CN107677753B - 一种依替米贝中间体的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依替米贝中间体的检测方法；该检测方法采用高效液相色谱仪进行检测，采用面积归一化法进行定量分析，其色谱条件如下：色谱柱为chiralcelOD‑H；进样量为15～25μl；流速为0.8～1.2ml/min；柱温为20‑30℃；检测波长为210‑220nm；流动相为正己烷：异丙醇，其体积比为(960～1000)：20；稀释液为正己烷：异丙醇，其体积比为(650‑750):300；检测器为紫外检测器；本发明的检测方法可以实现(4S)‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑1,5‑二氧代戊基]‑4‑苯基‑2‑恶唑烷酮的快速准确测定，具有很高的灵敏度，且操作简便，可以实现完全分离，本发明为研究此类化合物提供了研究开发和质量检测的基础。

Description

一种依替米贝中间体的检测方法
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，具体涉及一种依替米贝中间体的检测方法。
背景技术
依替米贝(Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-酚基)-2-吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆固醇吸收抑制剂。
Figure BDA0001480384490000011
(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮为合成依替米贝的关键中间体。其结构式为：
Figure BDA0001480384490000012
(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的手性纯度和异构体杂质会直接影响依替米贝的手性纯度和异构体杂质的含量，从而直接影响该药物疗效。
目前，尚未有关于(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的手性纯度检测方法的相关文献及报道，为了加强(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮质量控制，需要研发出其的检测方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种依替米贝中间体的检测方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种依替米贝中间体的检测方法,包括以下步骤：
(1)分别称取(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮和(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮置于同一容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性溶液；具体地，分别精密称取20-30mg的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮和20-30mg的(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮置于同一个100ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性溶液；其中，(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的浓度为0.2-0.3mg/ml，(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的浓度为0.2-0.3mg/ml；
(2)精密称定供试品，用稀释液进行溶解并定容，配制成供试品溶液；具体地，精密称取15-50mg的供试品，置于50ml的容量瓶中，用稀释液进行溶解并定容，配制得到浓度为0.3-1mg/ml的供试品溶液；
(3)精密量取系统适应性溶液，注入液相色谱仪，并记录色谱图，理论板数按(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮计算应不低于3000，主峰与对应异构体峰之间的分离度应不小于1.5；
(5)精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，并记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有与系统适应性溶液中对应异构体保留时间一致的色谱峰，按面积归一化法分别计算；
其中所述液相色谱仪的操作条件为：
色谱柱：手性色谱柱；
进样量：15-25μl；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：20-30℃；
检测波长：210-220nm；
流动相：正己烷∶异丙醇，其体积比为(650-750)∶(250-350)；
稀释液：异丙醇；
检测器：紫外检测器。
优选地，所述色谱柱为chiralcel OD-H，其尺寸为4.6*250mm，5μm。
优选地，所述进样量为20μl。
优选地，所述流速为1ml/min。
优选地，所述检测波长为214nm。
优选地，所述柱温为25℃。
优选地，所述流动相为正己烷:异丙醇，其体积比为700∶300。
本发明的有益效果
(1)本发明的检测方法采用手性色谱柱，流动相为正己烷和异丙醇按照一定比例复配，同时使用紫外检测器，来实现对(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮与其对应异构体(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的准确测定，通过保留时间定性，峰面积定量，计算结果精准可靠；
(2)本发明的检测方法使(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮与其对应异构体(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮能实现有效分离，分离度不小于1.5，符合完全分离的标准；
(3)本发明提供的检测方法能准确可靠地检测(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的异构体及手性纯度，且操作简便、响应速度快，为(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的工业化生产提供简便、准确、快速、可靠的检测方法。
附图说明
图1为实施例1中系统适应性溶液的高效液相色谱图；
图2为供试品1的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
一种(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的检测方法,
一、仪器与检测条件
岛津LC-15C高效液相色谱仪，色谱柱选用chiralcel OD-H，其尺寸为4.6*250mm，5μm；
进样量：20μl；
流速：1ml/min；
柱温：25℃；
检测波长：214nm；
流动相：正己烷∶异丙醇，其体积比为700∶300；
稀释液：异丙醇；
检测器：紫外检测器。
二、实验步骤
采用高效液相色谱法进行检测，检测步骤如下：
(1)分别精密称取25mg的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮和25mg的(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮置于同一个100ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性溶液；
(2)精密称取25mg的供试品，置于50ml的容量瓶中，用稀释液进行溶解并定容，配制得到浓度为0.5mg/ml的供试品溶液；
(3)精密量取系统适应性溶液20μl，注入液相色谱仪，并记录色谱图，理论板数按(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮计算应不低于3000，主峰与对应异构体峰之间的分离度应不小于1.5；
(5)精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，并记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有与系统适应性溶液中对应异构体保留时间一致的色谱峰，按面积归一化法分别计算。
实施例2
取三批同一生产规格指令生产的(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮产品，分别为供试品1-3，按照实施例1的检测方法进行检测，采用面积归一化法进行纯度及对应异构体计算，检测结果见下表1：
表1为供试品1-3的检测结果
Figure BDA0001480384490000041
图1是实施例1中系统适应性溶液的高效液相色谱图，出峰顺序为(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮、(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5一二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮。
图2为供试品l的高效液相色谱图，其检测结果见下表2。其中在23.174min的峰为(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，32.033的峰为(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，其中检测器A通道1/214nm。
表2供试品1的检测结果
峰# 保留时间 理论塔板# 拖尾因子 分离度 面积 高度 面积％
1 23.174 3600.829 1.523 0.000 34091177 576674 99.989
2 32.033 2854.138 0.000 4.493 3881 0 0.011
总计 34095058 576674 100.000
本发明的检测方法能够简便、快速、高效、可靠的检测(4S)-3-[5(4-氟苯基)-1，5二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的手性纯度及其异构体杂质，具有很高的灵敏度，且操作简便，可以实现完全分离，进而为研究此类化合物提供了研究开发和质量检测的基础。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。

