JP4768145B2 - 光学活性2−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は光学分割剤及びキラルビルディングブロックとして有用な光学活性2−フェノキシプロピオン酸を高い光学純度で得るための光学精製方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
医薬品、農薬、食品、その他の機能性材料の分野において、光学活性な化合物の重要性が増大している。
本出願人は、光学活性2−フェノキシプロピオン酸の製造方法を特開平10−175913号公報に開示している。この製造方法は、光学活性な1−ベンジルアミノ−3−アミノフェノキシ−2−プロパノールを分割剤として使用する製造方法であるが、工業的な規模で製造するには更に改良された製造方法が望まれる。
本出願人は、より実用的な2−フェノキシプロピオン酸の合成法を検討した結果、より簡便な方法での光学活性2−ハロゲノプロピオン酸からの化学合成法を発明した(特開平10−279521)。しかし、この方法は光学活性2−フェノキシプロピオン酸を簡便に合成できるものの、光学純度が85〜90%eeと必ずしも満足できる結果ではなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、上述の方法等で合成した、光学純度が低い光学活性2−フェノキシプロピオン酸を、実用的に使用可能な光学純度(96.0%ee以上)へ簡便に精製する光学精製方法を提供することである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本出願人は、光学純度の低い2−フェノキシプロピオン酸の光学活性体が、再結晶により96%eeまで光学精製されることを見出した。また、光学活性2−フェノキシプロピオン酸が光学活性2−メチルピペラジンと3:1のジアステレオマー塩を形成することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】
ラセミ−2−フェノキシプロピオン酸は芳香族炭化水素を再結晶溶媒として、再結晶することができる。光学純度の低い光学活性2−フェノキシプロピオン酸を芳香族炭化水素よりなる溶媒中で再結晶したところ、光学活性2−フェノキシプロピオン酸がラセミ−2−フェノキシプロピオン酸よりも芳香族炭化水素に溶解しやすいことが判った。この溶解度の差を利用することにより、再結晶によりラセミ混合物(racemic mixture)の少ない方の対掌体を結晶として除去することが可能となる。その結果、溶液中に溶解している光学活性2−フェノキシプロピオン酸の光学純度を高めることができる。
本発明において、芳香族炭化水素としては、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、ベンゼン、エチルベンゼン、これらの混合物等を例示することができる。本発明においては、トルエンを再結晶溶媒として使用することが好ましい。
なお、本発明において「芳香族炭化水素を主成分とする溶媒」とは、1種以上の芳香族炭化水素系溶媒中にその特性を損なわない範囲で芳香族炭化水素でない他の溶媒が共存しても良いことを意味する。
【0006】
本発明者らは、光学活性2−フェノキシプロピオン酸が、光学活性2−メチルピペラジンと3:1の難溶性のジアステレオマー塩を形成することを見出した。この現象を利用することにより、光学活性2−フェノキシプロピオン酸を効率良く光学精製できる。
【0007】
本発明は以下のように要約される:
(1)光学純度60〜95%eeの2−フェノキシプロピオン酸を芳香族炭化水素の単独溶媒又は2種以上の混合物に、必要に応じて加熱して溶解した後、冷却し、析出したラセミ体を濾別して得られる濾液から溶媒を留去して、光学純度の高い2−フェノキシプロピオン酸を得る光学活性2−フェノキシプロピオン酸の精製方法、
(2)光学純度60〜95%eeの2−フェノキシプロピオン酸(基質)及び光学活性2−メチルピペラジン(分割剤)を、基質:分割剤モル比が3:1〜5:1となるようにアルコール中で混合し、必要に応じて加熱して溶解し、得られた溶液を冷却後、生じたジアステレオマー塩を複分解して光学純度96〜99%eeの2−フェノキシプロピオン酸を得る光学活性2−フェノキシプロピオン酸の精製方法、
(3)光学純度60〜95%eeの2−フェノキシプロピオン酸(基質)と、光学活性2−メチルピペラジン(分割剤)とを、基質:分割剤モル比が2:1〜3:1となるように、アルコール中で混合して25℃以下で撹拌し、生じた難溶性のジアステレオマー塩を濾別して得られた濾液の溶媒を留去して、残渣を2と同様に処理して光学純度96〜99%eeの2−フェノキシプロピオン酸を得る光学活性2−フェノキシプロピオン酸の精製方法。
(2)及び(3)において、アルコール類としては、炭素数が3〜5のアルコールが好ましく、2−ブタノール、2−プロパノールなど分岐アルキル基を有するアルコールが好ましい。
(3)において、撹拌時間は難溶性のジアステレオマー塩を精製するために十分な時間であれば特に限定されないが、一般には約5時間〜約12時間(一夜)が一般的である。
なお、(2)又は(3)で使用した光学活性2−メチルピペラジンは塩酸塩として定量的に回収できる。
【0008】
【実施例】
(光学活性2−フェノキシプロピオン酸の分析方法)
光学活性2−フェノキシプロピオン酸を、ジアゾメタンによりメチルエステルへ誘導し測定サンプルとした。
分析条件
カラム;ダイセル製キラルセルOD−H
キャリア;ヘキサン:2−プロパノール=9:1
流速;0.5ml/min
カラム温度;25℃
検出器;UV254nm
【0009】
(実施例1)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とトルエン350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度97.5%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸83.5g(収率83.5%)を得た。
【0010】
(実施例2)
