CN103385862B - 一种酒石酸美托洛尔缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种酒石酸美托洛尔缓释片及其制备方法，按重量百分比它由以下成分组成：酒石酸美托洛尔：30％～50％，缓释骨架材料：15％～30％，润滑剂：0.35％～10.0％，粘合剂：10.0％～30.0％，薄膜包衣预混剂：0.5％～5.0％，纯化水：10.0％～30.0％。与现有技术相比，本发明的有益效果是：制备工艺简单、生产成本低，适合工业化生产，在生产过程中不会再出现腻冲、粘冲现象，释放曲线平稳，不会出现第一时段突然释放的现象或是第一时段释放度达不到标准要求的现象。

Description

一种酒石酸美托洛尔缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种酒石酸美托洛尔缓释片及其制备方法。

背景技术

酒石酸美托洛尔是一种不具有内源性拟交感活性的心脏选择性β-受体阻滞剂，能抑制循环系统中儿茶酚胺过量释放，上调心肌细胞的受体，并恢复其敏感性，抑制过度激活的肾素-血管紧张-醛固酮系统，使周围血管扩张，减少水钠潴留。降低心脏前后负荷，同时起到对心肌细胞肥厚的预防和对抗氧化剂的利用作用。可改善心肌能量代谢，用药后有效抑制交感神经兴奋。降低过快的心率，使心室舒张期充盈充分，主动舒张功能得到改善，能量需求减少和心肌效能增加，可增强副交感神经活性，从而防止致命性心律失常，包括室性心律失常、心室颤动的发生。

由于酒石酸美托洛尔的口服生物制剂半衰期较短(3～4小时)，个体差异较大，一些医药公司早期开发出了一些比较传统的缓释制剂，这些缓释制剂可以减少给药频率，降低一些毒副作用，但同时由于血药浓度仍然交高，从而使人体内的血药浓度不稳定，而不能达到理想的治疗效果，不良反应仍然较为明显。

与本发明最接近的现有技术的配方是：原料药酒石酸美托洛尔与多种缓释骨架材料、阻滞剂和填充剂、润滑剂组成的缓释制剂。它存在以下缺陷：1、现有技术其处方和制备工艺较为复杂，生产成本较高，不利于工业化生产；同时因其运用骨架材料的同时添加多种阻辅料种类运用较多，质量不易控制；2、采用缓释骨架材料因其粘度较高、吸湿较强，在生产过程中往往容易出现腻冲、粘冲现象。3、现有的酒石酸美托洛尔缓释片释放曲线不易控制，偶有第一时段突然释放的现象或是第一时段释放度达不到2010版药典二部规定的酒石酸美托洛尔缓释片的标准要求，根据2010版药典二部，酒石酸美托洛尔缓释片的标准，其每片在1、4和8小时的溶出量应分别相应为标示量的25％～45％、40％～75％、和75％以上。

发明内容

本发明提出了一种酒石酸美托洛尔缓释片及其制备方法，解决了现有技术中的不足，制备工艺简单、生产成本低，适合工业化生产，在生产过程中不会再出现腻冲、粘冲现象，释放曲线平稳，不会出现第一时段突然释放的现象或是第一时段释放度达不到要求的现象。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种酒石酸美托洛尔缓释片，按重量百分比它由以下成分组成：

作为优选，按重量百分比它由以下成分组成：

作为优选，按重量百分比它由以下成分组成：

作为优选，所述缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。

作为优选，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，其中硬脂酸镁为0.25％～5.0％，微粉硅胶为0.1％～5.0％。

作为优选，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，其中硬脂酸镁为0.25％～2.5％，微粉硅胶为0.1％～2.5％。

作为优选，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，其中硬脂酸镁为2.5％，微粉硅胶为0.1％。

