JP2007153789A - 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、収率よく、かつ高純度な光学活性３−アミノピロリジン誘導体を効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
【解決手段】 一般式（１）
（式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｘを示し、Xは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のフルオレニルメチル基、無置換または置換のアリール基を示す。）で表される化合物から、一般式（４）
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式（１）
（式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｘを示し、Xは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のフルオレニルメチル基、無置換または置換のアリール基を示す。）で表される化合物から、一般式（４）
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材をはじめ多方面において有用な光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法に関するものである。
近年、生理活性を有する有用化合物として、光学活性３−アミノピロリジン誘導体が注目されている。例えば、医薬品分野において開発中の抗菌剤（BAL-5788）(特許文献１)や抗肥満薬(A-331440)(特許文献２)の重要な鍵中間体として、光学活性３−アミノピロリジン誘導体の利用が検討されている。
従来の光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法としは、（１）対応する光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体からアジド誘導体を経由して製造する方法(非特許文献１)、（２）対応する光学活性３−メタンスルホン酸エステル誘導体からアンモニアの処理によって製造(特許文献３)する方法等が知られている。しかしながら前者は、爆発性が懸念される低分子アジド化合物を製造中間体する為、安全性等を含め、工業的な見地から容易に製造できる技術ではない。また、後者は、８０気圧以上の高圧反応を必要とし、工業化を考えた場合、一般的な製造設備では実施が困難であり、製造コスト的にも十分満足できる製造技術とは言えない。
加えて、従来から知られている技術として、ラセミ体の３−アミノピロリジン誘導体の製造方法が知られている。ラセミ体の３−アミノピロリジン誘導体の光学分割によって光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造が可能ではあるが、製造コスト問題や不要物を多く生成してしまう等の問題から、工業的に考えた場合、十分満足する技術ではない。ラセミ体の３−アミノピロリジン誘導体の製造例としては、ラセミ体のクロロピロリジン誘導体からフタルイミド誘導体を経由してアミノピロリジン誘導体を製造する方法(特許文献４)が知られている。
また、上記のラセミ化合物の製造条件を単純に光学活性化合物に応用しようと考えた場合、立体制御に関する知見が全く無く、ラセミ化の進行も懸念される。
WO99/65920
WO02/06223
J.Med.Chem. 1992, 35, 1764-1773
特許公報 第3639449号
GB1392194
本発明は、収率よく、かつ高い光学純度で光学活性３−アミノピロリジン誘導体を、工業的な見地から効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者は鋭意検討した結果、光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体に対して、工業的に安全で、かつ安価なフタルイミド化剤を作用させることにより、ラセミ化の心配もなく、選択的に立体が反転したフタルイミド誘導体が得られることを見出した。加えて、得られたフタルイミド誘導体が、高い光学純度で、かつ効率よく目的とする光学活性３−アミノピロリジン誘導体に誘導できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．一般式（１）
１．一般式（１）
（式中、Ｒ１は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｘを示し、Xは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のフルオレニルメチル基、無置換または置換のアリール基を示す。）で表される化合物を、スルホン酸エステル化剤を用いて一般式（２）
（式中、Ｒ１は前記と同義である。Ｒ２は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のアリール基を示す。）で表される化合物とし、続いてフタルイミド化剤で処理することにより高選択的に立体反転した一般式（３）
（式中、Ｒ１は前記と同義である。Ｒ３は、おのおの独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、無置換または置換のアリール基、−Ｏ−Ｙを示し、Ｙは無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のアリール基、無置換または置換の炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、無置換または置換のアリールカルボニル基を示す。）で表される化合物に誘導化し、さらにフタロイル基を脱保護することによって、一般式（４）
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法、
２．化合物（５）
２．化合物（５）
の脱ベンジル化反応およびカーバメイト化反応を行い、一般式（６）
（式中、Ｒ４は無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換または置換のベンジル基、無置換または置換のフルオレニルメチル基を示す。）で表される化合物を得た後に、スルホン酸エステル化剤を用いて一般式（７）
