JP3166125B2 - インドール誘導体の製法 - Google Patents
インドール誘導体の製法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Description
【０００１】本発明は３−（２−アミノエチル）−Ｎ−
メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド
並びにその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物の製
造法に関する。
メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド
並びにその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物の製
造法に関する。
【０００２】式（Ｉ）
【化７】 で表される３−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−１
Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド並びにその
生理学的に許容しうる塩および溶媒和物は英国特許明細
書第２,１２４,２１０号に開示されている。それは選択
的血管収縮神経活性を示し、そして片頭痛の治療に使用
されると示唆されている。化合物（Ｉ）およびその塩は
また３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドの製
造のための中間体として有用であり、これは英国特許明
細書第２,１６５,２２２号に記載されている。
Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド並びにその
生理学的に許容しうる塩および溶媒和物は英国特許明細
書第２,１２４,２１０号に開示されている。それは選択
的血管収縮神経活性を示し、そして片頭痛の治療に使用
されると示唆されている。化合物（Ｉ）およびその塩は
また３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドの製
造のための中間体として有用であり、これは英国特許明
細書第２,１６５,２２２号に記載されている。
【０００３】英国特許明細書第２,１２４,２１０号はと
りわけ適当なベンゼンヒドラジンまたはその塩を適当な
アルデヒドまたはその塩もしくは保護誘導体例えばアセ
タールまたは重亜硫酸塩付加錯体と反応させることから
なる、その中に開示された化合物の製造法を記載してい
る。しかしながら、この反応における重亜硫酸塩付加錯
体の使用の具体的な開示はされていない。
りわけ適当なベンゼンヒドラジンまたはその塩を適当な
アルデヒドまたはその塩もしくは保護誘導体例えばアセ
タールまたは重亜硫酸塩付加錯体と反応させることから
なる、その中に開示された化合物の製造法を記載してい
る。しかしながら、この反応における重亜硫酸塩付加錯
体の使用の具体的な開示はされていない。
【０００４】アリールヒドラジンまたはその塩からのγ
−ハロカルボニル化合物およびその相当する重亜硫酸塩
誘導体の両方との反応によるトリプタミンの製造はGran
dbergおよびBobrovaのKhim. Geterosikl Soedin., 197
4, 1085に記載されている。Grandbergはアリールヒドラ
ジン塩を使用した場合条件を変化（温度および試薬の割
合の変化）させてもトリプタミンの収率はかなり低いこ
とを述べている。
−ハロカルボニル化合物およびその相当する重亜硫酸塩
誘導体の両方との反応によるトリプタミンの製造はGran
dbergおよびBobrovaのKhim. Geterosikl Soedin., 197
4, 1085に記載されている。Grandbergはアリールヒドラ
ジン塩を使用した場合条件を変化（温度および試薬の割
合の変化）させてもトリプタミンの収率はかなり低いこ
とを述べている。
【０００５】今般、本発明者らは驚くべきことに化合物
（Ｉ）が適当なベンゼンヒドラジンを酸と一緒にして適
当なアルデヒドの重亜硫酸塩付加錯体を用いて環化する
ことにより良好な収率および高純度で製造することがで
きることを見い出した。
（Ｉ）が適当なベンゼンヒドラジンを酸と一緒にして適
当なアルデヒドの重亜硫酸塩付加錯体を用いて環化する
ことにより良好な収率および高純度で製造することがで
きることを見い出した。
【０００６】すなわち、本発明によれば式（II）
【化８】 の化合物を酸と一緒にして式（III）
【化９】 の化合物と反応させることからなる化合物（Ｉ）の製造
法が提供される。
法が提供される。
【０００７】本発明によれば化合物（Ｉ）は遊離のヒド
ラジンを重亜硫酸塩付加錯体化合物（III）と反応させ
た場合よりも高い収率で得られる。その上、生成物はさ
らに精製することなく使用するのに適した結晶性固体と
して直接得られる。
ラジンを重亜硫酸塩付加錯体化合物（III）と反応させ
た場合よりも高い収率で得られる。その上、生成物はさ
らに精製することなく使用するのに適した結晶性固体と
して直接得られる。
【０００８】本発明において使用される化合物（II）お
よび（III）の相対量は変化させることができることは
理解されよう。反応は好都合には化合物（II）に基づい
