CN111220730A - 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为氰基硅烷键合硅胶色谱柱，以pH＝3.4‑3.6的磷酸盐缓冲水溶液和混合溶剂的体积比为94‑96：4‑6的溶液为流动相A，以混合溶剂为流动相B，其中，混合溶剂为甲醇和乙腈体积比为1：1的混合溶剂，进行梯度洗脱。本发明能快速、有效、准确监控厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中的有关物质；本发明具有良好的专属性，检测限、定量限均较小，本发明的灵敏度好；增加本发明有关物质检测的准确性。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物分析方法技术领域，尤其涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法。
背景技术
厄贝沙坦氢氯噻嗪片为复方制剂，用于治疗原发性高血压，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。
制药过程中为了保证药物的安全有效，需要对药物原料及其制剂中的有关物质进行研究、检测和监控。由于药品的合成工艺不同，药品的杂质谱也会发生变化；相同合成工艺时，由于制剂对杂质种类、杂质含量的要求与原料药不同，或制剂中所含辅料的不同，也会导致原料药和制剂对所监控的杂质要求不同，因此需要根据不同的合成工艺、制剂种类建立合适的分析方法，达到对药物中有关物质准确、有效的检测和监控。
由于厄贝沙坦和氢氯噻嗪两种主药的理化性质差别较大，为能使两种主药与杂质有效分离，又能节约分析时间，亟需建立一种检测方法对其进行控制。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，本发明能快速、有效、准确监控厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中的有关物质；本发明具有良好的专属性，检测限、定量限均较小，本发明的灵敏度好；增加本发明有关物质检测的准确性。
本发明提出的一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为氰基硅烷键合硅胶色谱柱，以pH＝3.4-3.6的磷酸盐缓冲水溶液和混合溶剂的体积比为94-96：4-6的溶液为流动相A，以混合溶剂为流动相B，其中，混合溶剂为甲醇和乙腈体积比为1：1的混合溶剂，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱过程为：0-20min内，流动相A和流动相B的体积比为100：0；20-50min内，流动相A和流动相B的体积比从100：0匀速渐变至30：70；50-55min内，流动相A和流动相B的体积比为30：70；55-55.1min内，流动相A和流动相B的体积比从30：70匀速渐变至100：0；55.1-70min内，流动相A和流动相B的体积比为100：0。
优选地，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
优选地，磷酸盐缓冲水溶液中，用磷酸调节pH＝3.4-3.6。
优选地，磷酸盐缓冲水溶液的pH可以为3.4、3.41、3.42、3.43、3.44、3.45、3.46、3.47、3.48、3.49、3.50、3.51、3.52、3.53、3.54、3.55、3.56、3.57、3.58、3.59或3.60。
优选地，磷酸盐缓冲水溶液的溶质为磷酸二氢钾和三乙胺，磷酸二氢钾的浓度为1.36g/L，三乙胺的体积分数为0.2％。
优选地，色谱柱的型号为Waters XSelect HSS CYANO。
优选地，检测波长为218-222nm。
优选地，检测波长可以为218、219、220、221或222nm。
优选地，流速为1.0ml/min。
优选地，柱温为33-37℃。
优选地，柱温可以为33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5或37℃。
优选地，进样量为10μl。
优选地，所述有关物质包括杂质1、杂质2、杂质3、杂质5和杂质6中的至少一种，杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6的结构式如下所示：
本发明的具体步骤为：分别配制空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液、对照品溶液并进样，通过外标法计算供试品中杂质1和杂质3的含量，通过氢氯噻嗪主成分自身对照法计算供试品中杂质2和杂质5的含量，通过厄贝沙坦主成分自身对照法计算供试品中其它杂质的含量，其中，氢氯噻嗪峰与杂质2峰之间、厄贝沙坦峰与杂质1峰之间的分离度均应大于1.5。
上述空白溶液为：甲醇和酸性水的体积比为65-75：35-25，其中，酸性水为用磷酸调节pH＝1.9-2.1的水溶液。
上述系统适用性溶液为：取杂质2对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.025mg的溶液，摇匀，作为杂质2贮备液；取杂质1对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.45mg的溶液，作为杂质1贮备液；取杂质3对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.125mg的溶液，作为杂质3贮备液；取杂质5对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.025mg的溶液，摇匀，作为杂质5贮备液；取杂质6对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为杂质6贮备液；另取厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂1片，置100ml量瓶中，加酸性水30ml，超声30min，再加甲醇60ml，继续超声15min，冷却至室温，分别加杂质1、杂质2、杂质3、杂质5和杂质6贮备液各1ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过(弃去3ml前滤液)，取续滤液作为系统适用性溶液。
