CN109557218B - Ahu377及其异构体的色谱分析方法 - Google Patents

Ahu377及其异构体的色谱分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种AHU377及其异构体的色谱分析方法，该方法采用高效液相色谱，以键合型手性色谱柱为色谱柱，三氟乙酸与另外两种有机溶剂以一定配比组成三元流动相，流动相的流速为0.7‑1.0mL/min。该方法可以简单、准确的在一个条件下将AHU377及其三个异构体进行有效的分离。

Description

AHU377及其异构体的色谱分析方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种AHU377及其异构体的色谱分析方法。
背景技术
AHU377，即4-(((2R,4S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，可与血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦以1:1的摩尔比组成LCZ696，LCZ696属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂，其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物。
AHU377的结构式如下：
Figure GDA0003363992430000011
AHU377有两个手性中心，即有三个异构体，分别为：AHU377-A(构型为RS)、AHU377-B(构型为RR)和AHU377-C(构型为SS)。
目前，尚无国家标准、各国药典及文献收载AHU377及其异构体的色谱分析方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种AHU377及其异构体的色谱分析方法，该方法在一个色谱条件下即可将AHU377及其异构体进行分离，简便、有效。
AHU377及其异构体的色谱分析方法，采用如下条件进行分离分析：
1)色谱条件：
色谱柱：键合型手性色谱柱；
流动相：有机溶剂A、有机溶剂B、三氟乙酸组成的三元流动相，有机溶剂A、有机溶剂B、三氟乙酸的体积比为90-92：8-10：0.1-0.2，所述有机溶剂A为正己烷、正庚烷或其组合，所述有机溶剂B为异丙醇、无水乙醇或其组合；
流动相的流速：0.7-1.0mL/min；
柱温：30-45℃；
检测波长：254nm；
检测时间：70-90min；
2)样品溶液的配制：取待测样品采用色谱条件中所述的流动相溶解并稀释，配制成样品溶液；
3)分离分析：取步骤2)的样品溶液5-20μL注入液相色谱仪，完成AHU377及其异构体的分离与分析。
优选地，所述键合型手性色谱柱为
Figure GDA0003363992430000021
IC手性色谱柱。
优选地，所述
Figure GDA0003363992430000022
IC手性色谱柱的规格为3.5μm，4.6×250mm。
优选地，所述流动相为正己烷、异丙醇、三氟乙酸组成的三元流动相，正己烷、异丙醇、三氟乙酸的体积比为90：10：0.1。
优选地，所述流动相的流速为0.8mL/min。
本发明通过多次实验尝试，通过筛选不同填料的手性色谱柱、流动相组成以及比例、柱温、流速等检测条件，确定了一种可有效分离AHU377及其异构体的检测方法。
本发明曾尝试使用手性色谱柱
Figure GDA0003363992430000023
AD-H(5μm，4.6×250mm)、
Figure GDA0003363992430000024
OD-H(5μm，4.6×250mm)、
Figure GDA0003363992430000026
OJ(5μm，4.6×250mm)和
Figure GDA0003363992430000025
AS-3(5μm，4.6×250mm)，使用不同流动相或者相同流动相测定本品异构体，结果显示均不能将AHU377及其三个异构体同时分离，而调节流动相比例、流动相中三氟乙酸的加入量、柱温、流速，以及用无水乙醇替换异丙醇，均不能改善分离效果；而采用手性色谱柱
Figure GDA0003363992430000027
IC(5μm，4.6×250mm)为分析色谱柱可同时分离AHU377及其三个异构体，但四个成分峰中个别组分间的分离度小于1.0；更换手性色谱柱
Figure GDA0003363992430000028
IC(3.5μm，4.6×250mm)进行分析，则AHU377及其三个异构体四个成分峰之间的分离度均符合规定。
本发明的色谱分析方法，可以简单、准确的在一个条件下将AHU377及其三个异构体进行有效的分离，从而可以有效的控制沙库比曲钙的质量，有效控制杂质含量，提高药品质量，减少潜在风险，能够广泛运用于生产中。
附图说明
图1为实施例1的检测结果；
图2为实施例2的检测结果；
具体实施方式
为使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均为市场上可购得的色谱纯级别试剂。
实施例1
检测条件：
仪器：岛津20A，岛津20AvT紫外检测器，检测波长：254nm
色谱柱：
Figure GDA0003363992430000031
IC(3.5μm，4.6×250mm)手性色谱柱
流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸(90：10：0.1)
稀释剂：正己烷-异丙醇-三氟乙酸(90：10：0.1)
流速：0.8mL/min
柱温：40℃
进样量：10μL
检测步骤：
取AHU377和AHU377-C混合物、AHU377-A和AHU377-B混合物各12.5mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合储备液。另取待测样品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相适量溶解后，加入上述混合储备液0.5ml，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
精密量取空白溶剂和系统适用性溶液各20μL，按上述检测条件进行检测分析，系统适用性进样结果见图1。图1中各组分的出峰顺序依次为AHU377-A、AHU377-B、AHU377和AHU377-C峰，出峰时间依次为42.258min、49.151min、52.085min和69.225min，各组分间分离度依次为：2.683、1.558和6.038，各组分峰的理论板数均大于3000，各色谱参数均符合要求。
实施例2
检测条件：
仪器：岛津20A，岛津20AvT紫外检测器，检测波长：254nm
色谱柱：
Figure GDA0003363992430000032
IC(3.5μm，4.6×250mm)手性色谱柱
流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸(90：10：0.1)
稀释剂：正己烷-异丙醇-三氟乙酸(90：10：0.1)
流速：0.8ml/min
柱温：40℃
进样量：10μL
检测步骤：
取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液20μL，按上述检测条件进行检测分析，见图2。图2显示供试品中未检出异构体AHU377-A、AHU377-B和AHU377-C。本品的光学纯度达到了质量要求，本法可以用于本品的质量监测。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和发明本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进检测条件实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (1)

1.AHU377及其异构体的色谱分析方法，其特征在于：采用如下条件进行分离分析：
1）色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK® IC手性色谱柱，3.5μm，4.6×250mm；
流动相为正己烷、异丙醇、三氟乙酸组成的三元流动相，正己烷、异丙醇、三氟乙酸的体积比为90：10：0.1；
所述流动相的流速为0.8mL/min；
柱温：30-45℃；
检测波长：254nm；
检测时间：70-90min；
2）样品溶液的配制：取待测样品采用色谱条件中所述的流动相溶解并稀释，配制成样品溶液；
3）分离分析：取步骤2）的样品溶液 5-20μL注入液相色谱仪，完成AHU377及其异构体的分离与分析。
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