て０.８５〜１.１５モル当量の化合物（III）を用いて
行われるが、好ましくは１.０〜１.１モル当量の化合物
（III）が使用される。
よび（III）の相対量は変化させることができることは
理解されよう。反応は好都合には化合物（II）に基づい
て０.８５〜１.１５モル当量の化合物（III）を用いて
行われるが、好ましくは１.０〜１.１モル当量の化合物
（III）が使用される。
【０００９】反応には何れの好適な酸をも採用すること
ができるが、化合物（II）とともに使用するのに適した
酸としては例えば塩酸および硫酸のような鉱酸並びにト
リフルオロ酢酸のような有機酸が挙げられる。酸は好都
合には化合物（II）を酸付加塩の形態で、好ましくは塩
酸塩として供給することによって本発明における使用の
ために与えられる。好都合には反応は化合物（II）に基
づいて約０.８〜１.２当量の鉱酸の存在下で行われる
が、好ましくは化学量論的量の酸が使用される。
ができるが、化合物（II）とともに使用するのに適した
酸としては例えば塩酸および硫酸のような鉱酸並びにト
リフルオロ酢酸のような有機酸が挙げられる。酸は好都
合には化合物（II）を酸付加塩の形態で、好ましくは塩
酸塩として供給することによって本発明における使用の
ために与えられる。好都合には反応は化合物（II）に基
づいて約０.８〜１.２当量の鉱酸の存在下で行われる
が、好ましくは化学量論的量の酸が使用される。
【００１０】反応は好都合には適当な反応媒体中、高め
られた温度、好ましくは反応混合物の還流温度において
行われる。反応は好都合には不活性ガス雰囲気下、例え
ば窒素下で行うことができる。
られた温度、好ましくは反応混合物の還流温度において
行われる。反応は好都合には不活性ガス雰囲気下、例え
ば窒素下で行うことができる。
【００１１】採用することのできる好適な反応媒体とし
ては水性アルコール例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。反
応媒体のアルコール：水の比は好都合には容量で１：１
〜３：１の範囲であり、好ましい反応媒体は３：１（ｖ
／ｖ）比の工業用変性アルコール（ＩＭＳ）および水か
らなる混合物である。
ては水性アルコール例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールまたはこれらの混合物が挙げられる。反
応媒体のアルコール：水の比は好都合には容量で１：１
〜３：１の範囲であり、好ましい反応媒体は３：１（ｖ
／ｖ）比の工業用変性アルコール（ＩＭＳ）および水か
らなる混合物である。
【００１２】本発明の特に好ましい態様において、反応
はｐＨ調節剤の存在下で行われる。
はｐＨ調節剤の存在下で行われる。
【００１３】「ｐＨ調節剤」なる用語は反応の間反応混
合物のｐＨ変化をコントロールする作用を有する薬剤を
意味する。好適なｐＨ調節剤としては弱酸の塩例えばリ
ン酸、酢酸、フタル酸、炭酸および亜硫酸の塩例えばリ
ン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸
三ナトリウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、フ
タル酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムが挙げ
られる。反応がｐＨ調節剤の存在下で行われる場合、好
都合には化合物（II）に基づいて０.１〜１.０モル当量
のｐＨ調節剤が使用される。好ましいｐＨ調節剤にはリ
ン酸塩例えばリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三ナ
トリウムが含まれる。好ましくは０.１〜０.３５モル当
量のこれらのｐＨ調節剤が使用される。反応に使用され
る特に好ましいｐＨ調節剤はリン酸水素二ナトリウムで
ある。
合物のｐＨ変化をコントロールする作用を有する薬剤を
意味する。好適なｐＨ調節剤としては弱酸の塩例えばリ
ン酸、酢酸、フタル酸、炭酸および亜硫酸の塩例えばリ
ン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸
三ナトリウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、フ
タル酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムが挙げ
られる。反応がｐＨ調節剤の存在下で行われる場合、好
都合には化合物（II）に基づいて０.１〜１.０モル当量
のｐＨ調節剤が使用される。好ましいｐＨ調節剤にはリ
ン酸塩例えばリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三ナ
トリウムが含まれる。好ましくは０.１〜０.３５モル当
量のこれらのｐＨ調節剤が使用される。反応に使用され
る特に好ましいｐＨ調節剤はリン酸水素二ナトリウムで
ある。
【００１４】反応がｐＨ調節剤の存在下で行われる場
合、反応媒体のアルコール：水の比は好適には３：１〜
１：３（ｖ／ｖ）の範囲である。
合、反応媒体のアルコール：水の比は好適には３：１〜
１：３（ｖ／ｖ）の範囲である。
【００１５】本発明の特に好ましい態様によれば、化合
物（Ｉ）はその塩酸塩形態の化合物（II）を１.０〜１.