上述供试品溶液为：取厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂1片，置100ml量瓶中，加酸性水25-35ml，超声28-32min，再加甲醇至近刻度，继续超声13-17min，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过(弃去2-4ml前滤液)，取续滤液作为供试品溶液。
上述对照溶液为：精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
上述对照品溶液为：精密量取杂质1和杂质3贮备液各1ml，置同一100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
上述水均纯化水。
本发明人通过筛选合适流动相并优化各组分比例，以及筛选合适的其他色谱条件，对厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂以及上述5个杂质进行色谱分析，确定了本发明分析方法，具体过程如下：
1.发明人选择色谱条件为：磷酸盐缓冲水溶液-甲醇-乙腈＝77：10：13(v/v/v)为流动相，其中，磷酸盐缓冲水溶液为取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，加三乙胺2ml，用磷酸调节pH至3.0；色谱柱为Waters XSelect HSS CYANO(4.6mm×150mm，5μm)；流速为1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温为35℃，进样量为10μl。
空白溶液为甲醇和酸性水的体积比为70：30，其中，酸性水为用磷酸调节pH＝2.0的水溶液。
系统溶液中厄贝沙坦的浓度为0.45mg/ml，氢氯噻嗪的浓度为0.0375mg/ml，杂质1、2、3、4的浓度均为0.002mg/ml，溶剂为空白溶液。
取空白溶液、系统溶液进样，记录色谱图，结果如图1和表1，
表1杂质分离情况结果
| 化合物 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 杂质3 | 5.577 | - |
| 杂质2 | 6.221 | 2.980 |
| 氢氯噻嗪 | 6.596 | 1.641 |
| 杂质4 | 10.458 | 13.053 |
由表1可以看出在该色谱条件下，厄贝沙坦及杂质1均未出峰，需要进一步优化方法。
上述杂质4的结构式为：
2.根据上述筛选结果，发明人调节色谱条件如下：磷酸盐缓冲水溶液-甲醇-乙腈＝67：20：13(v/v/v)为流动相，流速为1.5ml/min，其它色谱条件同1，结果如图2和表2；
表2杂质分离情况结果
由图2和表2可以看出，在该色谱条件下，杂质2与氢氯噻嗪重合，其他杂质间均能有效分离，需要进一步优化方法。
3.根据上述筛选结果，发明人调节色谱条件如下：以磷酸盐缓冲水溶液为流动相A；甲醇-乙腈＝1:1(v/v)为流动相B，梯度洗脱，洗脱程序如表3，其它色谱条件同1，结果如图3和表4；
表3梯度洗脱程序
表4杂质分离情况结果
由图3和表4可以看出，在该色谱条件下，各杂质间的分离度均大于1.5，但前10min基线略差。
4.根据上述筛选结果，发明人调节色谱条件如下：甲醇-乙腈＝1:2(v/v)为流动相B，其它色谱条件同3，结果如图4和表5；
表5杂质分离情况结果
由图4和表5可以看出，流动相B中，乙腈比例增加，厄贝沙坦与杂质1间的分离变差。
5.根据上述筛选结果，发明人调节色谱条件如下：以pH＝3.5的磷酸盐缓冲水溶液-混合溶剂＝90：10(v/v)为流动相A，其中，混合溶剂为甲醇-乙腈＝1:1(v/v)；梯度洗脱程序如表6，其他色谱条件同3，结果如图5和表7；
向碱性条件下降解的供试品溶液中加入适量的杂质1、2、4作为混合溶液，进样。
表6梯度洗脱程序
| 时间(min) | 流动相A(v/v％) | 流动相B(v/v％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 13 | 100 | 0 |
| 45 | 40 | 60 |
| 50 | 40 | 60 |
| 50.1 | 100 | 0 |
| 60 | 100 | 0 |
表7杂质分离情况结果
由图5和表7可以看出，在碱破坏条件下，新增降解杂质(杂质6)峰与氢氯噻嗪峰之间的分离度小于1.5。
6.根据上述筛选结果，发明人以pH＝3.5的磷酸盐缓冲水溶液-混合溶剂＝95：5(v/v)为流动相A，调节梯度洗脱程序如表8，其他色谱条件同5，结果如图6和表9；
表8梯度洗脱程序
| 时间(min) | 流动相A(v/v％) | 流动相B(v/v％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 20 | 100 | 0 |
| 50 | 30 | 70 |
| 55 | 30 | 70 |
| 55.1 | 100 | 0 |
| 70 | 100 | 0 |
表9杂质分离情况结果
由图6和表9可以看出，在该色谱条件下，各杂质间均能有效分离，主成分峰与相邻峰间的分离度均满足要求，发明人以此分析方法作为厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂有关物质的分析方法。
