JP2007284349A - モナティンまたはその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ２位の立体配置がＳ配置であるモナティンの２位を異性化することにより２位の立体配置がＲ配置であるモナティン又はその塩を製造する方法の提供。
【解決手段】 アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中で、２位の立体配置がＳ配置であるモナティンの２位の異性化反応を行った後、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は甘味料として有用なモナティンの製造方法に関し、特に２位の立体配置がＲ配置である光学活性モナティンを効率的に製造するための製造方法に関する。

下記式（３）で表される４−ヒドロキシ−４−（３−インドリルメチル）−２−アミノグルタル酸（以下「モナティン」と称することがある）の（２Ｓ，４Ｓ）体は、南アフリカ北部トランスバール（Northern Transvaal）地方に自生する植物シュレロチトン イリシホリアス（Schlerochitom ilicifolius）の根皮に含まれ、ショ糖の数百倍の甘味を有し、甘味料として有用なアミノ酸誘導体であることが知られている（特許文献１参照）。

モナティンは２位と４位に不斉炭素原子を有し、以下の４種の光学異性体が存在する。

モナティンの製造方法については、種々の報告がなされており（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、特許文献２、特許文献３等参照）、光学活性なモナティンの製造方法についてもいくつか検討された例はあるが、製造に非常に多くの工程を必要とし工業的に適した製造方法とは言えなかった。

一方本出願人は、最近、インドール−３−ピルビン酸からモナティン前駆体を合成し、特定の光学活性アミンとジアステレオマー塩を形成させて光学分割する工程を経て、最終的に特定の光学活性モナティンを製造する方法を見出し、報告している（特許文献４参照）。例えば、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンを例にとると、該方法は以下のスキームで表すことができる。

本製造方法は、従来の方法と比較し工程数が少なく、効率的に光学活性モナティンを製造でき、工業的にも適した製造方法である。しかし、晶析工程で目的外の２位光学異性体は母液側に淘汰され、例えばこれを異性化して目的とする光学活性モナティンに変換できれば効率性は更に向上することになる。

また、本出願人は、４種のモナティンの光学異性体中では、２位の立体配置がＳのモナティンよりも２位の立体配置がＲであるモナティン、すなわち（２Ｒ，４Ｒ）モナティンおよび（２Ｒ，４Ｓ）モナティンが甘味強度の点ではるかに優れていることを見出し、報告している（特許文献５参照）。従って、甘味強度のより低い、（２Ｓ，４Ｓ）モナティンまたは（２Ｓ，４Ｒ）体モナティンの２位を異性化し、それぞれ（２Ｒ，４Ｓ）モナティンまたは（２Ｒ，４Ｒ）モナティンに効率的に誘導できれば、モナティンを甘味料として用いる場合に好都合である。

アミノ酸などの光学活性体のラセミ化方法としては、強酸性、強アルカリ性条件又は高温にて処理する方法、アルデヒド存在下比較的温和な条件でラセミ化させる方法（特許文献６、特許文献７参照）などが知られているが、これらの方法では異性対比が１：１に収束するため最大収率が５０％程度であり効率的なラセミ方法とは言い難い。また特定の光学活性体と組み合わせて目的の光学異性体を高収率で生成させる異性化析出法も知られているが（非特許文献４、非特許文献５参照）、その組み合わせを見出すには膨大な試行錯誤が必要となる。

特開昭６４−２５７５７号公報 米国特許第５９９４５５９号明細書 特開２００２−６０３８２号公報 国際公開第０３／０５９８６５号パンフレット 国際公開第０３／０４５９１４号パンフレット 特開昭５７−１２３１５０号公報 特開昭５８−１６７５６２号公報 テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），２００１年，４２巻，３９号，ｐ６７９３−６７９６ オーガニック・レターズ（Organic Letters），２０００年，２巻，１９号，ｐ２９６７−２９７０ シンセティック・コミュニケーション（Synthetic Communication），１９９４年，２４巻，２２号，ｐ３１９７−３２１１ テトラへドロン（Tetrahedron），１９９７年，５３巻，２８号，ｐ９４１７−９４７６ テトラへドロン・アシンメトリー（Tetrahedron Asymmetry），２００２年，１３巻，２６４９−２６５２

