CN103207248A - 一种用高效液相色谱法分离依折麦布中间体光学异构体的方法 - Google Patents
一种用高效液相色谱法分离依折麦布中间体光学异构体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离依折麦布中间体1-(4-氟苯基)-3-((3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)-4-(4-(苄氧基)苯基)-2-氮杂环丁酮[4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one]及其光学异构体的方法，该方法采用以直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，可以定量测定依折麦布中间体光学异构体的含量，指示依折麦布中间体光学异构体的稳定性，从而通过定向合成，有效控制终产品依折麦布原料药的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
Description
技术领域：
本发明公开了一种HPLC方法，尤其是一种依折麦布中间体光学异构体的分析方法。
背景技术：
依折麦布是治疗原发性高胆固醇血症的药物，作为饮食控制以为的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用于治疗原发性高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白。依折麦布中间体的化学名为1-(4-氟苯基)-3-((3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)-4-(4-(苄氧基)苯基)-2-氮杂环丁酮[4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one]，分子量为C31H27F2NO3。其化学结构式及消旋体的结构如图所示：
对于依折麦布中间体的光学异构体杂质，在定向合成目标终产品依折麦布的过程中，需要对其光学异构体的含量进行质量控制，以确保终产品的质量。实现对其中间体及其光学异构体的质控，在依折麦布的质量控制方面具有现实意义。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种分析分离依折麦布中间体及其光学异构体的高效液相方法，从而保证依折麦布中间体的纯度，实现其终产品原料药的质量控制。
本方法所述的用高效液相色谱法分析依折麦布中间体的纯度以及分离光学异构体的方法，是采用以直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，低级醇是指C1～C6的单元醇或多元醇，其中低级醇溶液中包含甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种有机酸，其浓度(V/V)为0.05～0.5％。
本发明采用的手性色谱柱为CHIRALCELAD或CHIRALCELAD-H。
本发明采用的低及醇溶液选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇，最优选异丙醇。
本发明的方法，正己烷与低级醇体系的体积比为80∶20～20∶80，优选比例为70∶30～50∶50。
上述所说的低级醇溶液中包含的有机酸优选为三氟乙酸，其浓度为0.1％。
本发明所述的分析分离方法，可按照以下方法实现：
(1)取依折麦布中间体的消旋体适量，用无水乙醇溶解样品，配制成含依折麦布中间体约0.5mg/mL的样品溶液。
(2)设置流动相流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为室温。
(3)取(1)的样品溶液20μL注入液相色谱仪，完成依折麦布中间体光学异构体的分离与分析。
其中：
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp
色谱柱：AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm)
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1
流速：0.5mL/min
检测波长：230nm
柱温：室温
进样体积：20μL
本发明采用AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm)，能够有效的分离依折麦布中间体及其光学异构体，准确测定依折麦布中间体的纯度；本发明解决了依折麦布中间体及其光学异构体的分离问题，从而确保了依折麦布原料药的质量可控(结果见附图1～7)。
附图说明：
图1实施例1溶剂HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1)
图2实施例1依折麦布中间体消旋体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1)
图3实施例1依折麦布中间体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1)
图4实施例2依折麦布中间体消旋体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝70∶30∶0.1)
图5实施例2依折麦布中间体的HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝70∶30∶0.1)
图6实施例3依折麦布中间体消旋体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝50∶50∶0.1)
图7实施例3依折麦布中间体的HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝50∶50∶0.1)
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：AD-H(250mm*4.6mm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1；
流速：0.5mL/min；
检测波长：230nm；
柱温：室温；
进样体积：20μL。
实验步骤
取依折麦布中间体及其消旋体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含依折麦布中间体及其光学异构体约0.5mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1～3。图2中，1号峰为依折麦布中间体，2号峰为其光学异构体，可以看出在该条件下依折麦布中间体与其光学异构体可以完全分离，依折麦布中间体出峰时间为17.765min，其消旋体的出峰时间为22.610min。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：AD-H(250mm*4.6mm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝70∶30∶0.1；
流速：0.5mL/min；
检测波长：230nm；
柱温：室温；
进样体积：20μL。
实验步骤
取依折麦布中间体及其消旋体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含依折麦布中间体及其光学异构体约0.5mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图4～5。图4中，1号峰为依折麦布中间体，2号峰为其光学异构体，可以看出在该条件下依折麦布中间体与其光学异构体可以完全分离，依折麦布中间体出峰时间为24.013min，其消旋体的出峰时间为45.220min。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；
色谱柱：AD-H(250mm*4.6mm)；
流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝50∶50∶0.1；
流速：0.5mL/min；
检测波长：230nm；
柱温：室温；
进样体积：20μL。
实验步骤
取依折麦布中间体及其消旋体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成含依折麦布中间体及其光学异构体约0.5mg/mL的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图6～7。图6中，1号峰为依折麦布中间体，2号峰为其光学异构体，可以看出在该条件下依折麦布中间体与其光学异构体可以完全分离，依折麦布中间体出峰时间为14.153min，其消旋体的出峰时间为18.997min。
从图1～图7表明：本发明的方法，可以清楚地将依折麦布中间体1-(4-氟苯基)-3-((3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)-4-(4-(苄氧基)苯基)-2-氮杂环丁酮[4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one]与其光学异构体分离，并可以准确进行检测定量，以计算出光学异构体的含量，从合成中间体的质量控制入手，从而有效控制终产品依折麦布的产品质量。
Claims (10)
1.一种高效液相色谱法分离依折麦布中间体光学异构体的方法，其特征在于：采用以直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，其中低级醇溶液中包含甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种有机酸，其浓度(V/V)为0.05～0.5％。
2.根据权利要求1所述的分析分离测定方法，手性色谱柱选自CHIRALCEL AD和CHIRALCEL AD-H。
3.根据权利要求1所述的分析分离测定方法，其特征在于低级醇为甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种。
4.根据权利要求3所述的分离测定方法，其特征在于低级醇优选为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于正己烷-低级醇的体积比为80∶20～20∶80。
6.根据权利要求5所述的分离测定方法，其特征在于正己烷-低级醇溶液的体积比优选为70∶30～50∶50。
7.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于低级醇溶液中包含的有机酸为三氟乙酸。
8.根据权利要求7方法中，所说的低级醇溶液中所含三氟乙酸的浓度最优为0.1％。
9.根据权利要求1所述的分析分离方法，其特征在于包括以下几个步骤：
(1)取依折麦布中间体样品及其消旋体适量，分别用无水乙醇溶解样品，配制成每1mL含依折麦布中间体0.2～1mg的样品溶液；
(2)设置流动相流速为0.4～1.0mL/min，检测波长为220～240nm，；
(3)取(1)的样品溶液10～50μL注入液相色谱仪，完成依折麦布中间体光学异构体的分析与分离。
10.根据权利要求9所述的分析分离方法，流动相流速优选为0.5～0.8mL/min，检测波长优选为230nm。
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Addressee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
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Application publication date: 20130717 |