CN104693136A - 一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺 - Google Patents

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黄承焕
陈汝婷
徐亮
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Abstract

本发明涉及一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体((4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮)的新工艺。其特征包括(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮和(-)β-二异松蒎基氯硼烷经不对称还原反应得到油状产物，并经混合溶剂结晶进一步精制得到依泽替米贝手性醇中间体。与传统工艺相比，本发明显著降低了生产成本，耗时更短且条件更温和，而且经混合溶剂结晶进一步精制，有利于规模化工业生产，并以良好的收率和纯度获得依泽替米贝的中间体，具有很好的商业化价值。

Description

一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，主要是提供一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体((4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮)的新工艺。
背景技术
依泽替米贝(Ezetimibe，SCH-58235)，化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(羟苯基)-2-氮杂环丁酮，是Schering-Plough公司和Merck公司联合开发的一种新型的胆固醇吸收抑制剂，是成功开发的第一个单环β-内酰胺类降血脂药物。2002年11月于德国首次上市，同期美国FDA批准上市，商品名Zetia，可有效降低血脂，对遗传性高胆固醇血症有很好的疗效。依泽替米贝作用于小肠刷状缘的NPC1L1、膜联蛋白-2-小凹蛋白-1、氨肽酶N等蛋白质，发挥抑制胆固醇吸收的作用，临床上多与他汀类降血脂药物构成复方，后者可以抑制体内胆固醇合成。[刘治军,胡欣,傅德兴.新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝[J].中国新药杂志,2004,10:945-947]，[梁磊,廖端芳.新型降脂药依泽替米贝的研究进展[J].国外医学：药学分册,2006,33(2):117-119]。
依泽替米贝的合成方法一直是研究热点，其结构中有3个手性碳原子，其中带羟基的S型手性碳原子就是通过关键中间体(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮获得的，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本。以化合物1作为中间体直接合成依泽替米贝是目前已开发的工艺中最简单快捷、效果最好的方法，因此市场前景非常好。
Schering-Plough公司在一系列专利和文献(Guangzhong Wu et al.A Novel One-Step Diastereo-and Enantioselective Formation of trans-Azetidinones and Its Application to the Total Synthesis of Cholesterol Absorption Inhibitors.J.Org.Chem.,1999,64(10):3714–3718；Stuart B.Rosenblum et al.Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents.US 5767115,1998；Thiruvengadam TK,Fu XY,Tann CH et al.Process for the synthesis of azetidinones.WO 034240,2000和CN 99814140、EP 1137634B1、US 6207822、US0193607等)公开了化合物1的合成方法，如下式所示：
利用手性噁唑硼烷(R)-MeCBS催化硼烷二甲硫醚与(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的立体选择性还原反应，制得相应的带S构型羟基的化合物1，收率95％，de＞98％，中间体化合物1再缩合、成环等反应制得依泽替米贝。该方法收率和立体选择性都很高，但是不利于大规模工业生产，原因是手性噁唑硼烷(R)-MeCBS和硼烷二甲硫醚相应的操作复杂，(R)-MeCBS价格较高，而且硼烷二甲硫醚在反应过程中释放的甲基硫醚还会引起环境污染。
针对还原剂硼烷二甲硫醚的不足，Schering-Plough公司随后研究了以其它硼烷试剂如硼烷四氢呋喃、硼烷二乙基苯胺等作为还原剂进行不对称催化还原来制备化合物1的合成工艺参数，如下式所示。
