CN102854273A - 一种用液相色谱法分离测定度洛西汀原料及其制剂的方法 - Google Patents

一种用液相色谱法分离测定度洛西汀原料及其制剂的方法 Download PDF

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Inventor
陈东
李倩
郭夏
宋雪梅
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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Abstract

本发明属分析化学领域,具体公开了一种用液相色谱法分离测定度洛西汀有关物质的方法,该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以一定比例的无机盐缓冲液-有机相为流动相,定量测定度洛西汀及其有关物质的含量,从而有效控制度洛西汀及含度洛西汀制剂产品的质量。本发明方法专属性强,准确度高,操作简便。

Description

一种用液相色谱法分离测定度洛西汀原料及其制剂的方法
技术领域
 本发明属于分析化学领域,具体涉及一种液相色谱法分离测定度洛西汀原料及其有关物质的方法。
背景技术
度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再提取双重抑制剂,用于治疗各种抑郁症和焦虑症,以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等的药物,其化学名为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)丙胺盐酸盐,分子式为C18H18NOS﹒HCl。度洛西汀结构式为:
Figure 2012103267886100002DEST_PATH_IMAGE002
在合成该化合物的过程中,有几个重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量,这几个中间体即药物质量控制中的有关物质,对于度洛西汀的合成主要控制的有关物质有四个,分别是中间体1(Dimethyl- [3-(naphthalene- 1-yloxy)-3 -thiophen- 2-yl-propyl]- amine)、中间体2(Methyl- [3-(naphthalene- 1-yloxy)-3- thiophen-2- yl-propyl]-carbamic aicd phenyl ester)、中间体3(Phenol)、中间体4(Naphthalen-1-ol)、结构式分别为:
Figure 2012103267886100002DEST_PATH_IMAGE004
  
Figure DEST_PATH_IMAGE006
    
Figure DEST_PATH_IMAGE008
       
     中间体1             中间体2                中间体3        中间体4
对于合成度洛西汀中引入的有关物质,不论是在原料药还是制剂中都是需要进行质量控制的,因此,实现度洛西汀及其有关物质的分离,在度洛西汀的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析度洛西汀的纯度以及分离其有关物质的方法,从而实现度洛西汀与其有关物质的分离和测定,保证度洛西汀及含度洛西汀制剂的质量。
本发明所述的用液相色谱法分析度洛西汀的纯度以及分离其有关物质的方法,是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以一定比例的无机盐缓冲液-有机相为流动相。
上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料,选自Kromasil Eternity5-C18
上述所说的有机相选自以下溶剂中的一种:甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇,优选为甲醇或乙腈。
上述所说的方法,其流动相无机盐缓冲液-有机相采用梯度洗脱。
上述所说的方法中,无机盐缓冲液中包含的无机盐选自磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、高氯酸,优选为磷酸二氢钾。
其中无机盐缓冲液中包含的无机盐的浓度为0.01~0.05M,优选浓度为0.05M。
本发明所述的分离测定方法,可按照以下方法实现:
1) 取度洛西汀或含度洛西汀的制剂样品适量,用甲醇或流动相溶解样品,配制成含度洛西汀0.1~1.5mg的样品溶液。
2) 设置流动相流速为0.5~1.5mL/min ,流动相流速优选为1.0mL/min,检测波长为210~250nm,最佳检测波长为220nm,色谱柱柱箱温度为20~40℃,柱箱柱温最佳为30℃。
3) 取1)的样品溶液10~50μL,注入液相色谱仪,完成度洛西汀与有关物质的分离测定。其中:
高效液相色谱仪的型号,无特别要求,本发明采用的色谱仪为岛津岛津:LC-10ATvp,SPD-M10Avp
色谱柱:C18 (Kromasil Eternity5-C18,250*4.6mm,5μm)
流动相:A: 0.05M磷酸二氢钾缓冲液(pH7.0);B:乙腈,按以下梯度进行洗脱
时间(min) 0 15 25 50 60 70
B% 35 35 60 60 35 35
流速:1.0mL/min
检测波长:220nm
柱温:30℃
进样体积:10μL
本发明采用C18 (Kromasil Eternity5-C18,250*4.6mm,5μm),能够有效的分离度洛西汀及其有关物质。本发明解决了度洛西汀及其有关物质的分离测定问题,从而确保了度洛西汀及其制剂的质量可控。 
 
