CN101249083A - 一种含有氨氯地平和美托洛尔的复方缓释制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有活性成分氨氯地平和美托洛尔的缓释制剂及制备方法。该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中盐美托洛尔为缓释部分,第1小时释放25~45%,第4小时释放45~75%,第8小时释放75%以上。氨氯地平为速释部分,30分钟后溶出大于75%,口服后立即释放并起效。速效和长效同时兼备。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有氨氯地平和美托洛尔的复方缓释制剂及制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
钙拮抗剂在心血管疾病中的治疗作用早已被国内外临床研究所确立。虽然这些药物同属一类,但各自的药物动力学、药效学特点却明显不同。氨氯地平是80年代中期问世的第二代1,4二氢吡啶类钙拮抗剂,其化学结构虽与硝苯地平相似,但具有独特的药理学特性,对血管、组织更具有选择性。氨氯地平为二氢吡啶类衍生物,具有高度的水溶性,其药理作用类似于其它钙拮抗剂,能抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流,还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素,使血浆儿茶酚胺下降,从而导致小动脉松弛和扩张,它主要作用周围血管,也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢,使其扩张血管作用平稳,因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用,可降低心脏负荷,逆转左室肥厚,近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明,氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达,延缓动脉粥样硬化,减少胆固醇在动脉壁的沉积,还可抑制血小板凝集。临床上可用于治疗各种高血压及心绞痛。
氨氯地平降压疗效可靠,每日1次即可控制24h血压,无体位性低血压发生。对205例高血压病人的随机、双盲、对照研究表明,氨氯地平降压的有效剂量为2.5~10mg/d,治疗8周后立位及卧位血压平均下降3.2/1.7kPa(1kPa=7.5mmHg),且降压疗效与剂量呈正相关。采用24h持续动脉内测压法评价了氨氯地平5~10mg/d治疗高血压的疗效,经6周治疗,昼间平均血压由22.0/13.7kPa降至19.6/11.9kPa,夜间平均血压由18.3/10.5kPa降至16.1/9.2kPa,且不改变正常的昼夜变化规律。结果还表明,治疗后在身体倾斜时无体位性低血压发生,在运动量最大时血压也不呈比例增加。药物降压作用的谷峰比(T/P)是衡量降压效果重要指标,其比率越高在24h内降压作用越稳定。
美托洛尔属于选择性β1受体阻滞剂,可阻断心肌β1受体,减慢心率,抑制心脏收缩力和房室传导,使心输出量和循环血流量减少,心肌耗氧量降低;还可减少肾素及醛固酮分泌,使血管张力下降,血容量减少和血压下降。可用于治疗高血压和心绞痛,减少心肌梗塞的发生率,降低心肌梗塞后的死亡率。有一项研究证实了美托洛尔缓释片治疗高血压疗效。方法:38例哈汉两族高血压病患者服用美托洛尔缓释片4周,其中23例继续服用12周。结果:总有效率为84.2%,以哈族高血压疗效86.3%,汉族高血压为81.2%。结论:美托洛尔缓释片对哈汉两族均有明显降压作用,并能维持24h药效,且口服简便,副作用小。所以美托洛尔也是一种治疗安全有效,可长期服用,的一种比较理想的降压药。
氨氯地平与美托洛尔均是比较理想的降压药,他们通过不同的作用途径,达到了相同的降血压的效果,如果将两种药物联合应用来治疗高血压,将会很好的发挥药物协同互补的作用,降低了两种药的服用剂量,减少了不良反应,对于高血压的治疗更加安全有效。如果将两种药物制成复方制剂来应用,将会更有利于临床选择与应用。
发明内容
本发明所描述的技术涉及医药领域,具体是指以美托洛尔、氨氯地平为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该制剂经过科学设计,速效长效兼备,明显减少病人服用次数,方便使用。
本发明所描述的缓释制剂,每个制剂单位含活性成分氨氯地平的量为1.25~20mg,优选为2.5~10mg,含活性成分美托洛尔的量为5~100mg。优选为10~50mg。两者优选的复方剂量为氨氯地平5mg,美托洛尔25mg。
本发明所描述的缓释制剂包括美托洛尔缓释部分和氨氯地平速释部分。其中:
