CN106680386A - 液相色谱法分离测定羧甲司坦原料药和制剂的有关物质 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离检测羧甲司坦原料药及含羧甲司坦制剂有关物质的方法，该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲溶液‑有机相为流动相，可以定量测定羧甲司坦及其有关物质的含量，从而有效控制羧甲司坦及含羧甲司坦制剂产品的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定羧甲司坦及其有关物质的方法。
背景技术
羧甲司坦主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗；另外，可用于小儿非化脓性中耳炎，以防耳聋。羧甲司坦化学名为S-（羧甲基）半胱氨酸，分子式为C5H9NO4S。分子量为179.19，羧甲司坦结构式为：
。
在羧甲司坦的生产和贮藏过程中，可能会由于起始物料和中间体去除不完全以及贮藏过程中生成的降解杂质而影响药物的纯度，这些影响药物纯度的物质称为有关物质。上述有关物质皆无治疗作用，还可能影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人体健康，对于羧甲司坦主要控制的有关物质有3个，分别是有关物质1：一水合L-半胱氨酸盐酸盐；有关物质2：Carbocisteine Sulfoxide；有关物质3：Carbocisteine Lactam Sodium Salt；结构式分别为：
有关物质1， 有关物质2， 有关物质3。
对于羧甲司坦生产过程中引入的工艺杂质和贮藏过程中产生的降解杂质，在原料药和制剂中都是需要进行质量控制的。因此，实现羧甲司坦及其有关物质的分离，在羧甲司坦原料药和制剂的质量控制方面均具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析羧甲司坦纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现羧甲司坦与其有关物质的分离和测定，保证羧甲司坦及含羧甲司坦制剂的质量。
本发明所述的用液相色谱法分析羧甲司坦纯度以及分离其有关物质的方法，是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲溶液-有机相为流动相。
上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，选自Alltima、Kromasil或Apollo等品牌。
上述所说的有机相选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇、四氢呋喃等，优选甲醇或乙腈。
上述所说的方法，其流动相缓冲溶液-有机相采用等度洗脱。
上述所说的方法中，缓冲溶液由磷酸盐和离子对试剂组成，其中磷酸盐优选磷酸二氢钾；离子对试剂选自以下试剂：戊烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠，优选庚烷磺酸钠。
其中缓冲溶液中包含的磷酸二氢钾浓度为5～50mmol/L，优选20mmol/L；庚烷磺酸钠浓度为1～50mmol/L，优选20mmol/L。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取羧甲司坦或含羧甲司坦的制剂样品适量，用流动相溶解样品，配制成每1mL含羧甲司坦0.5～4.0mg的样品溶液。
2）设置流动相流速为0.5～2.0mL/min，检测波长为200～250nm，柱温箱温度为10～40℃。
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成羧甲司坦及其有关物质的分离测定。其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：LC-20AT泵，SPD-M20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASvp柱温箱，LCsolution工作站；
色谱柱：C18（Alltima，250×4.6mm，5μm）；
流动相：磷酸盐缓冲液（20mmol/L磷酸二氢钾+20mmol/L庚烷磺酸钠，pH 2.5）-甲醇-96:4；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
柱温：30℃；
进样体积：20μL。
本发明能够有效的分离羧甲司坦及其有关物质。本发明解决了羧甲司坦及其有关物质的分离测定问题，从而确保了羧甲司坦原料药及含羧甲司坦制剂的质量可控。
附图说明
图1为实施例1时的羧甲司坦及其有关物质HPLC图；
图2为实施例1时的羧甲司坦HPLC图；
图3为实施例1时的空白溶剂HPLC图；
图4为实施例2时的羧甲司坦及其有关物质HPLC图；
图5为实施例3时的羧甲司坦及其有关物质HPLC图；
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C18（Alltima，250×4.6mm，5μm）；
流动相：磷酸盐缓冲液（20mmol/L磷酸二氢钾+20mmol/L庚烷磺酸钠，pH 2.5）-甲醇-96:4；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
柱温：30℃；
进样体积：20μL。
实验步骤