（式中、Ｒ２、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物に誘導化し、続いて、フタルイミド化剤で処理することで、高選択的に立体反転した一般式（８）
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、さらにフタロイル基を脱保護することによって、一般式（９）
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法、
に関するものである。
に関するものである。
本発明によれば、高い光学純度を有するアミノピロリジン誘導体を、工業的な見地から効率よく製造することができる。
一般式（１）で表される化合物の水酸基をスルホン酸エステル化し、一般式（２）で表される化合物を得る。得られた一般式（２）で表される化合物に対してフタルイミド誘導体を作用させることで、ラセミ化させることなく立体反転を伴なってフタルイミド基を導入し、一般式（３）で表される化合物とする。続いて、フタロイル基の脱保護を行うことで、一般式（４）で表される化合物を製造することができる。
また、化合物（５）の脱ベンジル化反応およびカーバメイト化反応を行い一般式（６）で表される化合物を得、続いて水酸基をスルホン酸エステル化することで、一般式（７）で表される化合物を得る。得られた一般式（７）で表される化合物に対してフタルイミド誘導体を作用させることで、ラセミ化させることなく立体反転を伴なってフタルイミド基を導入し、一般式（８）で表される化合物とする。さらに、フタロイル基の脱保護を行うことで、一般式（９）で表される化合物を製造することができる。
一般式（１）において、Ｒ１中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の無置換アルキル基または炭素数１〜６のアルキル基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味する。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基またはアリル基等を挙げることができる。また、炭素数１〜６のアルキル基の置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（１）において、Ｒ１中の「無置換または置換のベンジル基」とは、無置換のベンジル基またはベンジル基の任意の水素原子が置換基で置換されたベンジル基を意味する。ベンジル基の置換基としては、アルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。例えば、ベンズヒドリル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基等も「置換のベンジル基」の範疇である。
一般式（１）において、Ｒ１中の「無置換または置換のフルオレニルメチル基」とは、無置換のフルオレニルメチル基またはフルオレニルメチル基の任意の水素原子が置換基で置換されたフルオレニルメチル基を意味する。フルオレニルメチル基の置換基としては、アルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（１）において、Ｒ１中の「無置換または置換のアリール基」とは、無置換のアリール基またはアリール基の任意の水素原子が置換基で置換されたアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、ピリジル基、キノリル基、フリル基またはチエニル基等を挙げることができる。また、アリール基の置換基としては、アルキル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（２）において、Ｒ２中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のアリール基」は、前記の一般式（１）のＲ１中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のアリール基」とそれぞれ同義である。
一般式（３）において、Ｒ３中のハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等を意味する。
一般式（３）において、Ｒ３中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の無置換アルコキシカルボニル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を意味する。炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシキカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基またはアリルオキシカルボニル基等を挙げることができる。また、炭素数１〜６のアルコキシ基の置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（３）において、Ｒ３中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキルカルボニル基」とは、炭素数１〜６の無置換アルキルカルボニル基または炭素数１〜６のアルキルカルボニル基の任意の水素原子が置換基で置換された炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を意味する。炭素数１〜６のアルキルカルボニル基としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基等を挙げることができる。また、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基の置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（３）において、Ｒ３中の「無置換または置換のアリールカルボニル基」とは、無置換のアリールカルボニル基またはアリールカルボニル基の任意の水素原子が置換基で置換されたアリールカルボニル基を意味する。アリールカルボニル基としては、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントラセニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、フリルカルボニル基またはチエニルカルボニル基等を挙げることができる。また、アリールカルボニル基の置換基としては、アルキル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