Claims (4)

1.一种依替米贝中间体的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别称取(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮和(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮置于同一容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性溶液；
(2)精密称定供试品，用稀释液进行溶解并定容，配制成供试品溶液；
(3)将所述系统适应性溶液和供试品溶液分别注入高效液相色谱仪进行检测，并记录色谱峰；
其中所述液相色谱仪的操作条件为：
色谱柱：chiralcel OD-H；
进样量：15-25μl；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：20-30℃；
检测波长：210-220nm；
流动相：正己烷:异丙醇，其体积比为(650-750):(250-350)；
稀释液：异丙醇；
检测器：紫外检测器；
在所述系统适应性溶液中，(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的浓度为0.2-0.3mg/ml，(4R)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的浓度为0.2-0.3mg/ml；所述供试品的浓度为0.3-1mg/ml；所述流动相为正己烷：异丙醇，其体积比为700：300；
所述流速为1ml/min；所述检测波长为214nm。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的尺寸为4.6*250mm，5μm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述进样量为20μl。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述柱温为25℃。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101423511A (zh) * 2007-11-05 2009-05-06 中山奕安泰医药科技有限公司 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法
WO2010141494A2 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Codexis, Inc. Synthesis of ezetimibe
CN102285932A (zh) * 2011-09-01 2011-12-21 浙江大学 一种依替米贝中间体的制备方法
CN102854274A (zh) * 2012-09-13 2013-01-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定依折麦布原料及其制剂的方法
CN102978253A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 湖南方盛制药股份有限公司 一种合成依替米贝中间体的方法
CN103207248A (zh) * 2012-12-21 2013-07-17 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离依折麦布中间体光学异构体的方法
CN104693136A (zh) * 2015-02-02 2015-06-10 中山奕安泰医药科技有限公司 一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺
CN104764825A (zh) * 2015-04-11 2015-07-08 常州亚邦制药有限公司 依折麦布关键中间体的对映异构体的分离检测方法
CN105806967A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 广州朗圣药业有限公司 依折麦布关键中间体4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚的分析方法
CN106706818A (zh) * 2015-11-13 2017-05-24 谭惠娟 一种依折麦布中间体光学纯度测定方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL374860A1 (en) * 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
SG11201508053WA (en) * 2013-03-28 2015-10-29 Kaneka Corp Modified carbonyl reducing enzyme and gene

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101423511A (zh) * 2007-11-05 2009-05-06 中山奕安泰医药科技有限公司 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法
WO2010141494A2 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Codexis, Inc. Synthesis of ezetimibe
CN102285932A (zh) * 2011-09-01 2011-12-21 浙江大学 一种依替米贝中间体的制备方法
CN102854274A (zh) * 2012-09-13 2013-01-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定依折麦布原料及其制剂的方法
CN102978253A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 湖南方盛制药股份有限公司 一种合成依替米贝中间体的方法
CN103207248A (zh) * 2012-12-21 2013-07-17 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离依折麦布中间体光学异构体的方法
CN105806967A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 广州朗圣药业有限公司 依折麦布关键中间体4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚的分析方法
CN104693136A (zh) * 2015-02-02 2015-06-10 中山奕安泰医药科技有限公司 一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺
CN104764825A (zh) * 2015-04-11 2015-07-08 常州亚邦制药有限公司 依折麦布关键中间体的对映异构体的分离检测方法
CN106706818A (zh) * 2015-11-13 2017-05-24 谭惠娟 一种依折麦布中间体光学纯度测定方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chiral Separation and Thermodynamic Investigation of Ezetimibe Optical Isomers on a Chiralpak IC Column;Lili Sun 等;《Journal of Chromatographic Science》;20160309;第54卷(第9期);第1489-1494页 *
Enzymatic synthesis of an ezetimibe intermediate using carbonyl reductase coupled with glucose dehydrogenase in an aqueous-organic solvent system;Zhi-Qiang Liu 等;《Bioresource Technology》;20170106;第229卷;第26-32页、supporting information第1-22页 *
HPLC手性固定相法检查苄基依折麦布中的异构体杂质;宋佳新 等;《沈阳药科大学学报》;20150930;第32卷(第9期);第690-694页 *
Process for preparing Ezetimibe intermediate by an acid enhanced chemo- and enantioselective CBS catalyzed ketone reduction;Xiaoyong Fu 等;《Tetrahedron Letters》;20030120;第44卷(第4期);第801-804页 *
依替米贝中间体（4S）-3-［5-（4-氟苯基）-1，5-二氧代戊基-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成;黄朋勉 等;《精细化工中间体》;20141231;第44卷(第6期);第32-34页 *

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