美托洛尔缓释部分,在体外溶出度试验中,第1小时在人工胃液中溶出释放25~45%,在人工肠液中第4小时释放45~75%,第8小时释放75%以上。
氨氯地平速释部分,在模拟人工胃液的环境中,氨氯地平在体30分钟即可溶出大于75%。
本发明所述的美托洛尔氨氯地平缓释制剂,其缓释药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。
本发明所述的缓释基质,包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M,聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中,常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中,必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。
本发明所描述的迅速溶出的氨氯地平释放系统,其特征在于系将氨氯地平单独制备成速释颗粒、小丸等,或将其混悬于包衣系统中进行包衣,生成立即释放层。
通过以下试验来说明本组方的有效性和科学性。
目的:评价复方氨氯地平+美托洛尔缓释制剂对高血压的临床疗效及安全性。方法:90例高血压患者随机分为复方治疗组、美托洛尔对照组和氨氯地平对照组。各组之间性别、年龄、治疗前收缩压和舒张压、心率等基础资料比较差异无显著性(P>0.05),具有可比性。全部病例均经安慰剂洗脱2周。治疗组给予氨氯地平+美托洛尔缓释制剂,口服,30mg/次,1次/日,美托洛尔组服用美托洛尔,口服,100mg/次,2次/日,氨氯地平组服用氨氯地平,口服,5mg/次,1次/日,疗程均为8周。观察指标临床症状:每次检查时询问患者的临床症状变化并记录不良反应。血压:使用标准水银血压计,患者休息10min后侧卧位右上臂测血压3次,取其平均值。入选病例分别在治疗前(安慰剂洗托期结束时)及服药8周结束的上午8:00~10:00测量血压1次。实验室检查:治疗前和治疗结束时,各作一次血尿常规、肝。肾功能、血电解质、血糖及血脂等指标的检查。疗效判断标准:显效:治疗后舒张压下降≥10mmHg,并恢复正常或下降≥20mmHg;有效:舒张压下降10mmHg,但可达到正常水平或下降10~19mmHg;无效:未达上述标准
结果:
1.治疗后血压变化
与用药前相比,各组用药后8周的血压均明显下降(P<0.05),但复方治疗组降压作用更为显著,见表1。
表1两组患者治疗前后血压变化
注:各组与其治疗前比较,P<0.05;与复方治疗组比较*P<0.05,**P>0.05。
2.降压疗效治疗组显效25例,有效4例,无效1例,降压总有效率96.7%,显效率83.3%。美托洛尔组显效19例,有效8例,总有效率90%,显效率63.3%,氨氯地平组显效17例,有效9例,无效5例,降压总有效率86.6%,显效率56.6%,所以与治疗组相比,两对照组降压疗效有显著性差异(P<0 05),见表2。
表2两组患者降压疗效比较(%)
注:与复方治疗组相比较,*P<0.05
3.药物不良反应
治疗组用药出现心动过缓1例,头晕1例,症状较轻,均完成研究。美托洛尔对照组出现心动过速2例,头晕及头胀2例,氨氯地平组出现心悸1例,水肿1例,但症状较轻,3组总不良反应发生率分别为6%、13%、6%。
氨氯地平+美托洛尔组合物可有效降低血压,药物不良反应发生率较低,对肝肾功能、血糖、血脂、血常规等亦无明显影响,所以是一种较为安全有效的抗高血压复方药物。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明的复方美托洛尔氨氯地平缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明,但并不仅限于以下实例。
实施例1 复方美托洛尔氨氯地平双层缓释片
处方:
制备方法:
将美托洛尔过100目筛,HPMC-15M、乳糖过60目筛,原辅料混合均匀后用80%乙醇溶液制软材,16目筛制粒,40℃干燥,16目筛整粒,加入滑石粉混合均匀,备用;另将氨氯地平与微晶纤维素、乳糖混合均匀,用纯化水制软材,同法制备成大小基本一致的速释颗粒。先后按比例称取以上两种颗粒,制成双层缓释片。
实施例2 复方美托洛尔氨氯地平薄膜衣缓释片
美托洛尔片芯处方:
含氨氯地平的包衣处方:
制备方法:
将美托洛尔过100目筛,微晶纤维素、乳糖过60目筛,原辅料混合均匀后用水适量制软材,20目筛制粒,干燥,18目筛整粒,压片,备用;将乙基纤维素、丙烯酸树脂RS100置于无水乙醇溶液中,充分搅拌使之完全溶解,加入氯雷他定、滑石粉、吐温-80继续搅拌,得到均匀的混悬液,备用;打开包衣造粒机,调节入风压力0.5bar、温度30℃,调整转盘转速150~200rpm,启动蠕动泵,喷入含药混悬包衣液,包衣结束后,出料即可。