一般式（３）において、Ｒ３中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のアリール基」、「無置換または置換のベンジル基」は、前記の一般式（１）のＲ１中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のアリール基」、「無置換または置換のベンジル基」とそれぞれ同義である。
一般式（６）において、Ｒ４中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のベンジル基」、「無置換または置換のフルオレニルメチル基」は、前記の一般式（１）のＲ１中の「無置換または置換の炭素数１〜６のアルキル基」、「無置換または置換のベンジル基」、「無置換または置換のフルオレニルメチル基」とそれぞれ同義である。
一般式（１）で表される化合物は、市販品を入手することができるか、あるいは公知の方法によって合成することが可能である。
スルホン酸エステル化剤としては、一般式（１）、（６）、（１０）または（１５）で表される化合物から一般式（２）、（７）、（１１）または（１６）で表される化合物を生成することができるものであれば特に制限はない。
スルホン酸エステル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロライド、トリフリオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸クロライド、p-トルエンスルホン酸クロライド等を挙げることができる。
一般式（１）、（６）、（１０）または（１５）で表される化合物との反応に用いるスルホン酸エステル化剤の使用量に特に制限はないが、通常、スルホン酸エステル化剤を一般式（１）、（２）、（１０）または（１５）で表される化合物に対して０．１当量から１０当量の範囲で用いる。より好ましくは、０．９当量〜２当量の範囲である。
一般式（１）、（６）、（１０）または（１５）で表される化合物とスルホン酸エステル化剤との反応は、必要に応じて塩基存在下で行うことができる。反応に用いられる塩基としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。使用可能な塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ−７−ウンデセン等の有機アミン塩基、n-ブチルリチウム、エチルマグネシルムブロマイド等の有機金属塩基などを挙げることができる。また、使用する塩基の当量に特に制限はない。
一般式（１）、（６）、（１０）または（１５）で表される化合物とスルホン酸エステル化剤との反応は、無溶媒でも実施可能な場合もあるが、必要に応じて反応溶媒中で行うこともできる。反応に用いられる反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。
一般式（１）、（６）、（１０）または（１５）で表される化合物とスルホン酸エステル化剤との反応の反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常、反応は−１００℃〜溶媒の沸点で行うことが可能である。より好ましくは、−２０℃〜６０℃の反応温度範囲である。
フタルイミド化剤は、一般式（２）、（７）、（１１）または（１６）で表される化合物から一般式（３）、（８）、（１２）または（１７）で表される化合物を生成することができるものであれば特に制限はない。
フタルイミド化剤としては、例えば、フタルイミド、フタルイミドカリウム、フタルイミドナトリウム等を挙げることができる。
一般式（２）、（７）、（１１）または（１６）で表される化合物との反応に用いるフタルイミド化剤の使用量に特に制限はないが、通常、フタルイミド化剤を一般式（２）、（７）、（１１）または（１６）で表される化合物に対して０．１当量から１０当量の範囲で用いる。より好ましくは、０．９当量〜２当量の範囲である。
一般式（２）、（７）、（１１）または（１６）で表される化合物とフタルイミド化剤との反応は、無塩基でも実施可能な場合もあるが、必要に応じて塩基存在下でも行うことができる。反応に用いられる塩基としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。使用可能な塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ−７−ウンデセン等の有機アミン塩基、n-ブチルリチウム、エチルマグネシルムブロマイド等の有機金属塩基などを挙げることができる。また、使用する塩基の当量に特に制限はない。
一般式（２）、（７）、（１１）または（１６）で表される化合物とフタルイミド化剤との反応は、無溶媒でも実施可能な場合もあるが、必要に応じて反応溶媒中で行うこともできる。反応に用いられる反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。
一般式（２）、（７）、（１１）または（１６）で表される化合物とフタルイミド化剤との反応の反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常、反応は−１００℃〜溶媒の沸点で行うことが可能である。より好ましくは、室温から１８０℃の反応温度範囲である。
フタロイル基を脱保護する方法は、一般式（３）、（８）、（１２）または（１７）で表される化合物から一般式（４）、（９）、（１３）または（１８）で表される化合物を生成することができるものであれば特に制限はない。
フタロイル基の脱保護化剤としては、例えば、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、メチルアミン等を挙げることができる。
一般式（３）、（８）、（１２）または（１７）で表される化合物との反応に用いるフタロイル基の脱保護化剤の使用量に特に制限はないが、通常、フタロイル基の脱保護化剤を一般式（３）、（８）、（１２）または（１７）で表される化合物に対して０．１当量から１０当量の範囲で用いる。より好ましくは、０．９当量から２当量の範囲である。
一般式（３）、（８）、（１２）または（１７）で表される化合物とフタロイル基の脱保護化剤との反応は、無溶媒でも実施可能な場合もあるが、必要に応じて反応溶媒中で行うこともできる。反応に用いられる反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。