１モル当量の化合物（III）と０.２５当量のリン酸水素
二ナトリウムの存在下、工業用変性アルコール（ＩＭ
Ｓ）および水の混合物（１：２比）中において反応させ
ることにより製造することができる。式（II）の出発物
質は公知化合物であり、その製造は英国特許明細書第
２,１２４,２１０号に記載されている。化合物（III）
は上記のGrandbergらにより開示されている。
物（Ｉ）はその塩酸塩形態の化合物（II）を１.０〜１.
１モル当量の化合物（III）と０.２５当量のリン酸水素
二ナトリウムの存在下、工業用変性アルコール（ＩＭ
Ｓ）および水の混合物（１：２比）中において反応させ
ることにより製造することができる。式（II）の出発物
質は公知化合物であり、その製造は英国特許明細書第
２,１２４,２１０号に記載されている。化合物（III）
は上記のGrandbergらにより開示されている。
【００１６】化合物（Ｉ）をその生理学的に許容しうる
塩として単離することを所望ならば、これは例えば適当
な溶媒中において適当な酸を用いて処理することにより
慣用の方法で生成することができる。化合物（Ｉ）の溶
媒和物は好都合には適当な溶媒からの結晶化または再結
晶化により製造することができる。
塩として単離することを所望ならば、これは例えば適当
な溶媒中において適当な酸を用いて処理することにより
慣用の方法で生成することができる。化合物（Ｉ）の溶
媒和物は好都合には適当な溶媒からの結晶化または再結
晶化により製造することができる。
【００１７】
【実施例】以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００１８】すべての温度は℃である。ＩＭＳは工業用
変性アルコールを意味する。ＨＰＬＣは高速液体クロマ
トグラフィーを意味する。
変性アルコールを意味する。ＨＰＬＣは高速液体クロマ
トグラフィーを意味する。
【００１９】以下の実施例はすべて３−（２−アミノエ
チル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンス
ルホンアミド（以後、化合物Ｉと称する）の製造に関す
るものである。
チル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンス
ルホンアミド（以後、化合物Ｉと称する）の製造に関す
るものである。
【００２０】〔実施例１〕(ａ) ４−クロロ−１−ヒド
ロキシブタンスルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、
４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンア
ミド（４.５０ｇ）、ＩＭＳ（１００ml）および水（３
３ml）の混合物を４.５時間加熱還流した。得られた溶
液を所望の生成物の基準溶液と対照してＨＰＬＣにより
分析した結果、溶液中の化合物Ｉの収率は投入したヒド
ラジンに基づいて理論量の３３.２％であった。
ロキシブタンスルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、
４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンア
ミド（４.５０ｇ）、ＩＭＳ（１００ml）および水（３
３ml）の混合物を４.５時間加熱還流した。得られた溶
液を所望の生成物の基準溶液と対照してＨＰＬＣにより
分析した結果、溶液中の化合物Ｉの収率は投入したヒド
ラジンに基づいて理論量の３３.２％であった。
【００２１】(ｂ) ４−クロロ−１−ヒドロキシブタン
スルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、４−ヒドラジ
ノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド（４.５
０ｇ）、２Ｍ−塩酸（１０ml，ヒドラジンに関して１.
０当量）、リン酸水素二ナトリウム（７０５mg）、ＩＭ
Ｓ（１００ml）および水（３３ml）の混合物を４.５時
間加熱還流した。得られた溶液を基準溶液と対照してＨ
ＰＬＣにより分析した結果、溶液中の化合物Ｉの収率は
投入したヒドラジンに基づいて理論量の５７.３％であ
った。
スルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、４−ヒドラジ
ノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド（４.５
０ｇ）、２Ｍ−塩酸（１０ml，ヒドラジンに関して１.