本发明人对厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂和各杂质的检测限、定量限、校正因子进行检测，结果见表10：
表10厄贝沙坦、氢氯噻嗪和各杂质的检测限、定量限结果
| 组分 | 检测限浓度(ng) | 定量限浓度(ng) |
| 杂质3 | 0.38 | 1.26 |
| 杂质2 | 0.37 | 1.25 |
| 氢氯噻嗪 | 0.38 | 1.28 |
| 杂质6 | 1.36 | 4.54 |
| 杂质5 | 0.37 | 1.22 |
| 杂质1 | 0.41 | 1.36 |
| 厄贝沙坦 | 0.46 | 1.53 |
由表10可以看出，厄贝沙坦、氢氯噻嗪和各杂质的检测限和定量限均较小，本发明对各杂质检测灵敏度均较高。
本发明人配制供试品溶液，分别于配制后的0、2、4、7、9、14和18h进样并记录图谱，统计供试品中厄贝沙坦、氢氯噻嗪的峰面积，计算相对标准偏差RSD分别为0.26％、0.86％，各时间点无新增杂质，结果表明，供试品溶液在18h内稳定。
本发明人取厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂配制供试品溶液，进样并记录图谱，计算供试品中杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6的含量，结果见图7和表11。
表11厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中各杂质的含量测定结果
| 名称 | 保留时间min | 含量％ |
| 杂质1 | 43.938 | 0.036 |
| 杂质2 | 14.985 | 0.039 |
| 杂质3 | 11.534 | 0.036 |
| 杂质5 | 38.735 | 0.116 |
| 杂质6 | - | 未检出 |
由表11和图7可以看出，厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂供试品中检出杂检出杂质1为0.036％，杂质2为0.039％，杂质3为0.036％，杂质5为0.116％，杂质6未检出。
本发明检出的杂质多，能快速、有效、准确监控厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中的有关物质；本发明具有良好的专属性，各杂质峰之间、厄贝沙坦、氢氯噻嗪及其相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，杂质峰和主峰可以有效分离；本发明检测限、定量限均较小，本发明的灵敏度好；增加本发明有关物质检测的准确性。
附图说明
图1为本发明条件摸索结果图。
图2为本发明条件摸索结果图。
图3为本发明条件摸索结果图。
图4为本发明条件摸索结果图。
图5为本发明条件摸索结果图。
图6为本发明峰定位结果图。
图7为本发明供试品检测结果图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为Waters XSelect HSS CYANO(4.6mm×150mm，5μm)，以pH＝3.5的磷酸盐缓冲水溶液和混合溶剂的体积比为95：5为流动相A，以混合溶剂为流动相B，其中，混合溶剂为甲醇和乙腈体积比为1：1的混合溶剂，磷酸盐缓冲水溶液的配制方法为：取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，加2ml三乙胺，再用磷酸调节pH；检测波长为220nm，流速为1ml/min，柱温为35℃，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱过程为：0-20min内，流动相A和流动相B的体积比为100：0；20-50min内，流动相A和流动相B的体积比从100：0匀速渐变至30：70；50-55min内，流动相A和流动相B的体积比为30：70；55-55.1min内，流动相A和流动相B的体积比从30：70匀速渐变至100：0；55.1-70min内，流动相A和流动相B的体积比为100：0。
样品配制：
空白溶液为：甲醇和酸性水的体积比为70：30，其中，酸性水为用磷酸调节pH＝1.9-2.1的水溶液。
系统适用性溶液为：取杂质2对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.025mg的溶液，摇匀，作为杂质2贮备液；取杂质1对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.45mg的溶液，作为杂质1贮备液；取杂质3对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.125mg的溶液，作为杂质3贮备液；取杂质5对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.025mg的溶液，摇匀，作为杂质5贮备液；取杂质6对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为杂质6贮备液；另取厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片，置100ml量瓶中，加酸性水30ml，超声30min，再加甲醇60ml，继续超声15min，冷却至室温，分别加杂质1、杂质2、杂质3、杂质5和杂质6贮备液各1ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过(弃去3ml前滤液)，取续滤液作为系统适用性溶液。