取羧甲司坦或含羧甲司坦的制剂适量，用流动相溶解样品，配制成含羧甲司坦约2mg/mL的溶液；分别取羧甲司坦的各有关物质适量，用流动相溶解，配制成浓度约为0.5mg/ml的各有关物质溶液；取各有关物质溶液及羧甲司坦溶液适量，用流动相稀释，配制成系统适用性溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~3，图1为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间14.856min的色谱峰为羧甲司坦，其余为各有关物质色谱峰；图2为羧甲司坦溶液色谱图，图中保留时间14.873min的色谱峰为羧甲司坦；图3为空白溶剂色谱图。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C18（Alltima，250×4.6mm，5μm）；
流动相：磷酸盐缓冲液（20mmol/L磷酸二氢钾+50mmol/L庚烷磺酸钠，pH 2.5）-甲醇-96:4；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
柱温：30℃；
进样体积：20μL；
实验步骤
取羧甲司坦或含羧甲司坦的制剂适量，用流动相溶解样品，配制成含羧甲司坦约2mg/mL的溶液；分别取羧甲司坦的各有关物质适量，用流动相溶解，配制成浓度约为0.5mg/ml的各有关物质溶液；取各有关物质溶液及羧甲司坦溶液适量，用流动相稀释，配制成系统适用性溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图4，图4为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间19.253min的色谱峰为羧甲司坦，其余为各有关物质色谱峰。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C18（Alltima，250×4.6mm，5μm）；
流动相：磷酸盐缓冲液（20mmol/L磷酸二氢钾+20mmol/L辛烷磺酸钠，pH 2.5）-甲醇-96:4；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
柱温：30℃；
进样体积：20μL。
实验步骤
取羧甲司坦或含羧甲司坦的制剂适量，用流动相溶解样品，配制成含羧甲司坦约2mg/mL的溶液；分别取羧甲司坦的各有关物质适量，用流动相溶解，配制成浓度约为0.5mg/ml的各有关物质溶液；取各有关物质溶液及羧甲司坦溶液适量，用流动相稀释，配制成系统适用性溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图5，图5为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间17.631min的色谱峰为羧甲司坦，其余为各有关物质色谱峰。
对上述羧甲司坦有关物质分析方法的以下项目进行了验证
系统适用性试验
根据上述实施例1确定的色谱条件，分别用羧甲司坦或含羧甲司坦的制剂，以及各有关物质的混合物来分析此色谱条件是否符合要求。由图1可见此条件下各个有关物质与主峰之间分离度符合要求，峰纯度和单点阀值均符合要求。
色谱柱耐用性
由于本品的色谱条件规定了相应的色谱柱型号，故我们考察了不同品牌色谱柱对方法的影响。结果发现，使用不同品牌色谱柱，羧甲司坦及其有关物质保留时间无显著变化，且均能达到有效分离，该方法对不同品牌的色谱柱耐用性良好。
Claims (10)
1.一种液相色谱法分离测定羧甲司坦原料药及其制剂有关物质的方法，其特征在于：十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Alltima、Kromasil或Apollo的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇、四氢呋喃，并进一步优选为甲醇或乙腈。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲溶液由磷酸盐和离子对试剂组成。
5.根据权利要求4所述的分离测定方法，所说的缓冲溶液pH值为1.5～4.0，优选2.5。
6.根据权利要求4所述的分离测定方法，所说的离子对试剂选自以下试剂：戊烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求4所述的分离测定方法，所说的磷酸盐优选磷酸二氢钾，浓度为5～50mmol/L，优选20mmol/L。
8.根据权利要求6所述的分离测定方法，所说的离子对试剂优选庚烷磺酸钠，浓度为1～50mmol/L，优选20mmol/L。
9.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取羧甲司坦或含羧甲司坦的制剂样品适量，用流动相溶解样品，配制成每1mL含羧甲司坦0.5～4.0mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～2.0mL/min，检测波长为200～250nm，柱温箱温度为10～40℃；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成羧甲司坦及其有关物质的分离测定。
10.根据权利要求9所述的分离测定方法，步骤2）所说的流动相流速优选1.0mL/min，检测波长优选210nm，柱温箱温度优选30℃。
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