CN101766611B - 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用,本发明的药物组合物其活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用盐与β受体阻滞剂,所述的β受体阻滞剂选自奈必洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔或维多洛尔中的一种。本发明还进一步公开了上述药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。本发明所提供的药物组合物具有疗效显著,用药方便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及高血压治疗药物,尤其涉及包含左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的组合物及其应用。
背景技术
近年来,随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、生活压力的增大、老年人口的增加,高血压的发病率有逐步升高的趋势,而且它会引起心、脑、肾等器官的损害,并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切的关系,明显降低患者的生活质量,严重时甚至会危及到患者的生命。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计,以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数比例的36%,因此提高人民对高血压病的认识,对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。
左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物,也是世界首例手性拆分抗高血压药物,它是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂,它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用,阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞,使平滑肌松弛,血管阻力下降,降低血压。目前临床实验证据表明治疗剂量的左旋氨氯地平对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有,它是钙离子拮抗剂中对交感神经兴奋作用最小的药物,它还可以治疗心力衰竭的高血压,逆转心室肥厚,改善心脏舒张期松弛功能,保护肾功能,轻微利尿,预防冠心病、心肌梗死和脑卒中,还能部分逆转异常的血压昼夜节律,轻微抗血小板,抗心肌缺血,抗心律失常,增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。但左旋氨氯地平在降压过程中可引发继发性去甲肾上腺素和肾上腺素增高,使心率增快并有头痛、脸红等不良反应,是相当一部分患者停药的原因,临床上受到了一定的限制。
β受体阻滞剂是能选择性地与β肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用的一种药物类型。临床研究表明β受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压,也适用于合并有心绞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者;β受体阻滞剂具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用,提高室颤阈,抗血小板和减轻心脏血管损害,降低心肌再梗死率,改善梗死后左室重构;大规模β受体阻滞剂实验(CIBISII、MERIT-HF及COPERNICUS)证明,长期应用β受体阻滞剂,可降低心力衰竭患者总体死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭恶化引起的死亡;β受体阻滞剂常用于快速性心律失常的治疗,包括窦速、房早、室早、房速、室上性心动过速及室速;在有症状的肥厚性心肌病患者中,β受体阻滞剂是首选治疗,可控制心室率,降低心肌收缩力,使心室充盈及舒张末容量最大化,改善心肌顺应性,可用于扩张性心肌病伴或不伴心力衰竭的治疗,也可减轻症状、预防猝死和改善预后等。β受体阻滞剂常见的不良反应包括:体位性低血压和支气管痉挛等。
常见的高血压药物还包括其它诸如利尿降压剂、中枢神经和交感神经抑制剂、酶抑制剂及血管扩张剂等,品种繁多,其不良反应也各不相同。虽然高血压药物联合用药有见报道,因为这样可以降低单种药物的剂量从而降低不良反应,有些药物的联合使用还可相互抵销不良反应,但很多药物联合用药时未必能在降血压上发生协同作用,在这种情况下,对降低用药剂量的贡献有限。为了进一步减少高血压药物的不良反应,减少用药量,寻找可以发生协同作用的药物就显得十分必要。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种具有协同效应的新型治疗高血压的药物组合物,以达到联合使用治疗中高度高血压的效果优于单独使用的效果。
本发明所述的治疗高血压的药物组合物中,活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用盐与β受体阻滞剂,所述的β受体阻滞剂优选奈必洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔或维多洛尔中的一种。
所述的左旋氨氯地平药学上可接受的盐,包括苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐。优选苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通过很多方法制得,比如CN1100038C和CN100364976C,在此基础上运用常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地平盐。
上述药物的分子式分别如下:
所述药物组合物,以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与奈必洛尔配比以重量计为1∶0.2-2,优选为1∶0.5-1;以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与比索洛尔配比以重量计为1∶0.2-4,优选为1∶0.5-1;以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与倍他洛尔配比以重量计为1∶1-8,优选为1∶2-4;以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与塞利洛尔配比以重量计为1∶10-120,优选为1∶20-40;以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与维多洛尔配比以重量计为1∶4-128,优选为1∶8-16。
