CN102854274A - 一种用液相色谱法分离测定依折麦布原料及其制剂的方法 - Google Patents

一种用液相色谱法分离测定依折麦布原料及其制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，具体公开了一种用液相色谱法分离测定依折麦布有关物质的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的酸性水溶液-有机相为流动相，可以定量测定依折麦布及其有关物质的含量，从而有效控制依折麦布及含依折麦布制剂产品的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

一种用液相色谱法分离测定依折麦布原料及其制剂的方法
1.技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种用液相色谱法分离测定依折麦布及其有关物质的方法。
2.背景技术
依折麦布是治疗原发性高胆固醇血症的药物，作为饮食控制以为的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用于治疗原发性高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白。依折麦布化学名为1-(4-Fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-one，分子式为C24H21F2NO3。依折麦布结构式为：
Figure BSA00000776945400011
在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，这几个中间体即药物质量控制中的有关物质，对于依折麦布的合成主要控制的有关物质有三个，分别是中间体1(3-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl]-propionic acid)、中间体2(4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-oxo-prolyl]-azetidin-2-one)、中间体3(4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-one)，结构式分别为：
Figure BSA00000776945400012
对于合成依折麦布中引入的有关物质，不论是在原料药还是制剂中都是需要进行质量控制的，因此，实现依折麦布及其有关物质的分离，在依折麦布的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。
3.发明内容
本发明的目的在于提供一种分析依折麦布的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现依折麦布与其有关物质的分离和测定，保证依折麦布及含依折麦布制剂的质量控制。
本发明所述的用液相色谱法分析依折麦布的纯度以及分离其有关物质的方法，是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的酸水溶液-有机相为流动相。
上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，选自Kromasil-C18。
上述所说的有机相选自以下溶剂中的一种：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇，优选为甲醇或乙腈。
上述所说的方法，其流动相酸水溶液-有机相采用梯度洗脱。
上述所说的方法中，酸水溶液中包含的酸选自磷酸、碳酸、甲酸、乙酸中的一种，优选为磷酸。
其中酸水溶液中包含的酸的浓度为0.01～0.5％，优选浓度为0.1％。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1)取依折麦布或含依折麦布的制剂样品适量，用甲醇或流动相溶解样品，配制成含依折麦布0.1～1.5mg的样品溶液。
2)设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，流动相流速优选为1.0mL/min，检测波长为210～250nm，最佳检测波长为240nm，色谱柱柱箱温度为20～40℃，柱箱柱温最佳为30℃。
3)取1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成依折麦布与有关物质的分离测定。其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津岛津：
LC-10ATvp，SPD-M10Avp
色谱柱：C18(Merck，250×4.6mm，5μm)
流动相：A：0.1％磷酸水溶液；B：乙腈，按以下梯度进行洗脱
Figure BSA00000776945400021
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：30℃
进样体积：10μL
本发明采用C18(Merck，250×4.6mm，5μm)，能够有效的分离依折麦布及其有关物质。本发明解决了依折麦布及其有关物质的分离测定问题，从而确保了依折麦布及其制剂的质量可控。
4.附图说明
图1空白溶剂的高效液相色谱图
图2依折麦布及其有关物质的高效液相色谱图
图3依折麦布原料的高效液相色谱图
图4依折麦布片辅料空白的高效液相色谱图
图5依折麦布片的高效液相色谱图
5.具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C18(Merck，250×4.6mm，5μm)；
流动相：A：0.1％磷酸水溶液；B：乙腈，按以下梯度进行洗脱
Figure BSA00000776945400031
流速：1.0mL/min
检测波长：240nm
柱温：30℃
进样体积：10μL
实验步骤
分别取依折麦布及其中间体各约25mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，各取适量配制成混合样品溶液。
分别取试剂空白溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图1、图2。
图2中保留时间为18.802min的色谱峰为依折麦布的色谱峰，其余色谱峰为依折麦布各中间体的色谱峰，由图可以看出，依折麦布与其中间体能够达到基线分离，符合中国药典的要求。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：C18(Kromasil，250×4.6mm，5μm)；
流动相::A：0.1％甲酸水溶液；B：甲醇，按以下梯度进行洗脱：
Figure BSA00000776945400041
流速：1.0mL/min；
检测波长：240nm；
柱温：35℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
取依折麦布原料约25mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图4。
图3中保留时间为18.821min的色谱峰为依折麦布的色谱峰，由图可以证明，依折麦布的化学纯度达到原料药的要求，本法可以用于依折麦布的质量监测。
实施例3
仪器与条件
色谱柱：C18(Agilent，250*4.6mm，5μm)；
流动相：A相0.1％磷酸水溶液，B相乙腈按以下梯度洗脱：
Figure BSA00000776945400051
流速：1.0mL/min；
检测波长：240nm；
柱温：35℃；
进样体积：10μL。
实验步骤
取依折麦布片适量，约相当于度洛西汀12.5mg，置25mL量瓶中，加流动相超声处理溶解，并用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，并同法进行空白辅料试验，结果见图4、图5。
图4证明，空白辅料不干扰本品的测定，图5证明本法可以用于依折麦布片的质量监测。18.849min的色谱峰为依折麦布的色谱峰。
从图1-图5表明：本发明的方法，可以清楚地将依折麦布与其中间体体分离，并可以准确进行检测定量，以计算出依折麦布的含量，从而有效控制依折麦布的产品质量。

Claims (10)

1.一种液相色谱法分离测定依折麦布有关物质的方法，其特征在于：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的酸性水溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Kromasil和Merck的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相选自以下溶剂中的一种：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇，并进一步优选为甲醇或乙腈。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的酸性水溶液中包含的酸选自以下无机盐：磷酸、碳酸、甲酸、乙酸中的一种，并进一步优选为磷酸。
5.根据权利要求4方法中，所说的酸性水溶液中所含酸的浓度优选为0.1％。
6.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的酸性水溶液的pH值为1-7。
7.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1)取依折麦布或含依折麦布的制剂样品适量，分别用甲醇或流动相溶解样品，配制成每1mL含依折麦布及其中间体0.1～1.5mg的样品溶液；
2)设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为210～250nm，色谱柱柱箱温度为20～40℃。
3)取1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成依折麦布及其有关物质的分离测定。
8.根据权利要求6所述的分离测定方法，缓冲液的pH值优选为2.2。
9.根据权利要求7所述的分析分离方法，步骤2)所说的流动相流速优选为1.0mL/min。
10.根据权利要求7所述的分析分离方法，步骤2)所说的检测波长为240nm。
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