一般式（３）、（８）、（１２）または（１７）で表される化合物とフタロイル基の脱保護化剤との反応の反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常、反応は−１００℃〜溶媒の沸点で行うことが可能である。より好ましくは、−２０℃〜１５０℃の反応温度範囲である。
脱ベンジル化反応およびカーバメイト化反応は、化合物（５）または（１４）から一般式（６）または（１５）で表される化合物を生成することができるものであれば特に制限はない。
脱ベンジル化反応は、例えば、水素雰囲気下、触媒として、炭素−パラジウム触媒、白金触媒、ラネーニッケル等を用いた加水素化分解反応で行うことができる。
水素圧および触媒の使用量に関しては、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限はない。
加水素化反応の反応溶媒は、反応の進行を妨げないものであるならば特に制限はない。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒が使用可能である。
加水素化反応の反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常、反応は−２０℃〜溶媒の沸点で実施可能である。
カーバメイト化反応に用いることのできる反応剤に特に制限はない。例えば、ジ-tert-ブチルジカーボネート、メチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート等を挙げることができる。また、カーバメイト化剤の使用量に特に制限はないが、通常、０．１当量から５当量の範囲で用いる。
カーバメイト反応は、無塩基でも実施可能な場合もあるが、必要に応じて塩基存在下でも行うことができる。反応に用いられる塩基としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。使用可能な塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ−７−ウンデセン等の有機アミン塩基、n-ブチルリチウム、エチルマグネシルムブロマイド等の有機金属塩基などを挙げることができる。また、使用する塩基の当量に特に制限はない。
カーバメイト化反応は、無溶媒でも実施可能な場合もあるが、必要に応じて反応溶媒中で行うこともできる。反応に用いられる反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであるならば特に制限はない。例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。
カーバメイト化反応の反応温度に関しては、反応が進行する温度であれば特に制限はなく、通常、反応は−１００℃〜溶媒の沸点で行うことが可能である。より好ましくは、−２０℃〜６０℃の反応温度範囲である。
一般式（４）、（９）、（１３）または（１８）で表される化合物の単離方法に特に制限はないが、例えば、反応液から直接結晶化によって回収する方法、あるいは反応液を濃縮し、析出するフタロイル基由来の結晶性化合物をろ過除去した後に、改めてろ液から結晶化によって単離する方法、または反応液を濃縮し、析出するフタロイル基由来の結晶性化合物をろ過除去した後に、ろ液から蒸留操作によって単離する方法等を挙げることができる。
前記の方法により、前記の副生物の混入量が少ない一般式（４）、（９）、（１３）または（１８）で表される化合物を得ることができる。
前記の方法により、前記の副生物の混入量が少ない一般式（４）、（９）、（１３）または（１８）で表される化合物を得ることができる。
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
(R)-3-アミノ-N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン（以下R-BAPと略す）の製造
［反応１］ (S)-3-ヒドロキシ- N-tert-ブトキシカルボニルピロリジンの（以下S-BHPと略す）製造
［反応１］ (S)-3-ヒドロキシ- N-tert-ブトキシカルボニルピロリジンの（以下S-BHPと略す）製造
(S)-3-ヒドロキシ-N-ベンジルピロリジン（以下S-BNHPと略す）（４０ｇ、光学純度９８％ee）をメタノール（３２０ｇ）に溶解し、反応系内を常圧において攪拌しながら窒素雰囲気に置換した。反応液の攪拌を停止し、室温にて１０％パロジウム−カーボン５０％含水品 （４ｇ）を加えた後、反応系内を常圧において水素雰囲気に置換した。反応液を室温にて、１２時間攪拌した。反応系内を常圧において攪拌しながら窒素雰囲気に置換し、続いて触媒をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、淡褐色シロップ（４０．６ｇ）を得た。
収率 定量的
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．０２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
[キラルＨＰＬＣ分析条件１： S-BNHPの光学純度の確認]
カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ
溶離液 ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９５／５／０．１
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
収率 定量的
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．０２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
[キラルＨＰＬＣ分析条件１： S-BNHPの光学純度の確認]
カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ
溶離液 ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９５／５／０．１
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
［反応２］ (S)-3-メタンスルホニルオキシ- N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン（以下R-BMPと略す）の製造