０当量）、リン酸水素二ナトリウム（７０５mg）、ＩＭ
Ｓ（１００ml）および水（３３ml）の混合物を４.５時
間加熱還流した。得られた溶液を基準溶液と対照してＨ
ＰＬＣにより分析した結果、溶液中の化合物Ｉの収率は
投入したヒドラジンに基づいて理論量の５７.３％であ
った。
【００２２】(ｃ) ４−クロロ−１−ヒドロキシブタン
スルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、４−ヒドラジ
ノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸塩
（５.０５ｇ，遊離塩基の４.５０ｇと等量）、リン酸水
素二ナトリウム（７０５mg）、ＩＭＳ（１００ml）およ
び水（３３ml）の混合物を４.５時間加熱還流した。得
られた溶液を基準溶液と対照してＨＰＬＣにより分析し
た結果、溶液中の化合物Ｉの収率は投入したヒドラジン
塩酸塩に基づいて理論量の６７.０％であった。
スルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、４−ヒドラジ
ノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸塩
（５.０５ｇ，遊離塩基の４.５０ｇと等量）、リン酸水
素二ナトリウム（７０５mg）、ＩＭＳ（１００ml）およ
び水（３３ml）の混合物を４.５時間加熱還流した。得
られた溶液を基準溶液と対照してＨＰＬＣにより分析し
た結果、溶液中の化合物Ｉの収率は投入したヒドラジン
塩酸塩に基づいて理論量の６７.０％であった。
【００２３】〔実施例２〕(ａ) ４−クロロ−１−ヒド
ロキシブタンスルホン酸ナトリウム塩（８.７ｇ）、４
−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミ
ド塩酸塩（１０.０ｇ）、ろ過助剤（１.５ｇ）、ＩＭＳ
（９０ml）および水（１８０ml）の混合物を４.５時間
加熱還流した。得られた溶液を所望の生成物の基準溶液
と対照してＨＰＬＣにより分析した結果、溶液中の化合
物Ｉの収率は投入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論
量の５３.４％であった。
ロキシブタンスルホン酸ナトリウム塩（８.７ｇ）、４
−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミ
ド塩酸塩（１０.０ｇ）、ろ過助剤（１.５ｇ）、ＩＭＳ
（９０ml）および水（１８０ml）の混合物を４.５時間
加熱還流した。得られた溶液を所望の生成物の基準溶液
と対照してＨＰＬＣにより分析した結果、溶液中の化合
物Ｉの収率は投入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論
量の５３.４％であった。
【００２４】(ｂ) 上記の実験を炭酸カリウム（１.６５
ｇ）を加えて繰り返した。溶液中の化合物Ｉの収率は投
入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論量の５５.２％
であった。
ｇ）を加えて繰り返した。溶液中の化合物Ｉの収率は投
入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論量の５５.２％
であった。
【００２５】(ｃ) 実験(ａ)をリン酸水素二ナトリウム
（１.４１ｇ）を加えて繰り返した。溶液中の化合物Ｉ
の収率は投入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論量の
７０.５％であった。
（１.４１ｇ）を加えて繰り返した。溶液中の化合物Ｉ
の収率は投入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論量の
７０.５％であった。
【００２６】〔実施例３〕(ａ) ４−クロロ−１−ヒド
ロキシブタンスルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、
４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンア
ミド塩酸塩（５.０５ｇ）、リン酸水素二ナトリウム
（７０５mg）、メタノール（６６ml）および水（６６m
l）の混合物を４.５時間加熱還流した。得られた溶液を
所望の生成物の基準溶液と対照してＨＰＬＣにより分析
した結果、溶液中の化合物Ｉの収率は投入したヒドラジ
ン塩酸塩に基づいて理論量の７０.５％であった。
ロキシブタンスルホン酸ナトリウム塩（４.２７ｇ）、
４−ヒドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンア
ミド塩酸塩（５.０５ｇ）、リン酸水素二ナトリウム
（７０５mg）、メタノール（６６ml）および水（６６m
l）の混合物を４.５時間加熱還流した。得られた溶液を
所望の生成物の基準溶液と対照してＨＰＬＣにより分析
した結果、溶液中の化合物Ｉの収率は投入したヒドラジ