本発明は、２位の立体配置がＳ配置であるモナティンの２位を異性化することにより２位の立体配置がＲ配置であるモナティン又はその塩を製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記解決課題に鑑み鋭意検討を重ねた結果、アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中で、２位の立体配置がＳ配置であるモナティン（以下、（２Ｓ）モナティンと略称することがある）の２位の異性化反応（エピメリ化反応）を行った後、２位の立体配置がＲ配置であるモナティン（以下、（２Ｒ）モナティンと略称することがある）またはその塩を晶析することで、（２Ｒ）モナティンを優先的に得られることを見出し、更に（２Ｒ）モナティンを晶析する前に、（２Ｓ）モナティンを晶析により除去し、その後（２Ｒ）モナティンを晶析することにより、より純度の高い（２Ｒ）モナティンが得られることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明には、以下の内容が含まれる。
［１］ アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中で、２位の立体配置がＳ配置であるモナティンの２位の異性化反応を行う工程、および該異性化反応を行う工程の後、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩の製造方法。
［２］ 異性化反応を行う工程の後に行われる、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液から２位の立体配置がＳ配置であるモナティンまたはその塩を晶析により除去し、晶析母液から２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析することにより行われる上記［１］記載の製造方法。
［３］ 異性化反応を行う工程の後に行われる、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液を晶析して得られる結晶を再結晶することにより行われる上記［１］記載の製造方法。
［４］ 異性化反応が、２位の立体配置がＳ配置であるモナティンおよび２位の立体配置がＲ配置であるモナティンの存在下に行われる上記［１］〜［３］記載の製造方法。
［５］ アルデヒドが芳香族アルデヒドである上記［１］〜［３］記載の製造方法。
［６］ 芳香族アルデヒドがサリチルアルデヒドである上記［５］記載の製造方法。
［７］ 有機溶媒がアルコールである上記［１］〜［３］記載の製造方法。
［８］ 異性化反応の反応溶媒のｐＨが２〜８の条件で行われる上記［１］〜［３］記載の製造方法。
［９］ 異性化反応の反応温度が６０〜９０℃である上記［１］〜［３］記載の製造方法。
［１０］ アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中で、式（１）：

で表される（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの２位の異性化反応を行った後、式（２）：

で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩の製造方法。
［１１］ 異性化反応を行う工程の後に行われる、式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液から式（１）で表される（２Ｓ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析により除去し、晶析母液から式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析することにより行われる上記１０記載の製造方法。
［１２］ 異性化反応を行う工程の後に行われる、式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液を晶析して得られる結晶を再結晶することにより行われる上記［１］記載の製造方法。
［１３］ 異性化反応が、式（１）で表される（２Ｓ，４Ｒ）モナティンおよび式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンの存在下に行われる上記［１０］または［１１］記載の製造方法。
［１４］ アルデヒドが芳香族アルデヒドである上記［１０］または［１１］記載の製造方法。
［１５］ 芳香族アルデヒドがサリチルアルデヒドである上記［１４］記載の製造方法。
［１６］ 有機溶媒がアルコールである上記［１０］または［１１］記載の製造方法。
［１７］ 異性化反応の反応溶媒のｐＨが２〜８の条件で行われる上記［１０］または［１１］記載の製造方法。
［１８］ 異性化反応の反応温度が６０〜９０℃である上記［１０］または［１１］記載の製造方法。

なお本発明において、２位の立体配置がＳ配置であるモナティンとは、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンおよび／または（２Ｓ，４Ｓ）モナティンを意味する用語であり、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンとは、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンおよび／または（２Ｒ，４Ｓ）モナティンを意味する用語である。

本発明によれば、（２Ｓ）モナティンを、異性化反応により、より甘味強度の高い（２Ｒ）モナティンへ誘導することができ、特に（２Ｓ）モナティンと（２Ｒ）モナティンが混在する系で簡便に（２Ｒ）モナティンを優先的に得ることができるため、（２Ｒ，４Ｒ）モナティン及び（２Ｒ，４Ｓ）モナティンの工業的規模の生産に有利となる。

