CN104359990B - 一种(s)或(r)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法 - Google Patents

一种(s)或(r)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)或(R)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的分析检测方法。该方法包括：首先使(S)或(R)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与苯甲酰氯反应，得到(S)或(R)‑3‑苯甲酰氧基‑4‑氯丁腈，然后采用手性色谱柱，以正己烷‑异丙醇溶液体系为流动相，检测波长为232±5nm，进行正相高效液相色谱法检测，面积归一化法计算纯度，(S)‑3‑苯甲酰氧基‑4‑氯丁腈的光学纯度即为(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的色谱纯度，(R)‑3‑苯甲酰氧基‑4‑氯丁腈的光学纯度即为(R)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的色谱纯度。本方法为(S)或(R)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的光学纯度的准确检测提供了保障，也为下游产品的成品质量提供了保障。

Description

一种(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体的说，是涉及(S)-4-氯-3-羟基丁腈或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法。
背景技术
(S)-4-氯-3-羟基丁腈是他汀类药物，例如瑞舒伐他汀的关键中间体，(R)-4-氯-3-羟基丁腈也可以作为很多药物的关键中间体，它们的手性ee值决定了最终成品的质量(ee值＝([S]-[R])/([R]+[S])*100％)。由于市售产品(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈中仍然会残留少量的(R)或(S)-4-氯-3-羟基丁腈杂质，因此需要监测并控制(R)或(S)-4-氯-3-羟基丁腈杂质的含量水平，使得中间体(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的质量满足生产要求。
随着手性液相色谱分离技术的不断发展，高效液相色谱法已成为能准确可靠测量对映体光学纯度的方法。但是现有技术中没有报道将(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈直接通过液相色谱进行含量检测的方法，究其原因，主要是由于(S)和(R)-4-氯-3-羟基丁腈没有紫外吸收，不适用于常规的液相色谱检测。因此，急需寻找一种(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法，以确保下游产品的产品质量。
发明内容
本发明实际所要解决的技术问题，就是提供一种(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法，从而确保了下游产品的产品质量。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法，所述方法包括如下步骤：
(1)、(S)或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的制备
在氮气保护下，使(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈与苯甲酰氯在一种溶剂中进行反应，得到(S)或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈：
(2)、(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的分析检测
将步骤(1)得到的(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈在如下的液相色谱条件下进行检测：采用手性色谱柱，以正己烷∶异丙醇＝90∶10～96∶4(v/v)为流动相，检测波长为232±5nm。
其中，步骤(1)所述的溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃或乙腈，优选为二氯甲烷。
其中，步骤(1)的反应是在碱的存在下进行的，所述的碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺或三丁基胺，优选为三乙胺。
其中，步骤(1)的反应是在催化剂的存在下进行的，所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶，优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
其中，步骤(1)的反应温度为-5-15℃，优选0-5℃。
其中，步骤(2)所述的流动相为正己烷∶异丙醇＝95∶5(v/v)。
其中，步骤(2)的柱温为15-30℃，优选为25℃。
其中，步骤(2)所述的手性色谱柱填料为硅胶表面共价键合纤维素-三(3，5二甲苯基氨基甲酸酯)，优选为Daicel IB色谱柱，更优选规格为250×4.6mm×5μm的Daicel IB色谱柱。
优选的，本发明步骤(2)的液相色谱条件为：
色谱柱：Daicel IB色谱柱250mm×4.6mm×5μm
流动相：正己烷∶异丙醇＝95∶5(v/v)
进样浓度：0.5mg/ml
进样量：10μl
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
检测波长：232nm。
发明人对上述优选的液相色谱条件进行了系统适应性实验，结果表明，(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈与(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的分离度达到3.36，液相色谱分离图见附图1(其中，RT＝18.968min为(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈，RT＝17.193min为(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈)。
本发明采用衍生化方法，使(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈与苯甲酰氯发生反应，得到(S)或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈，该步反应转化彻底，收率高，将得到的(S)或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈利用手性色谱法进行光学纯度测定，面积归一化法计算纯度，(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的光学纯度即为(S)-4-氯-3-羟基丁腈的色谱纯度，(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的光学纯度即为(R)-4-氯-3-羟基丁腈的色谱纯度，因此，本发明成功的解决了(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的色谱纯度测定这一技术难题，为下游产品的质量提供的保障。
附图说明
图1为系统适应性实验结果(其中，RT＝18.968min为(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈，RT＝17.193min为(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈)。
图2为实施例1的实验结果色谱图(其中，RT＝16.867min为(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈，RT＝15.546min为(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈)。
图3为实施例2的实验结果色谱图(其中，RT＝16.971min为(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈，RT＝15.362min为(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈)。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明。必须指出，以下实施例是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入30ml二氯甲烷，2.0g(S)-4-氯-3-羟基丁腈，3.5ml三乙胺及0.41g的4-二甲氨基吡啶，冰水浴冷却，控制内温0～5℃，向反应体系中缓慢滴加2.8g苯甲酰氯，0～5℃保温反应，TLC检测，直到原料反应完全。
后处理过程：冰水浴条件下，向体系中滴加1mol/L的盐酸溶液，直至体系的pH为6.5～7.0，分出二氯甲烷相，水相用20ml二氯甲烷返提一次，合并有机相，有机相用30ml饱和食盐水洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干后得到3.69g的(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈白色固体，收率98.6％，HPLC纯度为98.8％。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝1.92Hz，8.20Hz，2H)，7.70(t，J＝7.44Hz，1H)，7.56(t，J＝7.56，2H)，5.52(m，1H)，3.98(m，2H)，3.17(m，2H)；13C-NMR(400Hz，DMSO)δ165.04，134.39，129.86，129.37，129.24，117.60，69.01，45.36.21.08.
(S)-4-氯-3-羟基丁腈的光学纯度测定：
精密称取上述制备得到的(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈适量，置于量瓶中，用正己烷∶异丙醇＝95∶5(v/v)的流动相溶解后制备成1mg/ml的溶液。
色谱条件的选择：
色谱柱：Daicel IB色谱柱250mm×4.6mm×5μm
流动相：正己烷∶异丙醇＝95∶5(v/v)
进样浓度：0.5mg/ml
进样量：10μl
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
检测波长：232nm。
按照上述色谱条件，对配制得到的(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈溶液进行光学纯度测定，面积归一化法计算光学纯度，结果如图2所示，分离度3.65，(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的光学纯度为99.7％，即(S)-4-氯-3-羟基丁腈的色谱纯度为99.7％。
实施例2
(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的制备
在氮气保护下，向反应瓶中加入30ml二氯甲烷，2.0g(R)-4-氯-3-羟基丁腈，3.5ml三乙胺及0.41g的4-二甲氨基吡啶，冰水浴冷却，控制内温0～5℃，向反应体系中缓慢滴加2.8g苯甲酰氯，0～5℃保温反应，TLC检测，直到原料反应完全。
后处理过程：冰水浴条件下，向体系中滴加1mol/L的盐酸溶液，直至体系的pH为6.5～7.0，分出二氯甲烷相，水相用20ml二氯甲烷返提一次，合并有机相，有机相用30ml饱和食盐水洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干后得到3.67g的(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈白色固体，收率98.2％，HPLC纯度为96.8％。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝1.12Hz，8.36Hz，2H)，7.70(t，J＝7.40Hz，1H)，7.56(t，J＝7.60，2H)，5.53(m，1H)，3.98(m，2H)，3.17(m，2H)；13C-NMR(400Hz，DMSO)δ165.05，134.35，129.86，129.34，129.27，117.54，69.03，45.35，21.09.
(R)-4-氯-3-羟基丁腈的光学纯度测定：
精密称取上述指标得到的(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈适量，置于量瓶中，用正己烷∶异丙醇＝95∶5(v/v)的流动相溶解后制备成1mg/ml的溶液。
色谱条件的选择：
色谱柱：Daicel IB色谱柱250mm×4.6mm×5μm
流动相：正己烷∶异丙醇＝95∶5(v/v)
进样浓度：0.5mg/ml
进样量：10μl
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
检测波长：232nm。
按照上述色谱条件，对配制得到的(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈溶液进行光学纯度测定，面积归一化法计算光学纯度，结果如图3所示，分离度3.26，(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的光学纯度为99.6％，即(R)-4-氯-3-羟基丁腈的色谱纯度为99.6％。
实施例3
参照实施例1的部分色谱条件和操作步骤，将流动相变成正己烷-异丙醇＝96∶4，检测结果：分离度3.36。
实施例4
参照实施例1的部分色谱条件和操作步骤，将流动相变成正己烷-异丙醇＝94∶6，检测结果：分离度2.98。
实施例5
参照实施例1的部分色谱条件和操作步骤，将柱温变成30℃，检测结果：分离度2.93。
实施例6
参照实施例1的部分色谱条件和操作步骤，将柱温变成20℃，检测结果：分离度3.36。