附图说明
图1 空白溶剂的高效液相色谱图
图2 度洛西汀及其有关物质的高效液相色谱图
图3 度洛西汀原料的高效液相色谱图
图4 度洛西汀片辅料空白的高效液相色谱图
图5 度洛西汀片的高效液相色谱图
具体实施方式:
以下实施例用于进一步理解本发明,但不限于本实施的范围。
实施例1  
仪器与条件
高效液相色谱仪:岛津:LC-10ATvp,SPD-M10Avp;
色谱柱:C18 (Kromasil Eternity5-C18,250*4.6mm,5μm);
流动相:A相0.05M磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0),B相乙腈 按以下梯度洗脱:
时间(min) 0 15 25 50 60 70
B% 35 35 60 60 35 35
流速:1.0 mL/min;
检测波长:220nm;
柱温:30℃;
进样体积:10μL。
实验步骤
分别取度洛西汀及其中间体各约25mg,置50mL量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,各取适量配制成混合样品溶液。
分别取试剂空白溶液和混合样品溶液,按上述条件进行高效液相色谱分析,记录色谱图,结果见图1、图2。
图2中保留时间为14.885min的色谱峰为度洛西汀的色谱峰,其余色谱峰为度洛西汀各中间体的色谱峰,由图可以看出,度洛西汀与其中间体能够达到基线分离,符合中国药典的要求。
 
实施例 2 
仪器与条件
高效液相色谱仪:岛津:LC-10ATvp,SPD-M10Avp;
色谱柱:C18(Merck,250×4.6 mm,5μm);
流动相:A相0.05M磷酸二氢钾缓冲液(pH3.0),B相甲醇 按以下梯度洗脱:
时间(min) 0 15 25 50 60 70
B% 50 50 75 75 50 50
流速:1.0 mL/min;
检测波长:220nm;
柱温:30℃;
进样体积:10μL。
实验步骤
取度洛西汀原料约25mg,置50mL量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
取供试品溶液,按上述条件进行高效液相色谱分析,记录色谱图,结果见图4。
图3中保留时间为14.791min的色谱峰为度洛西汀的色谱峰,由图可以证明,度洛西汀的化学纯度达到原料药的要求,本法可以用于度洛西汀的质量监测。
 
实施例3  
仪器与条件
色谱柱:C18 (Kromasil Eternity5-C18,250*4.6mm,5μm);
流动相:A相0.05M磷酸二氢钾缓冲液(pH5.0),B相乙腈 按以下梯度洗脱:
时间(min) 0 15 25 50 60 70
B% 35 35 60 60 35 35
流速:1.0 mL/min;
检测波长:220nm;
柱温:30℃;
进样体积:10μL。
实验步骤
取度洛西汀片适量,约相当于度洛西汀12.5mg,置25mL量瓶中,加流动相超声处理溶解,并用甲醇稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
取供试品溶液,按上述条件进行高效液相色谱分析,记录色谱图,并同法进行空白辅料试验,结果见图4、图5。
图4证明,空白辅料不干扰本品的测定,图5证明本法可以用于度洛西汀片的质量监测。  15.244min的色谱峰为度洛西汀的色谱峰。
从图1-图5表明:本发明的方法,可以清楚地将度洛西汀与其中间体体分离,并可以准确进行检测定量,以计算出度洛西汀的含量,从而有效控制度洛西汀的产品质量。

Claims (10)

1.一种液相色谱法分离测定度洛西汀有关物质的方法,其特征在于:十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以一定比例的无机盐缓冲液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法,色谱柱优选自品牌为Kromasil 和Merck的色谱柱。
3.根据权利要求1 所述的分离测定方法,所说的有机相选自以下溶剂中的一种:甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇;并进一步优选为甲醇或乙腈。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法,所说的无机盐缓冲溶液中的缓冲盐,选自以下无机盐:磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、高氯酸。
5.根据权利要求5方法中,所说的缓冲溶液中所含缓冲盐的浓度为0.02~0.05M,并进一步优选为磷酸二氢钾。
6.根据权利要求1 所述的分离测定方法,所说的缓冲液的pH值为3~5。
7.根据权利要求1 所述的分离测定方法,其特征在于,包括以下几个步骤:
1)取度洛西汀或含度洛西汀的制剂样品适量,分别用乙醇或流动相溶解样品,配制成每1mL含度洛西汀0.1~1.5mg的样品溶液;
2) 设置流动相流速为0.5~1.5mL/min,检测波长为210~250nm,色谱柱柱箱温度为20~40℃;
3)取1)的样品溶液10~50μL,注入液相色谱仪,完成度洛西汀及其有关物质的分离测定。
8.根据权利要求5方法中,所说的缓冲溶液中所含缓冲液的浓度优选为0.05M。
9.根据权利要求6所述的分析分离方法,缓冲液的pH值优选为7.0。
10.根据权利要求8所述的分析分离方法,步骤2)所说的流动相流速优选为1.0mL/min,所说的检测波长优选为220 nm。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106568849A (zh) * 2015-10-10 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种沙格列汀中有关物质的检测方法
CN114778707A (zh) * 2019-05-13 2022-07-22 南京制药厂有限公司 用液相色谱测定度洛西汀中间体酰胺的方法

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