本発明の製造方法に出発原料として使用されるモナティンは、（２Ｓ，４Ｒ）モナティン又は（２Ｓ，４Ｓ）モナティンが単独で存在する場合のみならず、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンと（２Ｒ，４Ｒ）モナティンが任意の割合で存在する混合物及び（２Ｓ、４Ｓ）モナティンと（２Ｒ、４Ｓ）モナティンが任意の割合で存在する混合物なども挙げることができる。

本発明の製造方法は、（２Ｓ，４Ｒ）モナティン及び（２Ｒ，４Ｒ）モナティンが任意の割合で存在する４位光学活性モナティンにおいて（２Ｒ，４Ｒ）モナティンを選択的に取得したい場合、又は（２Ｓ，４Ｓ）モナティン及び（２Ｒ，４Ｓ）モナティンが任意の割合で存在する４位光学活性モナティンにおいて（２Ｒ、４Ｓ）モナティンを選択的に取得したい場合に特に好適に用いることができる。

本発明の製造方法に出発原料として用いられるモナティンは、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等の各種塩の形態であってもよい。また本発明の製造方法で得られる（２Ｒ，４Ｒ）モナティン及び（２Ｒ，４Ｓ）モナティンも、同様に各種塩の形態であってもよい。これら各種モナティンは、例えば特許文献４または特許文献５に記載された方法に従って製造することができる。

特許文献４に記載された光学活性モナティンの製造方法を例にとると、例えば、式（４）：

で表される（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−インドリルメチル）−２−ヒドロキシイミノグルタミン酸をロジウム炭素等の触媒で水素添加反応を行い（２Ｓ、４Ｒ）モナティンと（２Ｒ、４Ｒ）モナティンが含まれる反応混合物を得る。反応混合物中の触媒を濾過し、水とアルコールの混合溶媒で晶析を行うことで、（２Ｒ、４Ｒ）モナティンを選択的に得ることができる。

この場合、反応混合物中に含まれる（２Ｓ、４Ｒ）モナティンは母液側に淘汰されることになる。しかしながら、本発明の製造方法に従って特定の条件で晶析と同時に異性化反応を行い、（２Ｓ、４Ｒ）モナティンを（２Ｒ，４Ｒ）モナティンへに変換することで、より効率的に（２Ｒ、４Ｒ）モナティンを取得することができる。

また、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンと（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの反応混合物から晶析により（２Ｒ，４Ｒ）モナティンを取得した後の晶析母液には、目的物である（２Ｒ，４Ｒ）モナティンよりもその２位光学異性体である（２Ｓ，４Ｒ）モナティンが高比率で含まれる。該母液に本発明の製造方法を適用し、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンを（２Ｒ、４Ｒ）モナティンに異性化させ、母液から（２Ｒ、４Ｒ）モナティンを回収するために用いることもできる。異性化反応の効率を考えると、晶析前の反応混合物ではなく、目的物の異性体がより高い比率で含まれる晶析母液に本発明を適用する方が好ましいと言える。このように晶析母液から本発明の方法により得られた（２Ｒ，４Ｒ）モナティン結晶を、一連のモナティン製造プロセスの一工程に循環することで、生産性を高めることができる。例えば該モナティン結晶を（２Ｓ，４Ｒ）モナティンと（２Ｒ，４Ｒ）モナティンの反応混合物から（２Ｒ，４Ｒ）モナティンを晶析する工程における反応混合物に加えることで、より効率的に（２Ｒ，４Ｒ）モナティンを製造することが可能である。晶析母液から得られた、（２Ｒ，４Ｒ）モナティン結晶の純度が高ければ、そのまま該結晶を、反応混合物から晶析して得られた（２Ｒ，４Ｒ）モナティンの結晶と混合することもできる。

