CN109627208A - 一种苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法 - Google Patents

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马振千
张弛
牛明玉
马立金
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Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
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Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Abstract

本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，包括如下步骤：a)以酯作为溶剂溶解苯磺酸左旋氨氯地平粗品；b)析晶：缓慢滴加烷烃类反相溶剂析出晶体；c)搅拌过滤干燥得白色结晶性固体。本发明具有如下技术效果：1）本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，通过变换溶剂结晶体系，解决了苯磺酸左旋氨氯地平在空气中放置中，容易被氧化而生成杂质A而呈现淡黄色的技术问题，获得的产物具有很高的纯度，纯化后的苯磺酸左旋氨氯地平的纯度是约99.5%或更高；杂质A在所述纯化的苯磺酸左旋氨氯地平的量是约0.1%或更少。2）本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，反应收率很高，接近百分之九十。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及到一种苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，心机和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞，苯磺酸左旋氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。另外苯磺酸左旋氨氯地平对缓解心绞痛、缓解冠状动脉缺血及痉挛均有显著作用，所以苯磺酸左旋氨氯地平是目前应用最广泛的二氢吡啶类钙拮抗剂之一。
苯磺酸氨左旋氯地平结构式如下式(I)所示：
杂质A结构式如下式(II)所示：
发明人发现，苯磺酸左旋氨氯地平在结构中存在一个二氢吡啶的结构，在空气中放置或精制过程中容易被氧化而生成杂质A而呈现淡黄色。
为了解决上述的技术瓶颈，本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的精制方法获得纯度99.9％以上白色晶体，明显降低杂质A的生成和改善性状。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的精制方法，获得白色的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，抑制杂质A的生成和改善性状。
本发明的技术方案如下：
一种苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，包括如下步骤：
a)以酯作为溶剂溶解苯磺酸左旋氨氯地平粗品；
b)析晶：缓慢滴加烷烃类反相溶剂析出晶体；
c)搅拌过滤干燥得白色结晶性固体；
优选地，
所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或混合物。更优选地，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
所述结晶温度为0℃～40℃。优选10-25℃。
所述的烷烃类反相溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、石油醚等的单一溶剂或混合物。更优选地，所述烷烃类溶剂选自正己烷或正庚烷。
所述的苯磺酸左旋氨氯地平、酯类溶剂和烷烃类溶剂，三者重量体积比为1g:(5ml-15ml):(5ml-25ml)。
本发明具有如下技术效果：
1)本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，通过变换溶剂结晶体系，解决了苯磺酸左旋氨氯地平在空气中放置中，容易被氧化而生成杂质A而呈现淡黄色的技术问题，获得的产物具有很高的纯度，纯化后的苯磺酸左旋氨氯地平的纯度是约99.5％或更高；杂质A在所述纯化的苯磺酸左旋氨氯地平的量是约0.1％或更少。
2)本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，反应收率很高，接近百分之九十。
附图说明
图1是实施例1中苯磺酸左旋氨氯地平的HPLC图。
图2是实施例2中苯磺酸左旋氨氯地平的HPLC图。
图3是实施例3中苯磺酸左旋氨氯地平的HPLC图。
具体实施方式
实施例1采用乙酸异丙酯/正庚烷体系制备苯磺酸左旋氨氯地平
将1g苯磺酸左旋氨氯地平粗品放入5ml乙酸异丙酯中制成悬浮液。将混合物升温至25℃～35℃直到原料完全溶解为止。于10℃～25℃下向其中缓慢滴加5ml正庚烷，滴加完毕后呈白色悬浊液，于10℃～25℃下继续搅拌2h。将沉淀真空过滤，用正庚烷洗涤并在35℃下真空干燥，从而获得900mg(收率90％)纯化的苯磺酸左旋氨氯地平，其纯度检测图谱见附图1。
对纯化的苯磺酸左旋氨氯地平进行检测，检测结果如图1所示，从图1中可以看出，基本无杂质A产生，所得产品呈白色粉末状固体，解决了在空气中放置容易被氧化而生成杂质A呈现淡黄色的问题。
实施例2采用乙酸乙酯/正己烷制备苯磺酸左旋氨氯地平
将1g苯磺酸左旋氨氯地平粗品放入15ml乙酸乙酯中制成悬浮液。将混合物升温至25℃～35℃直到原料完全溶解为止。于10℃～25℃下向其中缓慢滴加25ml正己烷，滴加完毕后呈白色悬浊液，于10℃～25℃下继续搅拌2h。将沉淀真空过滤，用正己烷洗涤并在35℃下真空干燥，从而获得880mg(收率88％)纯化的苯磺酸左旋氨氯地平，其纯度检测图谱见附图2。
对纯化的苯磺酸左旋氨氯地平进行检测，检测结果如图2所示，从图2中可以看出，基本无杂质A产生，所得产品呈白色粉末状固体，解决了在空气中放置容易被氧化而生成杂质A呈现淡黄色的问题。
实施例3采用乙酸异丙酯/正己烷制备苯磺酸左旋氨氯地平
将1g苯磺酸左旋氨氯地平粗品放入10ml乙酸异丙酯中制成悬浮液。将混合物升温至25℃～35℃直到原料完全溶解为止。于10℃～25℃下向其中缓慢滴加15ml正己烷，滴加完毕后呈白色悬浊液，于10℃～25℃下继续搅拌2h。将沉淀真空过滤，用正己烷洗涤并在35℃下真空干燥，从而获得890mg(收率89％)纯化的苯磺酸左旋氨氯地平。
对纯化的苯磺酸左旋氨氯地平进行检测，检测结果如图3所示，从图3中可以看出，基本无杂质A产生，所得产品呈白色粉末状固体，解决了在空气中放置容易被氧化而生成杂质A呈现淡黄色的问题。

Claims (7)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
a) 以酯作为溶剂溶解苯磺酸左旋氨氯地平粗品；
b) 析晶：缓慢滴加烷烃类反相溶剂析出晶体；
c) 搅拌过滤干燥得白色结晶性固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯中的一种或混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶温度为0℃～40℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的烷烃类反相溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、环戊烷、石油醚等的单一溶剂或混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述烷烃类溶剂选自正己烷或正庚烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平、酯类溶剂和烷烃类溶剂，三者重量体积比为1g:(5ml-15ml):(5ml-25ml)。
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US20110313006A1 (en) * 2010-02-09 2011-12-22 Shihuida Pharmaceuticals Group (Jilin) Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF LEVAMLODIPINE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND β RECEPTOR BLOCKING AGENT, AND USE THEREOF
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