实施例3 复方美托洛尔氨氯地平骨架缓释片
骨架片片芯处方:
速释包衣层处方:
制备方法:
将美托洛尔过100目筛,HPMC-4M、HPMC-15M过60目筛,用90%乙醇溶液制软材,16目筛制粒,干燥,16目筛整粒,压片;另取氨氯地平加入到配制好的丙烯酸树脂E55溶液中,备用;调节入风压力0.4~0.6bar、温度30~50℃,调整转盘转速150~200rpm,启动蠕动泵,喷入含有丙烯酸树脂E、氨氯地平等成分的混悬包衣液,包衣结束后,出料即可。
实施例4 复方美托洛尔左旋氨氯地平缓释微丸胶囊
处方:
制备方法:
将美托洛尔过100目筛,加入到熔融的十八醇中搅拌均匀后,继续添加PVP作为致孔剂混合均匀,放冷凝固后研细,与70g微晶纤维素混合均匀,用0.5%HPMC水溶液作为粘合剂制软材,12~20目孔径挤成长约3~5cm的条状物、底部转盘转速调节为600~1200rpm,滚圆约5分钟,即可,干燥,备用;另取左旋氨氯地平与余量微晶纤维素按照等量递加原理过筛混合均匀,加入纯化水适量,同上法制备成微丸,干燥,备用。按照比例将两种微丸混合均匀后,装填于普通胶囊壳中,即得上述缓释胶囊。
实施例5 复方美托洛尔氨氯地平缓释包衣微丸胶囊
处方:
制备方法:
将美托洛尔过100目筛,微晶纤维素过60目筛,取美托洛尔75g,与两倍量的微晶纤维素混合均匀,加入纯化水适量制湿软材,14~20目孔径挤成长约3~5cm的条状物、底部转盘转速调节为800~1000rpm,滚圆约3~5分钟,即可,干燥,备用;另取氨氯地平与余量微晶纤维素过筛混合均匀,加入纯化水适量,同上法制备成微丸,干燥,备用。另取处方量乙基纤维素水分散体,加入适量水使之分散均匀,备用;取含美托洛尔载药微丸,置于包衣流化床中,调节入风压力0.4~0.6bar、温度30~50℃,调整转盘转速150~200rpm,启动蠕动泵,喷入配制好的包衣溶液进行包衣,使美托洛尔达到满意的体外释放效果,包衣完毕后干燥;取以上干燥的美托洛尔包衣微丸与氨氯地平载药微丸按照一定的比例混合装填于合适的胶囊壳中,即得。
实施例6 复方美托洛尔左旋氨氯地平缓释颗粒胶囊
处方:
制备方法:
将美托洛尔过100目筛,微晶纤维素过60目筛,混合均匀;另将巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯加入熔融,取上述混合好的美托洛尔原辅料加入到其中,继续搅拌让其缓慢冷却,刮下凝结物,过16目筛制粒,备用;另取左旋氨氯地平,与淀粉、糊精混合均匀后,加入适量纯化水制软材,18目筛制粒,干燥,16目筛整粒;将以上两种颗粒按照比例混合均匀,加入硬脂酸镁,填充于适当的普通胶囊壳中,即得。
Claims (8)
1.一种含有活性成分美托洛尔和氨氯地平的缓释制剂,其特征在于,该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成。其中活性成分美托洛尔为缓释部分,包括其各种药用盐,如琥珀酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐等。氨氯地平为速释部分,包括其各种光学异构体,如左旋氨氯地平。
2.权利要求1的缓释制剂,所述的每个制剂单位含活性成分氨氯地平的量为1.25~20mg,优选为2.5~10mg,含活性成分美托洛尔的量为5~100mg。优选为10~50mg。两者优选的复方剂量为氨氯地平5mg,美托洛尔25mg。
3.权利要求1的缓释制剂,其特征在于,所述的美托洛尔缓释部分,在体外溶出度试验中美托洛尔第1小时溶出释放25~45%,第4小时释放45~75%,第8小时释放75%以上。所述的氨氯地平速释部分,其特征在于氨氯地平在体外溶出度试验中30分钟后溶出大于75%。
4.权利要求1~3所述的任一缓释制剂,其特征在于,可以是片剂、颗粒剂、缓释小丸、缓释胶囊。
5.权利要求1~4所述的任一缓释制剂,其特征在于,包括由一个缓释基质或一个可以使美托洛尔缓释的包衣配方组成的释放系统,及一个可以使氨氯地平迅速溶出的释放系统。
6.权利要求5所述的缓释制剂,其特征在于,缓释基质包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M,聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。
7.权利要求5所述的缓释制剂,其特征在于,迅速溶出的释放系统系将氨氯地平单独制备成速释颗粒、小丸等,或将其混悬于包衣系统中进行包衣,生成立即释放层。
8.权利要求5所述的缓释制剂,其特征在于,包衣配方中的主要缓释剂包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一种或几种。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080827 |