光学純度75.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とトルエン350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度97.0%eeのR−2−フェノキシプロピオン酸75.5g(収率75.5%)を得た。
【0011】
(実施例3)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とo−キシレン350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度97.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸81.0g(収率81.0%)を得た。
【0012】
(実施例4)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とm−キシレン350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度96.8%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸80.2g(収率80.2%)を得た。
【0013】
(実施例5)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とp−キシレン350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度97.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸79.8g(収率79.8%)を得た。
【0014】
(実施例6)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とキシレン混合物350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度96.4%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸80.1g(収率80.1%)を得た。
【0015】
(実施例7)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とベンゼン350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度96.2%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸75.0g(収率75.0%)を得た。
【0016】
(実施例8)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸100g(0.601mol)とエチルベンゼン350mlとを混合して、混合物を加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却して生じたラセミ−2−フェノキシプロピオン酸結晶を濾別し、分離母液から溶媒を減圧留去して、光学純度96.6%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸78.3g(収率78.3%)を得た。
【0017】
(実施例9)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、S−2−メチルピペラジン6.0g(0.060mol)及び2−プロパノール230mlを混合し、加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却し生じた結晶を分離(a)乾燥して、ジアスレテオマー塩27.0g(収率44.9%)を得た。このジアステレオマー塩27.0g(0.045mol)をジクロロメタン90mlに溶解し、35%塩酸17.0g(0.162mol)、水17.0gを加え攪拌し、得られた混合物を静置して分液(b)した。得られた有機層を水洗(c)して、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して、光学純度99.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸21.1g(収率42.2%)を得た。
上記(a)において結晶分離後の分離母液の溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタン120mlに溶解した。これに35%塩酸25.0g(0.243mol)及び水25.0gを加え混合し、分液した。有機層を水25.0gで洗浄し、洗液を分液した水層と合わせた。得られた水層に、上記(b)及び(c)において分液して得られた水層及び洗浄水を合わせ、水を減圧留去した。残渣に1−ブタノールを加えて加熱し、水を共沸除去した後、結晶を乾燥してS−2−メチルピペラジンニ塩酸塩10.0g(収率96.3%)を得た。
【0018】
(実施例10)
光学純度75.0%eeのR−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、R−2−メチルピペラジン6.0g(0.060mol)及び2−プロパノール230mlを混合し、加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却し生じた結晶を分離乾燥して、ジアスレテオマー塩22.2g(収率37.0%)を得た。
以下、実施例9と同様な操作をおこなって99.0%eeのR−2−フェノキシプロピオン酸17.5g(収率35.0%)を得た。
【0019】
(実施例11)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、S−2−メチルピペラジン6.0g(60mmol)及び2−ブタノール230mlを混合し、加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却し生じた結晶を分離乾燥して、ジアスレテオマー塩27.7g(収率46.0%)を得た。
以下、実施例9と同様な操作をおこなって99.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸21.5g(収率43.0%)を得た。
【0020】