上記の［反応１］で得られたS-BHPを含む淡黄色シロップ（２５．４ｇ）にトルエン（５０ｇ）を加えて溶解後、溶液を減圧濃縮することで残存するメタノールを除去した。得られた残査をピリジン（１２７ｇ）に溶解し、５℃以下に冷却した後に、メタンスルホニルクロライド（２０．５ｇ）を滴下した。反応液を室温にして、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査をトルエン（１２５ｇ）で溶解し、水（７５ｇ）および５％食塩水（７５ｇ）で洗浄した。得られたR-BMPを含むトルエン溶液を減圧濃縮することで、淡褐色シロップ（４４ｇ）を得た。
収率 定量的
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
収率 定量的
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
［反応３］ (R)-3-フタルイミド- N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン（以下R-BPPと略す）の製造
上記の［反応２］で得られたS-BMPを含む淡黄色シロップ（４４ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（２５０ｇ）に溶解し、フタルイミドカリウム（３０．０ｇ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査をトルエン（２００ｇ）に溶解し、水（１２５ｇ）、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｇ）、水（１２５ｇ）、水（１２５ｇ）で順次洗浄した。得られたR-BPPを含むトルエン溶液を減圧濃縮することで、淡褐色の残査（４５．５ｇ）を得た。この残査中のR-BPPの光学純度は９８％eeであった。この残査にヘキサン（５０ｇ）を加え、室温にて結晶化を行った。得られた乳白色結晶を４０℃で減圧乾燥した。
収量＝２９．６ｇ
収率＝７０％（S-BNHPからの換算収率）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
化学純度＝９９．８％
光学純度＝９８．５％
[ＨＰＬＣ分析条件１： S-BPPの化学純度の確認]
カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ，ＡＭ−３１２（１５０×６．０ｍｍＩ．Ｄ．）
溶離液 アセトニトリル／１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４＝５０／５０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ４０℃
[キラルＨＰＬＣ分析条件２： S-BPPの光学純度の確認]
カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ
溶離液 ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
収量＝２９．６ｇ
収率＝７０％（S-BNHPからの換算収率）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
化学純度＝９９．８％
光学純度＝９８．５％
[ＨＰＬＣ分析条件１： S-BPPの化学純度の確認]
カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ，ＡＭ−３１２（１５０×６．０ｍｍＩ．Ｄ．）
溶離液 アセトニトリル／１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４＝５０／５０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ４０℃
[キラルＨＰＬＣ分析条件２： S-BPPの光学純度の確認]
カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ
溶離液 ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
［反応４］ (R)-3-アミノ- N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン（以下R-BAPと略す）の製造
上記の［反応３］で得られたR-BPP（１７ｇ）をメタノール（１７０ｇ）に溶解し、室温にてヒドラジン・１水和物（２．８７ｇ）を加え、１時間攪拌した。続いて、反応液を６０℃に加温し、３時間攪拌した。反応液を冷却後、メタノール（１２０ｇ）を減圧濃縮し、析出したフタロイル基由来の副生成物をろ過によって除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残査にトルエン（８５ｇ）を加えて再溶解した後に、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し得られた淡黄色残査（１２．１ｇ）から減圧蒸留（１１５〜１２０℃／０．７ＫＰａ）にてR-BAPを単離した。
収量＝６．９５ｇ
収率＝７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ３．６０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
化学純度＝９９．０％
光学純度＝９８．５％ee
[ＨＰＬＣ分析条件２： S-BAPの化学純度の確認]
カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ， ＡＭ−３１２
溶離液 アセトニトリル／１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４, １０ｍＭ Ｃ６Ｈ１３ＳＯ３Ｎａ（ｐＨ＝３．０，Ｈ３ＰＯ４）
＝２０／８０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ４０℃
[キラルＨＰＬＣ分析条件３： S-BPPの光学純度の確認]
カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ
溶離液 ヘキサン／エタノール＝９９／１
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