以上、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンを取得する場合を例にとり説明したが、（２Ｒ，４Ｓ）モナティンを取得する場合も全く同様である。また本発明における異性化反応は、例えばモナティンの４種の光学異性体混合物、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンと（２Ｒ，４Ｓ）モナティンの混合物および（２Ｓ，４Ｓ）モナティンと（２Ｒ，４Ｒ）モナティンの混合物などの各種混合物にも適用することができる。その場合、例えば目的に応じて、（２Ｓ，４Ｓ）モナティンと（２Ｒ，４Ｒ）モナティンの混合物または（２Ｓ，４Ｒ）モナティンと（２Ｒ，４Ｓ）モナティンの混合物を取得することもできる（後掲参考例３参照）。

本発明の製造方法においては、異性化反応のためにアルデヒドが使用される。アルデヒドは脂肪族アルデヒド又は芳香族アルデヒドのいずれを使用してもよい。

脂肪族アルデヒドとしては、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、１−ブチルアルデヒド、ｎ−バレルアルデヒド、カプロンアルデヒド、ｎ−ヘプチルアルデヒド、アクロレイン、メタクロレイン等の炭素数１〜７の飽和又は不飽和アルデヒドを用いることができる。

芳香族アルデヒドとしては、例えばベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、ｍ−ヒドロキシアルデヒド、ｐ−ヒドロキシアルデヒド、ｏ−ニトロベンズアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、５−ニトロサリチルアルデヒド、アニスアルデヒド、ｏ−バニリン、バニリン、フルフラール、ピルドキサール等を用いることができる。

アルデヒドとしては、特に、サリチルアルデヒド、ピルドキサール、ｏ−バニリンが好ましい。

アルデヒドは、系に存在するモナティンに対して０．０１〜１．０モル当量、より好ましくは０．０５〜０．５モル当量、更に好ましくは０．１から０．３当量の範囲で使用することができる。

本発明の製造方法における異性化反応の反応溶媒としては水と有機溶媒との混合溶媒が使用される。有機溶媒としては、水と混和する有機溶媒が使用されるが、特にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコールが好ましい。有機溶媒は異なる２種以上のものを混合して用いてもよい。有機溶媒と水の比率は好ましくは体積比で有機溶媒：水＝１：０．０１〜１：１、更に好ましくは１：０．１〜１：０．５の範囲で設定される。

異性化反応の温度は好ましくは５０〜１００℃、更に好ましくは６０〜９０℃の範囲で設定される。異性化反応のｐＨは通常２〜８、好ましくは３〜７の範囲で設定される。ｐＨの調整は酸及びアルカリを用いて行うことができる。用いられる酸は特に限定されず、酢酸などの有機酸、又は塩酸、硫酸などの無機酸を使用することができる。アルカリも特に限定されず、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、アンモニア、アミン等の有機塩基を使用することができる。

異性化反応の反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１〜６時間の範囲とすることができる。なお異性化反応において、副反応によりモナティンのラクタム化化合物が生成するが、反応時間が長いほど該ラクタム化化合物の生成量が多くなる傾向にあるため、異性化反応において（２Ｒ）モナティンと（２Ｓ）モナティンの比率が平衡値に達した時点で反応を終了するのが好ましい。該ラクタム化化合物は、アルカリ条件で加熱することで、ラクタム環が加水分解され、もとのモナティンに誘導することができ、必要に応じて、該ラクタムの加水分解工程を行ってもよい。

異性化反応終了後、反応溶液を晶析することにより、（２Ｒ）モナティン又はその塩を結晶として得ることができる。晶析方法は特に限定されないが、好ましくは、反応溶液に例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の塩基を加えた後、反応溶液を濃縮または反応溶液中の溶媒を留去し、残渣を適量の水に溶解した後、適量のエタノールを添加することにより（２Ｒ）モナティン塩の結晶を析出させる方法が挙げられる。なお、異性化反応において、一定時間経過後、（２Ｒ）モナティンと（２Ｓ）モナティンの比率が平衡値に達し、例えば、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンを用いて異性化反応を行った場合、反応溶液中の（２Ｒ，４Ｒ）モナティンと（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの比率は約２：１に収束する。従って、上述したような方法で反応溶液を晶析することにより得られる結晶には（２Ｓ，４Ｒ）モナティン塩が相当量含まれることになるため、より純度の高い（２Ｒ，４Ｒ）モナティン塩を得るために、得られた結晶を再結晶するのが好ましい。再結晶は上記と同様に水−エタノール溶媒を用いて行うことができる。また再結晶の際、適量の酸を加えることにより、遊離体のモナティンを得ることができ、また必要により、適量の塩基を加えて再結晶を行いモナティン塩の結晶を得ることもできる。