ン塩酸塩に基づいて理論量の７０.５％であった。
【００２７】(ｂ) プロパン−２−オール（５３ml）お
よび水（８０ml）の混合物を溶媒として使用することを
除いて上記の実験を繰り返した。溶液中の化合物Ｉの収
率は投入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論量の６
８.７％であった。
よび水（８０ml）の混合物を溶媒として使用することを
除いて上記の実験を繰り返した。溶液中の化合物Ｉの収
率は投入したヒドラジン塩酸塩に基づいて理論量の６
８.７％であった。
【００２８】〔実施例４〕４−クロロ−１−ヒドロキシ
ブタンスルホン酸ナトリウム塩（５３９ｇ）、４−ヒド
ラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸
塩（６０６ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（８４.７
ｇ）、ＩＭＳ（１２.０ｌ）および水（４.０ｌ）の混合
物を窒素下で４.５時間加熱還流した。混合物を大気圧
下で蒸留により濃縮し、水（５.４ｌ）およびろ過助剤
（９０ｇ）を加え、そして蒸留を減圧下で継続した。濃
縮物をジクロロメタン（６.０ｌ）および炭酸カリウム
（１０８ｇ）で処理し、そして得られた混合物をろ過し
た。ろ液の水性相をジクロロメタン（３×６.０ｌ）で
洗浄し、次いでジクロロメタン（４.２ｌ）、ＩＭＳ
（１.８ｌ）および水（４.８ｌ）中における炭酸カリウ
ム（５.４kg）の溶液をこの順に用いて処理した。混合
物を撹拌し、そして相を分離した。
ブタンスルホン酸ナトリウム塩（５３９ｇ）、４−ヒド
ラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸
塩（６０６ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（８４.７
ｇ）、ＩＭＳ（１２.０ｌ）および水（４.０ｌ）の混合
物を窒素下で４.５時間加熱還流した。混合物を大気圧
下で蒸留により濃縮し、水（５.４ｌ）およびろ過助剤
（９０ｇ）を加え、そして蒸留を減圧下で継続した。濃
縮物をジクロロメタン（６.０ｌ）および炭酸カリウム
（１０８ｇ）で処理し、そして得られた混合物をろ過し
た。ろ液の水性相をジクロロメタン（３×６.０ｌ）で
洗浄し、次いでジクロロメタン（４.２ｌ）、ＩＭＳ
（１.８ｌ）および水（４.８ｌ）中における炭酸カリウ
ム（５.４kg）の溶液をこの順に用いて処理した。混合
物を撹拌し、そして相を分離した。
【００２９】有機相の正確に半分を活性炭を用いて撹拌
することにより脱色し、大気圧下で蒸留により濃縮し、
生成物を種結晶として加え、そして室温まで冷却した。
イソプロピルアセテート（２.２５ｌ）を加え、そして
懸濁液を室温で一晩維持した。固体をろ去し、イソプロ
ピルアセテートで洗浄し、そして乾燥して化合物Ｉを淡
黄褐色の固体（１８０ｇ，理論量の５６％）として得
た。これは英国特許明細書第２,１２４,２１０号に記載
の真正の物質と同一であった。
することにより脱色し、大気圧下で蒸留により濃縮し、
生成物を種結晶として加え、そして室温まで冷却した。
イソプロピルアセテート（２.２５ｌ）を加え、そして
懸濁液を室温で一晩維持した。固体をろ去し、イソプロ
ピルアセテートで洗浄し、そして乾燥して化合物Ｉを淡
黄褐色の固体（１８０ｇ，理論量の５６％）として得
た。これは英国特許明細書第２,１２４,２１０号に記載
の真正の物質と同一であった。
【００３０】〔実施例５〕４−クロロ−１−ヒドロキシ
ブタンスルホン酸ナトリウム塩（４３.９ｇ）、４−ヒ
ドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩
酸塩（５０ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（７.１
ｇ）、ろ過助剤（７.５ｇ）、ＩＭＳ（４５０ml）およ
び水（９００ml）の混合物を窒素下で４.５時間加熱還
流した。混合物を約３００mlの蒸留物が集められるまで
大気圧下で蒸留により濃縮し、次いで減圧下で蒸留を継
続した。濃縮物を１７.５％（ｗ／ｖ）の炭酸カリウム
溶液（５２.２ml）で処理し、そして得られた混合物を
ろ過した。ろ液をジクロロメタン（２×４７０ml）で洗
浄し、次いでジクロロメタン（２６０ml）およびＩＭＳ
（１４.５ml）をこの順で用いて処理した。混合物を撹
拌し、そして水（１２.７ml）中における水酸化ナトリ
ウム（１１.３ｇ）の溶液および塩化ナトリウム（１３
５ｇ）をこの順で用いて処理した。室温で１時間撹拌し
た後、固体をろ去し、水で洗浄し、そして乾燥して化合
物Ｉを淡黄褐色の固体（３３.７ｇ，理論量の６３.５
％）として得た。これは英国特許明細書第２,１２４,２
１０号に記載の真正の物質と同一であった。
ブタンスルホン酸ナトリウム塩（４３.９ｇ）、４−ヒ
ドラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩
酸塩（５０ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（７.１
ｇ）、ろ過助剤（７.５ｇ）、ＩＭＳ（４５０ml）およ
び水（９００ml）の混合物を窒素下で４.５時間加熱還
流した。混合物を約３００mlの蒸留物が集められるまで
大気圧下で蒸留により濃縮し、次いで減圧下で蒸留を継
続した。濃縮物を１７.５％（ｗ／ｖ）の炭酸カリウム
溶液（５２.２ml）で処理し、そして得られた混合物を
ろ過した。ろ液をジクロロメタン（２×４７０ml）で洗
浄し、次いでジクロロメタン（２６０ml）およびＩＭＳ
（１４.５ml）をこの順で用いて処理した。混合物を撹
拌し、そして水（１２.７ml）中における水酸化ナトリ
ウム（１１.３ｇ）の溶液および塩化ナトリウム（１３
５ｇ）をこの順で用いて処理した。室温で１時間撹拌し
た後、固体をろ去し、水で洗浄し、そして乾燥して化合
物Ｉを淡黄褐色の固体（３３.７ｇ，理論量の６３.５
％）として得た。これは英国特許明細書第２,１２４,２
１０号に記載の真正の物質と同一であった。
フロントページの続き (72)発明者 フレデリツク・デイビツド・アルビンソ ン イギリス国ハートフオードシヤー州エ ス・ジー・12 ０・デイー・ジー．ウエ アー．パークロード（番地なし）．グラ クソ・グループ・リサーチ・リミテツド 内 (72)発明者 ジヨン・ウイルソン・マクフアーレイ ン・マキノン イギリス国ハートフオードシヤー州エ ス・ジー・12 ０・デイー・ジー．ウエ アー．パークロード（番地なし）．グラ クソ・グループ・リサーチ・リミテツド 内 (72)発明者 デリク・レズリー・クルツクス イギリス国ハートフオードシヤー州エ ス・ジー・12 ０・デイー・ジー．ウエ アー．パークロード（番地なし）．グラ クソ・グループ・リサーチ・リミテツド 内 (56)参考文献 特開 昭57−59864（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−42366（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−228056（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】 式（II） 【化１】 の化合物を酸と一緒にして式（III） 【化２】 の化合物と反応させることからなる式（Ｉ） 【化３】 の化合物の製造法。
- 【請求項２】 化合物（III）が化合物（II）の０.８５
〜１.１５モル当量の量で存在する請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 １.０〜１.１モル当量の化合物（III）
が存在する請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 酸は塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸
から選択される請求項１〜３の何れかの項記載の方法。 - 【請求項５】 酸は塩酸である請求項４記載の方法。
- 【請求項６】 酸は式（II）の化合物の０.８〜１.２モ
ル当量の量で存在する請求項１〜５の何れかの項記載の
方法。 - 【請求項７】 酸は１モル当量の量で存在する請求項６
記載の方法。 - 【請求項８】 反応は水性アルコールからなる溶媒系中
で行われる請求項１〜７の何れかの項記載の方法。 - 【請求項９】 アルコールはエタノールまたは工業用変
性アルコールである請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 アルコールと水の比は１：３〜３：１
の範囲である請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 ｐＨ調節剤もまた反応混合物中に存在
する請求項１〜１１の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１２】 ｐＨ調節剤はリン酸、酢酸、フタル
酸、炭酸および亜硫酸の塩から選択される請求項１１記
載の方法。 - 【請求項１３】 ｐＨ調節剤はリン酸の塩である請求項
１１記載の方法。 - 【請求項１４】 ｐＨ調節剤は化合物（II）の０.１〜
０.３５モル当量の量で存在する請求項１１〜１３の何
れかの項記載の方法。 - 【請求項１５】 ｐＨ調節剤はリン酸水素二ナトリウム
である請求項１１〜１４の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１６】 式（II） 【化４】 の化合物の塩酸塩と式（III） 【化５】 の化合物とリン酸水素二ナトリウム（モル比１：１.０
〜１.１：０.２５）とを工業用変性アルコールおよび水
からなる溶媒系（容量比１：２）中で反応させることか
らなる式（Ｉ） 【化６】 の化合物の製造法。
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