JP5450387B2 - (s)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンの製造法 - Google Patents
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Description
1)(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンをパラジウム触媒存在下に水素化することにより製造する方法(特許文献1)。
2)(S)−1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンをフェノールと臭化水素酸存在下に加熱還流することにより製造する方法(特許文献2)。
本工程では、式(6):
本工程では、前記式(7)で表される(S)−3−ピロリジノールを単離することなくアミノ基を保護することにより、下記式(8):
本工程では、前記式(8)で表される(S)−1−保護−3−ピロリジノールをスルホニル化することにより、下記式(2):
本工程では、前記式(2)で表される(S)−1−保護−3−(スルホニルオキシ)−ピロリジンと下記式(3):
本工程では、前記式(4)で表される(S)−1−保護−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンを脱保護することにより、下記式(5):
カラム:ナカライ製 {コスモシル5C18ARII 250×4.6mm}
移動相A:0.1%リン酸水溶液,移動相B:アセトニトリル(移動相A%/移動相B%=90/10〜40/60)
流速:1.0ml/min
検出:UV 210nm
カラム温度:40℃
保持時間:
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピロリジノール 11.8分、
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)−ピロリジン 14.4分、
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジン 30.5分、
(S)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジン 10.3分、
(S)−1−ベンゾイル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジン 19.8分。
3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンのアミノ基をtert−ブトキシカルボニル(以下、Boc)保護した後に測定を行った。
カラム:ダイセル化学社製 {CHIRALCEL OD−H 250×4.6mm}
移動相:ヘキサン/イソプロピルアルコール=98/2(容量比)
流速:1.0ml/min
検出器:UV210nm
カラム温度:30℃
保持時間:
(R)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンのBoc保護体 20.3分、
(S)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンのBoc保護体 22.3分。
(S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリル2.41gをメタノール12.4mlに溶解し、濃塩酸2.51gと10%パラジウム炭素(含水50wt%品)0.48gを加えた。水素加圧(4気圧)の条件下、25℃で23時間、50℃で6時間撹拌した後、更に5%パラジウム炭素(含水50wt%品)0.48gを加えて50℃で11時間撹拌した。
実施例1で製造した(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピロリジノール3.61gをトルエン30mlに溶解し、トリエチルアミン1.58gを加えた。この溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル1.64gを10分間かけて滴下して、更に25℃で1時間撹拌した。反応液に蒸留水15mlを加えて目的物を有機層に抽出し、得られた有機層を蒸留水15mlで洗浄した。この有機層を減圧濃縮して、標題化合物を褐色油状物質4.10gとして得た(含量74.6wt%、収率89%)。
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン1.56gを含むトルエン溶液2.23gを減圧濃縮して、濃縮物にテトラヒドロフラン1.51gとカリウムtert−ブトキシド0.79gを加えた。還流条件下でジフェニルアセトニトリル1.37gとテトラヒドロフラン1.63gからなる溶液を1時間かけて滴下して、更に21時間撹拌した。室温まで冷却した反応液に、蒸留水2.8mlとトルエン5mlを加えて目的物を有機層に抽出し、得られた有機層を蒸留水2.5mlで2回洗浄した。この有機層を減圧濃縮、真空乾燥して標題化合物を橙色油状物質2.47gとして得た(含量77.7wt%、収率90%)。
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジン1.13gをテトラヒドロフラン5.62gに溶解し、47%臭化水素酸1.55gを加えた。この溶液を40℃で6時間撹拌し、室温まで冷却した後に2.42gまで減圧濃縮した。濃縮物にトルエン0.42gと酢酸エチル2.39gを加えて3.15gまで減圧濃縮し、種結晶を加えると標題化合物が結晶として析出した。20℃で5分間撹拌した後、トルエン1.49gと酢酸エチル4.02gを加えて、20℃で1時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル2mlで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶0.26gとして得た(化学純度99.9area%、光学純度100%ee、収率26%)。
(S)−1−ベンゾイル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン0.81gに、テトラヒドロフラン1.51gとカリウムtert−ブトキシド0.40gを加えた。還流条件下でジフェニルアセトニトリル1.37gとテトラヒドロフラン1.63gからなる溶液を1時間かけて滴下して、更に21時間撹拌した。室温まで冷却した反応液に、蒸留水2.8mlとトルエン5mlを加えて目的物を有機層に抽出し、得られた有機層を蒸留水2.5mlで2回洗浄した。この有機層を減圧濃縮、真空乾燥して標題化合物を白色固体1.19gとして得た(含量80.0wt%、収率86%)。
(S)−1−ベンゾイル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジン171mgに47%臭化水素酸3.22gを加えて、110℃〜120℃で38時間撹拌した。室温まで冷却した反応液を減圧濃縮した後、濃縮物に蒸留水5mlと酢酸エチル5mlを加えて目的物を水層に抽出した(収率66%)。水層にイソプロパノール5mlを加えて減圧濃縮すると結晶が析出したので、イソプロパノール5mlを再度加えて減圧濃縮し、更に酢酸エチル1mlを加えて20℃で30分間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル2mlで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶113mgとして得た(含量59.8wt%、収率53%)。
(S)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジン臭化水素酸塩78mg(含量60.8wt%)に蒸留水1mlとトルエン1ml、30wt%水酸化ナトリウム水溶液38mgを加えて撹拌し、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を蒸留水1mlで2回洗浄した後、減圧濃縮、真空乾燥して標題化合物を無色透明油状物質32mgとして得た(含量100wt%、収率88%)。
Claims (7)
- 下記式(1):
- 下記式(4):
- 下記式(5):
- 下記式(8):
下記式(6):
アミノ基の保護が終了した後、前記式(8)で表される(S)−1−保護−3−ピロリジノールに対して、20倍重量以下の有機溶媒を用いて前記(S)−1−保護−3−ピロリジノール(8)を抽出単離することを特徴とする方法。 - 下記式(2):
- 下記式(4):
- 下記式(5):
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