なお、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンと（２Ｒ，４Ｒ）モナティンと、或は（２Ｒ，４Ｓ）モナティンと（２Ｓ，４Ｓ）モナティンとのエタノールに対する溶解度の差を利用することにより、効率的に立体異性体を分離することもできる。即ち、エタノールを貧溶媒として晶析を行う場合、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンと比較して（２Ｓ，４Ｒ）モナティンがエタノールに対する溶解度が低いため、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの存在比が少ないにもかかわらず（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの結晶が優先的に析出する傾向にある。従って、（２Ｒ，４Ｒ）モナティン（塩）の晶析に先立って、まず（２Ｓ，４Ｒ）モナティンを晶析し、得られた結晶を除去する。得られる晶析母液中の（２Ｒ，４Ｒ）モナティンの比率は反応直後の反応溶液よりも大幅に高くなるため、これを再度晶析することにより、より純度の高い（２Ｒ，４Ｒ）モナティン塩の結晶を得ることができる。（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの結晶を晶析により予め除去する場合、晶析温度を７０〜８０℃程度の高温に設定し、晶析で得られた結晶を好ましくは高温のまま濾過することで、効率的に（２Ｓ，４Ｒ）モナティンを反応溶液から除去することができる。また得られた（２Ｒ，４Ｒ）モナティン（塩）の結晶は、更に純度を高めるため上記と同様に再結晶を行ってもよい。（２Ｒ，４Ｓ）モナティンと（２Ｓ，４Ｓ）モナティンについても同様である。

塩の形態で得られた（２Ｒ）モナティンは、当業者に公知の方法により、塩から遊離体に変換することもできる。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は当該実施例に何等限定されるものではない。なお実施例中、光学純度測定は下記条件でＨＰＬＣにて行った。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルについては、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ）により、ＭＳスペクトルについては、Ｔｈｅｒｍｏ Ｑｕｅｓｔ ＴＳＱ７００により、それぞれ測定した。陽イオン交換樹脂として、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲ１２０Ｂ Ｈ ＡＧを使用した。

モナティンの高速液体クロマトグラフィーによる分析は以下の条件で行った。
（分析条件１）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−８０Ａ ６×１５０ｍｍ
溶離液：１２％ＣＨ_３ＣＮａｑ ０．０５％ＴＦＡ
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ ２１０ｎｍ
カラム温度：室温
（分析条件２）
カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋） ４×１５０ｍｍ
溶離液：ＨＣｌＯ_４ａｑ（ｐＨ２．０）／ＣＨ_３ＯＨ＝９０／１０
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ ２１０ｎｍ
カラム温度：室温

（２Ｒ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩と（２Ｓ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩の混合物［（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝２６：７４］３．１５２ｇ（１０ミリモル）、サリチルアルデヒド２４４mg（０．２当量）及び酢酸６０１mg（１．０当量）を２５％メタノール水溶液６０ｍｌに加え、８５℃で６時間加熱撹拌した。加熱終了後の反応液をＨＰＬＣで分析したところ、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンと（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの比は６３：２７であった。反応溶液を減圧下にて濃縮し、残渣に水５mlを加え溶解した後にエタノール５０mlを加えると結晶が析出した。スラリー状のまま、８５℃にて１時間加熱すると、一度結晶が溶解し均一になった後、再び結晶が析出した。高温のまま反応溶液を濾過し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶の（２Ｒ，４Ｒ）モナティンと（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの比率は１５：８５であった。得られた結晶を５％アンモニア水に溶解後、減圧下にて濃縮して活性炭を加えた。活性炭を濾過により除去し、濾液にエタノールを加えて晶析し、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンのアンモニウム塩７７３mg［２．５０ミリモル、（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝４：９４］を得た。
上記濾過により得られた晶析母液を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌで弱アルカリ性に調整し、反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に水５ｍｌを加えて溶解し、これにエタノール６０ｍｌを加え攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶の（２Ｒ，４Ｒ）モナティンと（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの比率は９０：１０であった。得られた結晶を水５０ｍｌに溶解し、陽イオン交換樹脂を加えてｐＨをほぼ中性に調整した後に陽イオン交換樹脂を濾過により除去した。濾液に活性炭を加えしばらく撹拌した後に活性炭を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮した後にエタノールを加えて結晶化を行い、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩（０．６エタノール和物）８５１mg［２．４８ミリモル、（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝８８：１２］を得た。

