CN101773485A

CN101773485A - 一种以s-美托洛尔和二氢吡啶类钙通道阻滞剂为活性成分的缓释制剂及其制备方法、用途

Info

Publication number: CN101773485A
Application number: CN200910076145A
Authority: CN
Inventors: 李宝齐
Original assignee: BEIJING LILESHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING LILESHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-01-09
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2010-07-14

Abstract

本发明涉及一种以S-美托洛尔和二氢吡啶类钙通道阻滞剂为活性成分的缓释制剂及其制备方法、用途。S-美托洛尔及非洛地平均通过缓释骨架释放药物，第1小时释放25～45％，第4小时释放45～75％，第8小时释放75％以上。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。

Description

一种以S-美托洛尔和二氢吡啶类钙通道阻滞剂为活性成分的缓释制剂及其制备方法、用途

技术领域

本发明涉及一种含有S-美托洛尔和二氢吡啶类钙通道阻滞剂的复方缓释制剂及制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

钙通道阻滞剂在心血管疾病中的治疗作用早已被国内外临床研究所确立。虽然这些药物同属一类，但各自的药物动力学、药效学特点却明显不同。二氢吡啶类钙通道阻滞剂能抑制血管平滑肌细胞的Ca²⁺内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。二氢吡啶类钙通道阻滞剂对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。二氢吡啶类钙通道阻滞剂对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，二氢吡啶类钙通道阻滞剂可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。临床上可用于治疗各种高血压及心绞痛。

S-美托洛尔属于选择性β1受体阻滞剂，可阻断心肌β1受体，减慢心率，抑制心脏收缩力和房室传导，使心输出量和循环血流量减少，心肌耗氧量降低；还可减少肾素及醛固酮分泌，使血管张力下降，血容量减少和血压下降。可用于治疗高血压和心绞痛，减少心肌梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。有一项研究证实了S-美托洛尔缓释片治疗高血压疗效。方法：38例哈汉两族高血压病患者服用S-美托洛尔缓释片4周，其中23例继续服用12周。结果：总有效率为84.2％，以哈族高血压疗效86.3％，汉族高血压为81.2％。结论：S-美托洛尔缓释片对哈汉两族均有明显降压作用，并能维持24h药效，且口服简便，副作用小。所以S-美托洛尔也是一种治疗安全有效，可长期服用，的一种比较理想的降压药。

二氢吡啶类钙通道阻滞剂与S-美托洛尔均均是比较理想的降压药，他们通过不同的作用途径，达到了相同的降血压的效果，如果将两种药物联合应用来治疗高血压，将会很好的发挥药物协同互补的作用，降低了两种药的服用剂量，减少了不良反应，对于高血压的治疗更加安全有效。如果将两种药物制成复方制剂来应用，将会更有利于临床选择与应用。

发明内容

本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以S-美托洛尔、二氢吡啶类钙通道阻滞剂为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该制剂经过科学设计，速效长效兼备，明显减少病人服用次数，方便使用。

本发明所述的复方缓释制剂的活性成分S-美托洛尔，包括其各种药用盐，如琥珀酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐等。二氢吡啶类钙通道阻滞剂，包括但不限于硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、乐卡地平、尼伐地平及其各种光学异构体和盐。

所述的复方缓释制剂的每个制剂单位含活性成份二氢吡啶类钙通道阻滞剂的量为2～20mg，优选为2.5～10mg，含活性成分S-美托洛尔的量为15～150mg。优选为40～120mg。两者优选的复方剂量为二氢吡啶类钙通道阻滞剂5mg，S-美托洛尔50mg。

所述的S-美托洛尔及二氢吡啶类钙通道阻滞剂缓释部分，在体外溶出度试验中S-美托洛尔第1小时溶出释放25～45％，第4小时释放45～75％，第8小时释放75％以上。

该复方缓释制剂可以是片剂、颗粒剂、缓释小丸、缓释胶囊。

所述的复方缓释制剂中，二氢吡啶类钙通道阻滞剂与适当缓释材料制备成颗粒或小丸，S-美托洛尔为经过特殊工艺包裹在固定丸芯材料上，然后包裹适当隔离层，二者以适当比例混合，加入助流剂压片或装胶囊。

所述的复方缓释制剂中用于制备二氢吡啶类钙通道阻滞剂的缓释材料包括但不限于羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。

所述的复方缓释制剂中用于制备S-美托洛尔小丸的丸芯材料包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉，淀粉，微晶纤维素。

所述的复方缓释制剂中用于制备S-美托洛尔小丸的隔离层材料主要包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一种或几种。

所述的复方缓释制剂可以用于各种高血压的治疗。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的复方缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1复方S-美托洛尔非洛地平缓释片

处方：

琥珀酸S-美托洛尔 100g(S-美托洛尔计)

HPMC-E 8g

乙基纤维素 32

蔗糖 54g

非洛地平 10g

HPMC K15M 250g

乳糖 36g

80％乙醇溶液适量

胶态二氧化硅 10

共制成 1000片

制备方法：

1.以层积法将琥珀酸S-美托洛尔包覆于空白蔗糖丸芯上，形成直径约0.5mm的小丸；

2.经HPMC E与乙基纤维素溶于适量80％乙醇，制成薄膜包衣剂，包裹于上述小丸表面；

3.将非洛地平，HPMC K15M，乳糖，过100目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒；

4.将上述小丸与颗粒混合均匀，加入胶态二氧化硅，压片。

实施例2复方S-美托洛尔非洛地平缓释胶囊

处方：

酒石酸S-美托洛尔 50g(以S-美托洛尔计)