(実施例12)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、S−2−メチルピペラジン6.0g(0.060mol)及び2−メチル−1−プロパノール230mlを混合し、加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却し生じた結晶を分離乾燥して、ジアスレテオマー塩28.0g(収率46.8%)を得た。
以下、実施例9と同様な操作をおこなって99.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸22.0g(収率44.0%)を得た。
【0021】
(実施例13)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、S−2−メチルピペラジン6.0g(0.060mol)及びシクロペンタノール230mlを混合し、加熱溶解した。得られた溶液を25℃まで冷却し生じた結晶を分離乾燥して、ジアスレテオマー塩25.8g(収率43.0%)を得た。
以下、実施例9と同様な操作をおこなって99.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸20.4g(収率40.8%)を得た。
【0022】
(実施例14)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、R−2−メチルピペラジン15.0g(0.150mol)及び2−プロパノール230mlを混合して、25℃で一夜撹拌した。
生成した難溶性ジアステレオマー塩を濾別した後、母液からアルコールを減圧留去した。得られた残渣に実施例9と同様な処理をおこなって、98.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸31.5g(収率63.0%)を得た。
【0023】
(実施例15)
光学純度75.0%eeのR−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、S−2−メチルピペラジン15.0g(0.150mol)及び2−プロパノール230mlを混合して、25℃で一夜撹拌した。
生成した難溶性ジアステレオマー塩を濾別した後、母液からアルコールを減圧留去した。得られた残渣に実施例9と同様な処理をおこなって、98.8%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸31.3g(収率62.6%)を得た。
【0024】
(実施例16)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、R−2−メチルピペラジン15.0g(0.150mol)及び2−ブタノール230mlを混合して、25℃で一夜撹拌した。
生成した難溶性ジアステレオマー塩を濾別した後、母液からアルコールを減圧留去した。得られた残渣に実施例9と同様な処理をおこなって、98.4%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸32.0g(収率64.0%)を得た。
【0025】
(実施例17)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、R−2−メチルピペラジン15.0g(0.150mol)及び2−メチル−1−プロパノール230mlを混合して、25℃で一夜撹拌した。
生成した難溶性ジアステレオマー塩を濾別した後、母液からアルコールを減圧留去した。得られた残渣に実施例9と同様な処理をおこなって、98.5%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸31.6g(収率63.2%)を得た。
【0026】
(実施例18)
光学純度85.0%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸50.0g(0.301mol)、R−2−メチルピペラジン15.0g(0.150mol)及びシクロペンタノール230mlを混合して、25℃で一夜撹拌した。
生成した難溶性ジアステレオマー塩を濾別した後、母液からアルコールを減圧留去した。得られた残渣に実施例9と同様な処理をおこなって、98.2%eeのS−2−フェノキシプロピオン酸30.6g(収率61.2%)を得た。
【0027】
【発明の効果】
一般的に、光学精製はジアステレオマーへ誘導して行う。しかし、本発明の芳香族炭化水素を再結晶溶媒として精製する方法は、ある程度光学純度の高いフェノキシプロピオン酸を原料として、有機溶媒による再結晶操作を行うだけでジアステレオマーへ誘導することなく、96%ee以上の光学純度にまで光学精製できる。
また、光学活性2−メチルピペラジンがフェノキシプロピオン酸と1:3のジアステレオマー塩を形成することを利用すれば、効率的な光学精製でき、難溶性ジアステレオマーからも、母液溶液からも対応する高光学純度のフェノキシプロピオン酸が得られる。
いずれの方法も、高光学純度のフェノキシプロピオン酸の工業的規模での製造に活用できる。
Claims (3)
- 光学純度の低い光学活性2−フェノキシプロピオン酸を芳香族炭化水素を主成分とする溶媒中で再結晶する工程を含むことを特徴とする光学活性2−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法。
- 光学純度の低い光学活性2−フェノキシプロピオン酸を、反応溶媒中で光学活性2−メチルピペラジンとの難溶性のジアステレオマー塩へ誘導し、光学純度の高い2−フェノキシプロピオン酸を得ることを特徴とする光学活性2−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法。
- 光学純度の低い光学活性2−フェノキシプロピオン酸を、反応溶媒中において2−フェノキシプロピオン酸の不純なエナンチオマーと光学活性2−メチルピペラジンとの難溶性ジアステレオマー塩に誘導して分離することにより、母液に残存する易溶なジアステレオマー塩から光学純度の高い2−フェノキシプロピオン酸を得ることを特徴とする光学活性2−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法。
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