作为优选，所述粘合剂为用70％～95％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素。

作为优选，所述粘合剂为用75％～90％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素。

一种酒石酸美托洛尔缓释片的制备方法，它包括如下步骤：

(1)将处方量的酒石酸美托洛尔与缓释骨架材料混合20min～30min，得混粉；

(2)在混粉中再加入处方量的粘合剂制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒；

(3)将湿颗粒置于热风循环烘箱在50℃～60℃条件下干燥，干燥至水分≤3％，得干颗粒；

(4)将干颗粒过16目筛整粒；将干颗粒与处方量的润滑剂置于混合机混合，混合时间为约20min～30min；

(5)将步骤(4)中与润滑剂混合后的干颗粒置于压片机中，调节压力4kg～8kg压片，加入处方量的薄膜包衣预混剂和纯化水配制包衣浓度，增重包衣，即得。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明技术配方工艺简单，制备方法简便、易操作，生产成本低廉，质量可控制，重现性好，适合工业化生产。

2、采用了70％～95％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，使片剂表面形成一层保护膜，解决了压片生产过程中容易出现的腻冲、粘冲现象，压片过程无障碍。

3、本发明通过缓释骨架材料的种类和用量筛选，同时结合特殊的粘合剂，并通过工艺参数控制，因而使得本发明制备的片剂，其释放曲线能够体现平稳延迟释放的特性，有效的控制了第一时段突然释放的现象或是第一时段释放度达不到要求的现象，能够确保无中毒现象发生，具有显著的缓释特征。

4、同时在临床用药上可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为现有技术中第一时段释放度达不到标准要求的释放度曲线图；

图2为现有技术中第一时段突然释放的释放度曲线图；

图3为本发明实施例一的释放度曲线图；

图4为本发明实施例二的释放度曲线图；

图5为本发明实施例三的释放度曲线图；

图6为本发明实施例四的释放度曲线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：

按下列步骤制备酒石酸美托洛尔缓释片：

(1)将酒石酸美托洛尔：30％、缓释骨架材料：羟丙甲基纤维素25％，混合20min～30min，得混粉，其中所使用的羟丙甲基纤维素的型号为K4M；

(2)在混粉中再加入粘合剂：用85％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素20％制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒；

(3)将湿颗粒置于热风循环烘箱在50℃～60℃条件下干燥，干燥至水分≤3％，得干颗粒；

(4)将干颗粒过16目筛整粒；将干颗粒与润滑剂：硬脂酸镁为0.8％，微粉硅胶为1.0％置于混合机混合，混合时间为约20min～30min；

(5)步骤(4)中与润滑剂混合后的干颗粒置于压片机中，调节压力4kg～8kg压片，加入薄膜包衣预混剂：4.2％和纯化水：19.0％配制包衣浓度，增重包衣，即得。

测定释放曲线：

(1)供试品溶液的制备：取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第二法的装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.5、1、2、4、6、8、10小时，分别取溶液10ml，每次可取六个样品，用0.45um的微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充相同温度，相同体积的的释放介质。

(2)对照品溶液的制备：取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。

(3)测定法：照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，分别在274nm的波长处分别测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度。

(4)按照以下公式计算出释放度：

其中：A-供试品溶液吸光度；Wr-对照品的取样量(mg)；S-为供试品溶出介质的体积及稀释倍数；W-供试品的标示规格(mg)；Sr-为对照品的溶解体积及稀释倍数；Ar-对照品溶液吸光度。

释放度测定结果如下：

最后，通过计算得出六个样品在每一时段的释放度平均值从而绘制出本次试验的释放度曲线。

实施例二：

各原料的加入量为：酒石酸美托洛尔35.0％，缓释骨架材料：羟丙甲基纤维素20.0％，润滑剂：硬脂酸镁为0.25％，微粉硅胶为2.0％，粘合剂：25.0％，薄膜包衣预混剂2.75％，纯化水15.0％，所述粘合剂为用95％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素，其中所使用的羟丙甲基纤维素的型号为K4M。