（２Ｒ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩結晶（０．６エタノール和物）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りであった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）［主要ピーク］δ：１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｄ，１Ｈ）。

ＥＳＩ−ＭＳ：２９１．４９（Ｍ−Ｈ）⁻。

（２Ｒ，４Ｓ）モナティンのアンモニウム塩結晶の^１Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析の結果は以下の通りであった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）［主要ピーク］δ：２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｄ，１Ｈ）。

ＥＳＩ−ＭＳ：２９１．１９（Ｍ−Ｈ）⁻。

（２Ｒ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩と（２Ｓ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩との混合物［（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝２６：７４］３．１５２ｇ（１０ミリモル）、サリチルアルデヒド２４４mg（０．２当量）及び酢酸６０１mg（１．０当量）を２５％メタノール水溶液６０ｍｌに加え、８５℃で６時間加熱撹拌した（反応開始時ｐＨ＝４．２７、反応終了時ｐＨ＝４．３１）。反応終了後、反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え（ｐＨ＝６．２１）、８５℃で３０分間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を水５ｍｌに溶解し、エタノール７５ｍｌを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を一旦水に溶解した後に、減圧下に濃縮し、残渣をイソプロパノールとエタノールの１：１混合溶媒１００ｍｌで晶析し、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩結晶［（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝６４：３６］を得た。該結晶を乾燥せずにそのまま水に溶解後、減圧下に濃縮して溶媒量を約１０ｍｌとした。溶液に２Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを加え、得られた（２Ｒ，４Ｒ）モナティン遊離体結晶（結晶１）を濾取した［（２Ｒ，４Ｒ：（２Ｓ，４Ｒ）＝８４：１６）。結晶１の晶析母液を水−エタノールにより晶析し、結晶２を得た［（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝１２：８８］。結晶２の晶析母液を水−エタノールにより晶析し、結晶３を得た［（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝８５：１５］。結晶１と結晶３を合わせ、５％アンモニア水に溶解した後に、反応液を減圧下に濃縮し、残渣にエタノールを加えて晶析した。この晶析操作をもう一度繰り返し、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンのアンモニウム塩結晶１．１９ｇ［３．３８ミリモル、（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝９２：８］を得た。結晶２と結晶３の晶析母液を合わせ、水−エタノールにより晶析し、（２Ｓ，４Ｒ）モナティンのアンモニウム塩９７８mg［３．１６ミリモル］、（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝３３：６７］を得た。

（参考例１）
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体のナトリウム塩と（２Ｓ，４Ｒ）体のナトリウム塩の２６：７４の混合物１５８ｍｇ（０．５ミリモル）を５０％メタノール水溶液３ｍｌに溶解し、所定の酢酸とサリチルアルデヒドを加えた。反応液を８５℃で加熱し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の比率をＨＰＬＣで測定した。併せて、副生物であるモナティンのラクタムも測定した。尚、生成したラクタムのほとんどがモナティン（２Ｒ，４Ｒ）体に由来する立体異性体であった。

（参考例２）
（２Ｒ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩と（２Ｓ，４Ｒ）モナティンのナトリウム塩の２６：７４の混合物１５８ｍｇ（０．５ミリモル）を２５、５０及び７５％メタノール水溶液３ｍｌに溶解し、１．０当量の酢酸と０．２当量のサリチルアルデヒドを加えた。反応液を８５℃で加熱し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の比率をＨＰＬＣで測定した。併せて、副生物であるモナティンのラクタムも測定した。尚、生成したラクタムのほとんどがモナティン（２Ｒ，４Ｒ）体に由来する立体異性体であった。