HPMC E 8g

乙基纤维素 32

微晶纤维素 104g

非洛地平 5g

HPMC K4M 250g

乳糖 41g

80％乙醇溶液适量

胶态二氧化硅 10

共制成 1000片

制备方法：

1.以层积法将琥珀酸S-美托洛尔包覆于空白微晶纤维素丸芯上，形成直径约0.5mm的小丸；

2.将HPMC E与乙基纤维素溶于适量80％乙醇，制成薄膜包衣剂，包裹于上述小丸表面；

3.将非洛地平，HPMC K4M，乳糖过100目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒；

4.将上述小丸与颗粒混合均匀，加入胶态二氧化硅，装胶囊。

实施例3复方S-美托洛尔乐卡地平缓释片

处方：

酒石酸S-美托洛尔 100g(以S-美托洛尔计)

HPMC E 8g

乙基纤维素 32

蔗糖淀粉空白丸芯 54g

盐酸乐卡地平 10g

HPMC K4M 250g

乳糖 36g

80％乙醇溶液适量

胶态二氧化硅 10

共制成 1000片

制备方法：

1.以层积法将酒石酸S-美托洛尔包覆于蔗糖-淀粉丸芯空白上，形成直径约0.5mm的小丸；

3.将盐酸乐卡地平，HPMC K4M，乳糖过100目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒；

4.将上述小丸与颗粒混合均匀，加入胶态二氧化硅，混合均匀，压片。

实施例4复方S-美托洛尔氨氯地平缓释片

处方：

琥珀酸S-美托洛尔 100g(以S-美托洛尔计)

HPMC E 8g

乙基纤维素 32

蔗糖-淀粉空白丸芯 54g

苯磺酸氨氯地平 2.5g(以氨氯地平计)

HPMC K4M 250g

葡萄糖 43.5g

80％醇溶液适量

胶态二氧化硅 10

共制成 1000片

制备方法：

1.以层积法将琥珀酸S-美托洛尔包覆于蔗糖-淀粉丸芯空白上，形成直径约0.5mm的小丸；

3.将苯磺酸氨氯地平，HPMC K4M，葡萄糖过100目筛，原辅料混合均匀后用80％醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒；

实施例5复方S-美托洛尔硝苯地平缓释片

处方：

琥珀酸S-美托洛尔 100g(以S-美托洛尔计)

HPMC E 8g

乙基纤维素 32

蔗糖空白丸芯 54g

硝苯地平 5g

HPMC K4M 250g

葡萄糖 41g

80％乙醇溶液适量

胶态二氧化硅 10

共制成 1000片

制备方法：

1.以层积法将琥珀酸S-美托洛尔包覆于蔗糖丸芯空白上，形成直径约0.5mm的小丸；

3.将硝苯地平，HPMC K4M，葡萄糖过100目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒；

实施例6复方S-美托洛尔尼伐地平缓释片

处方：

琥珀酸S-美托洛尔 100g(以S-美托洛尔计)

HPMC E 8g

乙基纤维素 32

蔗糖空白丸芯 54g

尼伐地平 2g

HPMC K4M 250g

乳糖 44g

80％乙醇溶液适量

胶态二氧化硅 10

共制成 1000片

制备方法：

1.以层积法将琥珀酸S美托洛尔包覆于蔗糖丸芯空白上，形成直径约0.5mm的小丸；

3.将尼伐地平，HPMC K4M，乳糖过100目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒；

实施例7复方S-美托洛尔尼莫地平缓释片

处方：

琥珀酸S-美托洛尔 100g(以S-美托洛尔计)

HPMC E 8g

乙基纤维素 32

蔗糖空白丸芯 54g

尼莫地平 30g

HPMC K4M 222g

乳糖 44g

80％乙醇溶液适量

胶态二氧化硅 10

共制成 1000片

制备方法：

3.将尼莫地平，HPMC K4M，乳糖过100目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒；

Claims

1.一种含有活性成分S-美托洛尔和二氢吡啶类钙通道阻滞剂的缓释制剂，其特征在于，其中活性成分S-美托洛尔，包括其各种药用盐，如琥珀酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐等。二氢吡啶类钙通道阻滞剂，包括但不限于硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、乐卡地平、尼伐地平及其各种光学异构体和盐。

2.权利要求1的缓释制剂，所述的每个制剂单位含活性成份二氢吡啶类钙通道阻滞剂的量为2～20mg，优选为2.5～10mg，含活性成分S-美托洛尔的量为15～150mg。优选为40～120mg。两者优选的复方剂量为二氢吡啶类钙通道阻滞剂5mg，S-美托洛尔50mg。

3.权利要求1的缓释制剂，其特征在于，所述的S-美托洛尔及二氢吡啶类钙通道阻滞剂缓释部分，在体外溶出度试验中S-美托洛尔第1小时溶出释放25～45％，第4小时释放45～75％，第8小时释放75％以上。

4.权利要求1～3所述的任一缓释制剂，其特征在于，可以是片剂、颗粒剂、缓释小丸、缓释胶囊。

5.权利要求1～4所述的任一缓释制剂，其特征在于，二氢吡啶类钙通道阻滞剂与适当缓释材料制备成颗粒或小丸，S-美托洛尔为经过特殊工艺包裹在固定丸芯材料上，然后包裹适当隔离层，二者以适当比例混合，加入助流剂压片或装胶囊。

6.权利要求5所述的缓释制剂，其特征在于，用于制备二氢吡啶类钙通道阻滞剂的缓释材料包括但不限于羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖中的一种或几种。

7.权利要求5所述的缓释制剂，其特征在于，用于制备S-美托洛尔小丸的丸芯材料包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉，淀粉，微晶纤维素。

8.权利要求5所述的缓释制剂，其特征在于，用于制备S-美托洛尔小丸的隔离层材料主要包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)中的一种或几种。

9.权利要求2～8所述的缓释制剂，可用于各种类型高血压的治疗。