供试品溶液为：取厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片，置100ml量瓶中，加酸性水30ml，超声30min，再加甲醇至近刻度，继续超声15min，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过(弃去3ml前滤液)，取续滤液作为供试品溶液。
对照溶液为：精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
对照品溶液为：精密量取杂质1和杂质3贮备液各1ml，置同一100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
试验操作：取空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液、对照品溶液，各10μl进样，记录色谱图。
典型色谱图见图7。
实施例2
一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为Waters XSelect HSS CYANO(4.6mm×150mm，5μm)，以pH＝3.4的磷酸盐缓冲水溶液和混合溶剂的体积比为96：4为流动相A，以混合溶剂为流动相B，其中，混合溶剂为甲醇和乙腈体积比为1：1的混合溶剂，磷酸盐缓冲水溶液的配制方法为：取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，加2ml三乙胺，再用磷酸调节pH；检测波长为222nm，流速为1.0ml/min，柱温为37℃，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程同实施例1。
样品配制同实施例1。
试验操作：取空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液、对照品溶液，各10μl进样，记录色谱图。
实施例3
一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为Waters XSelect HSS CYANO(4.6mm×150mm，5μm)，以pH＝3.6的磷酸盐缓冲水溶液和混合溶剂的体积比为94：6为流动相A，以混合溶剂为流动相B，其中，混合溶剂为甲醇和乙腈体积比为1：1的混合溶剂，磷酸盐缓冲水溶液的配制方法为：取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，加2ml三乙胺，再用磷酸调节pH；检测波长为218nm，流速为1.0ml/min，柱温为33℃，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程同实施例1。
样品配制同实施例1。
试验操作：取空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液、对照品溶液，各10μl进样，记录色谱图。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为氰基硅烷键合硅胶色谱柱，以pH＝3.4-3.6的磷酸盐缓冲水溶液和混合溶剂的体积比为94-96：4-6的溶液为流动相A，以混合溶剂为流动相B，其中，混合溶剂为甲醇和乙腈体积比为1：1的混合溶剂，进行梯度洗脱；
所述梯度洗脱过程为：0-20min内，流动相A和流动相B的体积比为100：0；20-50min内，流动相A和流动相B的体积比从100：0匀速渐变至30：70；50-55min内，流动相A和流动相B的体积比为30：70；55-55.1min内，流动相A和流动相B的体积比从30：70匀速渐变至100：0；55.1-70min内，流动相A和流动相B的体积比为100：0。
2.根据权利要求1所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
3.根据权利要求1或2所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，磷酸盐缓冲水溶液中，用磷酸调节pH＝3.4-3.6。
4.根据权利要求1-3任一项所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，磷酸盐缓冲水溶液的溶质为磷酸二氢钾和三乙胺，磷酸二氢钾的浓度为1.36g/L，三乙胺的体积分数为0.2％。
5.根据权利要求1-4任一项所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的型号为Waters XSelect HSS CYANO。
6.根据权利要求1-5任一项所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，检测波长为218-222nm。
7.根据权利要求1-6任一项所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，流速为1.0ml/min。
8.根据权利要求1-7任一项所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，柱温为33-37℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，进样量为10μl。
10.根据权利要求1-9任一项所述厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，所述有关物质包括杂质1、杂质2、杂质3、杂质5和杂质6中的至少一种，杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6的结构式如下所示：
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