（参考例３）
（２Ｓ，４Ｒ）モナティンのアンモニウム塩と（２Ｒ，４Ｓ）モナティンのアンモニウム塩の混合物［（２Ｓ，４Ｒ）：（２Ｒ，４Ｓ）＝１：１］３００ｍｇ（０．９７ミリモル）、酢酸２３３ｍｇ（４．０当量）及びサリチルアルデヒド１２０ｍｇ（１．０当量）をメタノール３０ｍｌに加え、反応液を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をＨＰＬＣで分析した所、［モナティン（２Ｓ，４Ｓ）体＋（２Ｒ，４Ｒ）体］：［モナティン（２Ｓ，４Ｒ）体＋（２Ｒ，４Ｓ）体］＝４５：５５であった。
反応液を減圧濃縮し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌと水３０ｍｌを加えた。反応液を８０℃で３０分間加熱した後に、陽イオン交換樹脂を加え反応液を中和した。樹脂を濾過して除去した後に濾液を減圧濃縮した。残渣を水とエタノールを用いて結晶化し、結晶を濾過して集め、モナティンナトリウム塩の４種立体異性体混合物２００ｍｇを得た。結晶をＨＰＬＣで分析した所、［モナティン（２Ｓ，４Ｓ）体＋（２Ｒ，４Ｒ）体］：［モナティン（２Ｓ，４Ｒ）体＋（２Ｒ，４Ｓ）体］＝４３：５７であった。

Claims (18)

1. アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中で、２位の立体配置がＳ配置であるモナティンの２位の異性化反応を行う工程、および該異性化反応を行う工程の後、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩の製造方法。
2. 異性化反応を行う工程の後に行われる、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液から２位の立体配置がＳ配置であるモナティンまたはその塩を晶析により除去し、晶析母液から２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析することにより行われる請求項１記載の製造方法。
3. 異性化反応を行う工程の後に行われる、２位の立体配置がＲ配置であるモナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液を晶析して得られる結晶を再結晶することにより行われる請求項１記載の製造方法。
4. 異性化反応が、２位の立体配置がＳ配置であるモナティンおよび２位の立体配置がＲ配置であるモナティンの存在下に行われる請求項１〜３記載の製造方法。
5. アルデヒドが芳香族アルデヒドである請求項１〜３記載の製造方法。
6. 芳香族アルデヒドがサリチルアルデヒドである請求項５記載の製造方法。
7. 有機溶媒がアルコールである請求項１〜３記載の製造方法。
8. 異性化反応の反応溶媒のｐＨが２〜８の条件で行われる請求項１〜３記載の製造方法。
9. 異性化反応の反応温度が６０〜９０℃である請求項１〜３記載の製造方法。
10. アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中で、式（１）：
    

    

    で表される（２Ｓ，４Ｒ）モナティンの２位の異性化反応を行った後、式（２）：
    

    

    で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩の製造方法。
11. 異性化反応を行う工程の後に行われる、式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液から式（１）で表される（２Ｓ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析により除去し、晶析母液から式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析することにより行われる請求項１０記載の製造方法。
12. 異性化反応を行う工程の後に行われる、式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンまたはその塩を晶析する工程が、反応溶液を晶析して得られる結晶を再結晶することにより行われる請求項１記載の製造方法。
13. 異性化反応が、式（１）で表される（２Ｓ，４Ｒ）モナティンおよび式（２）で表される（２Ｒ，４Ｒ）モナティンの存在下に行われる請求項１０または１１記載の製造方法。
14. アルデヒドが芳香族アルデヒドである請求項１０または１１記載の製造方法。
15. 芳香族アルデヒドがサリチルアルデヒドである請求項１４記載の製造方法。
16. 有機溶媒がアルコールである請求項１０または１１記載の製造方法。
17. 異性化反応の反応溶媒のｐＨが２〜８の条件で行われる請求項１０または１１記載の製造方法。
18. 異性化反応の反応温度が６０〜９０℃である請求項１０または１１記載の製造方法。