Claims (14)

1.一种(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈的分析检测方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)、(S)或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的制备
在氮气保护下，使(S)或(R)-4-氯-3-羟基丁腈与苯甲酰氯在一种溶剂中，在碱和催化剂的存在下进行反应，得到(S)或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈：
其中，所述溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃或乙腈；所述反应的反应温度为-5-15℃；
(2)、(S)或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈的分析检测
将步骤(1)得到的(S)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈或(R)-3-苯甲酰氧基-4-氯丁腈在如下的色谱条件下进行检测：采用手性色谱柱，以正己烷：异丙醇＝90:10～96:4(v/v)为流动相，检测波长为232±5nm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂选自二氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱选自三乙胺，二异丙基乙胺或三丁基胺。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱选自三乙胺。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述正己烷：异丙醇＝95:5(v/v)。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶或吡啶。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为0-5℃。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)的柱温为15-30℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(2)的柱温为25℃。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的手性色谱柱填料为硅胶表面共价键合纤维素-三(3,5二甲苯基氨基甲酸酯)。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的手性色谱柱填料为Daicel IB色谱柱。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的手性色谱柱填料为250×4.6mm×5μm的Daicel IB色谱柱。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的色谱条件为：
色谱柱：Daicel IB色谱柱250mm×4.6mm×5μm
流动相：正己烷：异丙醇＝95:5(v/v)
进样浓度：0.5mg/ml
进样量：10μl
柱温：25℃
流速：1.0ml/min
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