所述药物组合物每单位制剂中活性成份优选含量为:以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为1.0-30mg,优选为2.5-5mg;奈必洛尔含量为0.5-10mg,优选为1.25-5mg;比索洛尔含量为0.5-20mg,优选为1.25-10mg;倍他洛尔含量为2.5-40mg,优选为5-20mg;塞利洛尔含量为25-600mg,优选为50-300mg;维多洛尔含量为10-640mg,优选为20-320mg。
所述药物组合物中含有适量的药用辅料,辅料可选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉等,还可以加入适量其他的制药上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂,药用辅料的添加量按常规,如活性成分与药用辅料重量比为1∶0.2-50。
所述药物组合物可制成口服制剂,包括片剂和胶囊,片剂可加包糖衣、薄膜衣或不包衣。
本发明还进一步公开了上述药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。
本发明中,左旋氨氯地平与指定β受体阻滞剂的复方制剂不仅有协同降压作用,同时发挥两种降压药的特长,同时,左旋氨氯地平与β受体阻滞剂的复方制剂的单药用量少,减少了单药大剂量引起的不良反应,患者的依从性好,还可以减少心脑血管事件的发生率,提高患者的生活质量。适合老年高血压合并心力衰竭和老年高血压合并房颤等病人。
具体实施方式
通过如下实施例来对本发明做进一步说明,其中实施例1-15为左旋氨氯地平与β受体阻滞剂或二者的药用盐(以下重量以左旋氨氯地平和奈必洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、维多洛尔计)的制剂实施方案,实施例16为药理实验实施方案,但本发明的应用范围并不仅仅限于以下实施例。
实施例1-10复方片剂的制备
制备工艺:将左旋氨氯地平、β受体阻滞、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠放入研钵中研磨混合均匀,过20目筛,加入适量95%乙醇制成软材,通过20目筛制粒,在40℃通风干燥,干粒用16目筛整粒,加入硬脂酸镁,混合均匀后压片即得。
服用方法:口服,每日一次,每次1-2片,清晨服用。
实施例11-15复方胶囊的制备
制备工艺:将左旋氨氯地平、β受体阻滞、微晶纤维素放入研钵中研磨混合均匀,过20目筛,加入适量0.5%PVP-k30乙醇溶液制成软材,通过20目筛制粒,在40℃通风干燥,干粒用16目筛整粒,加入滑石粉,混合均匀后分装胶囊即得。
服用方法:口服,每日一次,每次1-2粒,清晨服用。
左旋氨氯地平的其它盐可参考上述方法替换组分苯磺酸左旋氨氯地平与其余成分配置成胶囊或片剂,参考上述制备工艺,本技术领域的技术人员也可通过变化对应组分的量的方式来制得本申请请求保护范围内的其它配方。
实例16大鼠的降压试验
实验方法:取健康自发性高血压SHR大鼠120只,雌雄各半,体重200-240g,雌雄大鼠按照血压高低均衡的分为12组(具体分组方法见表1),采用灌胃给药,对于血压采用大鼠电子血压仪,尾容积法间接测定大鼠清醒安静时的收缩压,分别在用药前,用药一周、二周、三周、四周末进行尾动脉收缩压测定。
表1:分组方法
实验结果:单药1组、单药2组、单药3组、单药4组、单药5组、单药6组、复方1组、复方2组、复方3组、复方4组、复方5组、复方6组、复方7组、复方8组、复方9组、复方10组与模型组比较具有显著的降压作用;复方1组、复方2组与单药1组、单药2组比较具有显著的降压作用;复方3组、复方4组与单药1组、单药3组比较具有显著的降压作用;复方5组、复方6组与单药1组、单药4组比较具有显著的降压作用;复方7组、复方8组与单药1组、单药5组比较具有显著的降压作用;复方9组、复方10组与单药1组、单药6组比较具有显著的降压作用。具体实验结果见表2。
表2:单方和复方对高血压模型血压的影响(n=10)
*与模型组比较p<0.05,#与模型组比较p<0.01,a1与单药1组比较p<0.05,a2与单药1组比较p<0.01,b1与单药2组比较p<0.05,b2与单药2组比较p<0.01,c1与单药3组比较p<0.05,c2与单药3组比较p<0.01,d1与单药4组比较p<0.05,d2与单药4组比较p<0.01,e1与单药5组比较p<0.05,e2与单药5组比较p<0.01,f1与单药6组比较p<0.05,f2与单药5组比较p<0.01。
结论:左旋氨氯地平与本发明所指β受体阻滞剂的复方制剂比左旋氨氯地平和各自所包含的β受体阻滞剂具有更好的降压作用,在降压效果上具有显著差异,左旋氨氯地平与β受体阻滞剂联合使用对自发性高血压的大鼠表现出了一定的协同作用,优于两种药物单用时的疗效。
Claims (8)
1.一种药物组合物,其活性成分含有苯磺酸左旋氨氯地平与β受体阻滞剂,所述的β受体阻滞剂选自奈必洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔或维多洛尔中的一种,所述药物组合物中,苯磺酸左旋氨氯地平与奈必洛尔配比以重量计为1∶0.2-2;苯磺酸左旋氨氯地平与比索洛尔配比以重量计为1∶0.2-4;苯磺酸左旋氨氯地平与倍他洛尔配比以重量计为1∶1-8;苯磺酸左旋氨氯地平与塞利洛尔配比以重量计为1∶10-120;苯磺酸左旋氨氯地平与维多洛尔配比以重量计为1∶4-128,以上配比中,苯磺酸左旋氨氯地平折算为左旋氨氯地平的重量计。
2.如权利要求1所述药物组合物,其特征在于,所述苯磺酸左旋氨氯地平与奈必洛尔配比以重量计为1∶0.5-1;所述苯磺酸左旋氨氯地平与比索洛尔配比以重量计为1∶0.5-1;所述苯磺酸左旋氨氯地平与倍他洛尔配比以重量计为1∶2-4;所述苯磺酸左旋氨氯地平与塞利洛尔配比以重量计为1∶20-40;所述苯磺酸左旋氨氯地平与维多洛尔配比以重量计为1∶8-16,以上配比中,苯磺酸左旋氨氯地平均折算为左旋氨氯地平的重量计。
3.如权利要求1所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物每单位制剂中活性成份含量为:以左旋氨氯地平计的苯磺酸左旋氨氯地平含量为1.0-30mg;奈必洛尔含量为0.5-10mg;比索洛尔含量为0.5-20mg;倍他洛尔含量为2.5-40mg;塞利洛尔含量为25-600mg;维多洛尔含量为10-640mg。
4.如权利要求3所述药物组合物,其特征在于,所述以左旋氨氯地平计的苯磺酸左旋氨氯地平含量为2.5-5mg;奈必洛尔含量为1.25-5mg;比索洛尔含量为1.25-10mg;倍他洛尔含量为5-20mg;塞利洛尔含量为50-300mg;维多洛尔含量为20-320mg。
5.如权利要求1-4任一所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中还含有药用辅料。
6.如权利要求5所述药物组合物,其特征在于,所述药用辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂中的一种或多种。
7.如权利要求5所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服制剂。
8.如权利要求1-7中任一所述药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。
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