分析サンプルの調整 R-BAP（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、室温でジ-tert-ブチルジカーボネート（１８ｍｇ）を加え３分間良く攪拌する。この調整液にヘキサン（１０ｍｌ）を加え、分析サンプルとした。
収量＝６．９５ｇ
収率＝７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０MHｚ） δ３．６０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
化学純度＝９９．０％
光学純度＝９８．５％ee
[ＨＰＬＣ分析条件２： S-BAPの化学純度の確認]
カラム ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ， ＡＭ−３１２
溶離液 アセトニトリル／１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４, １０ｍＭ Ｃ６Ｈ１３ＳＯ３Ｎａ（ｐＨ＝３．０，Ｈ３ＰＯ４）
＝２０／８０
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ４０℃
[キラルＨＰＬＣ分析条件３： S-BPPの光学純度の確認]
カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ
溶離液 ヘキサン／エタノール＝９９／１
流量 １ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長 紫外線２１０ｎｍ
カラム温度 ２５℃
分析サンプルの調整 R-BAP（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、室温でジ-tert-ブチルジカーボネート（１８ｍｇ）を加え３分間良く攪拌する。この調整液にヘキサン（１０ｍｌ）を加え、分析サンプルとした。
本発明は、医薬品、農薬、化粧品素材等での応用が期待される光学活性３−アミノピロリジン誘導体を、工業的な観点から効率的に製造する新規な方法であり、極めて有用である。
Claims (7)
- 一般式（１）
- 化合物（５）
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。 - 一般式（１０）
- 化合物（１４）
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物を得、さらにフタロイル基を脱保護することによって、一般式（１８）
- Ｒ１が−ＣＯ−Ｏ−Ｘであり、Xがアリル基、tert-ブチル、ベンジル基、フルオレニルメチル基である請求項１または請求項３記載の光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法。
- Ｒ４がアリル基、tert-ブチル、ベンジル基、フルオレニルメチル基である請求項２または請求項４記載の光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法。
- Ｒ３が水素原子である請求項１〜６のいずれか１項記載の光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005350165A JP2007153789A (ja) | 2005-12-05 | 2005-12-05 | 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005350165A JP2007153789A (ja) | 2005-12-05 | 2005-12-05 | 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
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|---|---|
| JP2007153789A true JP2007153789A (ja) | 2007-06-21 |
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|---|---|---|---|
| JP2005350165A Pending JP2007153789A (ja) | 2005-12-05 | 2005-12-05 | 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007153789A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5450387B2 (ja) * | 2008-04-02 | 2014-03-26 | 株式会社カネカ | （ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01316349A (ja) * | 1988-03-11 | 1989-12-21 | Abbott Lab | 鏡像体的に均質なアミノピロリジンとそれを側鎖に有するナフチリジンおよびキノロンカルボン酸の製造方法 |
| JPH0899940A (ja) * | 1994-09-30 | 1996-04-16 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性な１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンの製造法 |
| JPH08188571A (ja) * | 1994-12-29 | 1996-07-23 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ピロリジン誘導体 |
| EP1375508A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-02 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | N6-substituted adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents |
-
2005
- 2005-12-05 JP JP2005350165A patent/JP2007153789A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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