其制备方法和释放度测定的方法同实施例一。

释放度测定结果如下：

最后，通过计算得出六个样品在每一时段的释放度平均值从而绘制出本次试验的释放度曲线。

实施例三：

各原料的加入量为：酒石酸美托洛尔40.0％，缓释骨架材料：羟丙基纤维素25.0％，润滑剂：硬脂酸镁为2.5％，微粉硅胶为0.1％，粘合剂：15.0％，薄膜包衣预混剂1.4％，纯化水16.0％，所述粘合剂为用70％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素。

其制备方法和释放度测定的方法同实施例一。

释放度测定结果如下：

最后，通过计算得出六个样品在每一时段的释放度平均值从而绘制出本次试验的释放度曲线。

实施例四：

各原料的加入量为：酒石酸美托洛尔50.0％，缓释骨架材料：羟乙基纤维素17.0％，润滑剂：硬脂酸镁为1.0％，微粉硅胶为1.5％，粘合剂：15.0％，薄膜包衣预混剂0.5％，纯化水15.0％，所述粘合剂为用75％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素。

其制备方法和释放度测定的方法同实施例一。

释放度测定结果如下：

最后，通过计算得出六个样品在每一时段的释放度平均值从而绘制出本次试验的释放度曲线。

如图1所示，试验的释放度曲线出现了第一时段释放度达不到要求的现象，且释放曲线陡峭，不能达到平稳延迟释放的要求。

如图2所示，试验的释放度曲线出现了第一时段突然释放的现象，这样在临床用药上很容易出现超过治疗血药浓度范围而产生毒副作用，也不能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

如图3到图6所示，本发明实施例中的释放曲线能够体现平稳延迟释放的特性，通过缓释骨架材料的种类和用量筛选，同时结合特殊的粘合剂，并通过工艺参数控制，因而使得本发明制备的片剂，其释放曲线才能够体现平稳延迟释放的特性，有效的控制了第一时段突然释放的现象；同时在临床用药上可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种酒石酸美托洛尔缓释片，其特征在于：按重量百分比它由以下成分组成：

所述缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；所述粘合剂为用70％～95％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素。

2.根据权利要求1所述的一种酒石酸美托洛尔缓释片，其特征在于：按重量百分比它由以下成分组成：

3.根据权利要求1所述的一种酒石酸美托洛尔缓释片，其特征在于：按重量百分比它由以下成分组成：

4.根据权利要求1所述的一种酒石酸美托洛尔缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，其中硬脂酸镁为0.25％～5.0％，微粉硅胶为0.1％～5.0％。

5.根据权利要求2所述的一种酒石酸美托洛尔缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，其中硬脂酸镁为0.25％～2.5％，微粉硅胶为0.1％～2.5％。

6.根据权利要求3所述的一种酒石酸美托洛尔缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，其中硬脂酸镁为2.5％，微粉硅胶为0.1％。

7.根据权利要求1到3中任意一项所述的一种酒石酸美托洛尔缓释片，其特征在于：所述粘合剂为用75％～90％的乙醇溶液配制的1.2％的羟丙基甲基纤维素。

8.一种如权利要求1所述的酒石酸美托洛尔缓释片的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

(1)将处方量的酒石酸美托洛尔与缓释骨架材料混合20min～30min，得混粉；

(2)在混粉中再加入处方量的粘合剂制软材，过18目筛制粒，得湿颗粒；

(3)将湿颗粒置于热风循环烘箱在50℃～60℃条件下干燥，干燥至水分≤3％，得干颗粒；

(4)将干颗粒过16目筛整粒；将干颗粒与处方量的润滑剂置于混合机混合，混合时间为20min～30min；

(5)将步骤(4)中与润滑剂混合后的干颗粒置于压片机中，调节压力4kg～8kg压片，加入处方量的薄膜包衣预混剂和纯化水配制，增重包衣，即得。