大多数的专利和文献(WO 0279174；WO 035540等)都由Schering-Plough公司所拥有，其工艺是在(R)-MeCBS催化下硼烷还原剂不对称还原(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮制备化合物1。X.Fu在其论文中详细报道了该工艺[X.Fu et al.Process for preparing Ezetimibe intermediate by an acid enhanced chemo-and enantioselective CBS catalyzed ketone reduction Tetrahedron Letters,2003,44:801-804]。该法用硼烷四氢呋喃作为还原剂，立体选择性与硼烷二甲硫醚相当(de大于95％)，还原剂用量减少至底物的0.6倍，添加对甲苯磺酸可以分解硼烷四氢呋喃中含有的稳定剂硼氢化钠，提高化学和立体选择性，适合生产公斤级别的产物。然而还原剂硼烷四氢呋喃活性高，储存稳定性差，需要使用特殊的设备，工业生产受限。Blandine Bertrand等提出了直接用硼烷二乙基苯胺(BDEA，由NaBH4、二乙基苯胺和硫酸二甲酯原位制得)作还原剂，在(R)-MeCBS催化下还原底物酮羰基，de值为98％，副产物二醇含量小于1％[Blandine Bertrand et al.Process for preparing Ezetimibe intermediate by enantioselective CBS catalyzed ketone reduction with BH3–DEA prepared in situ.Tetrahedron Letters,2007,48:2123-2125.]。DEA价格低廉且可以循环使用，BDEA储存稳定性好，比其它硼烷还原剂在工业化生产中更具有优势，但是商品BDEA价格较高。
另外，在上述的文献和专利中都有提到合成所得的依泽替米贝中间体呈油状或稠状，可以直接用于下一步反应，却没有提出有效的结晶方法进一步精制，不利于产品储存。
目前大多数合成得到的粗产品都需要通过结晶的方法进一步精制以提高纯度。在合成的过程中也经常会得到油状或粘稠状的粗产品。通常这些油状的粗产品的纯度在可以接受的范围内，可以直接用于下一步反应。但是这些油状的粗产品虽然杂质较少，却含有少量水分，难以结晶得到固态产物，直接妨碍到大批量产品的运送。如何解决这个问题一直是本领域的技术人员的研究热点之一。本专利中使用了混合溶剂结晶以进一步精制依泽替米贝中间体，该方法不会降低产品收率，但可以提高产品纯度和稳定性，对长期储存和大批量运输有利。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、成本低廉、产品质量良好的依泽替米贝手性醇中间体((4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮)的合成方法，特别地还包括进一步的精制方法。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体((4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮)的新工艺，包括2个步骤：
(1)在反应器中投入原料化合物2，加入溶剂A溶解，将(-)β-二异松蒎基氯硼烷((-)DIP chloride)用溶剂B溶解后，与溶剂A混合，降温冷却至-10～10℃后控制在该温度以下将混合物用1～3小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于20～40℃继续搅拌反应10～25小时。反应结束后，保持温度不变，加入氯化钠溶液，静置分层，有机层依次用碳酸氢钠溶液、硫酸和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到油状物；
(2)向油状物中加入水和溶剂C溶解，0～100℃下搅拌析出固体，过滤，所得的固体中加入溶剂D重结晶，过滤、干燥得到化合物1。
所述的步骤(1)中的溶剂A是苯，甲苯，二乙醚，异丙基醚，甲基叔丁基醚，二甲亚砜，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烯，四氯化碳，己烷，戊烷，乙腈中的一种或几种的混合物，优选为甲苯，异丙基醚，二乙醚，二氯乙烯，二氯甲烷，己烷中的一种或几种的混合物。
所述的步骤(1)中的溶剂B是戊烷，己烷，庚烷中的一种或几种的混合物，优选为庚烷。
所述的步骤(1)中的加料温度为-10℃～10℃，优选为0℃～5℃；加料所用时间为1～3小时，优选为1.5小时。
所述的步骤(1)中的反应温度为20℃～40℃，优选为25℃～35℃；搅拌反应所用时间为10～25小时，优选为15小时。
所述的步骤(1)中的(-)β-二异松蒎基氯硼烷和原料化合物2的投料摩尔比例为0.5～10，优选为1.7。
所述的步骤(1)中的原料化合物2与溶剂A的投料质量比例为1:15～1:5，优选为1:10。
所述的步骤(1)中的(-)β-二异松蒎基氯硼烷、溶剂B的投料质量比例为1:5～1，优选为1:2。
所述的步骤(2)中的溶剂C是醇类、醚类、酯类、烷烃类中的一种或几种的混合物，优选为甲醇、乙醇、石油醚、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、己烷中的一种或几种的混合物。
所述的步骤(2)中的水与溶剂C的体积比为1:30～3:1，优选为1:20～1:1。
所述的步骤(2)中的水与溶剂C的总体积与油状物的质量的比为0.1～10mL/g，优选为0.5～5mL/g。
所述的步骤(2)中的搅拌的温度是0～100℃，优选为20℃～60℃。
所述的步骤(2)中的溶剂D是乙醇、丙酮、甲苯、二甲苯、氯仿、环己烷的一种或几种的混合物，优化为乙醇、丙酮、环己烷中的一种或几种的混合物。
本发明提供的方法具有的显著优点：
1.与传统工艺相比，本发明的技术方案使用了廉价的、温和的试剂(-)β-二异松蒎基氯硼烷，降低了生产成本，生产操作更加安全可靠，环境污染少；
2.本发明在温和的反应条件和温度条件下，在短的反应时间内进行化学合成，相比现有技术的其它方法，操作更简单且条件更温和，有利于规模化工业生产；
3.本发明使用了混合溶剂结晶以进一步精制产物，与现有工艺相比，提高了产品纯度和稳定性，对长期储存和大批量运输有利。
4.本发明以非常好的收率和纯度获得依泽替米贝的中间体化合物1，具有很好的商业化价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。但本发明的保护范围不能认为仅局限于下述具体实施方式。在不脱离本发明基本构思的前提下，所属领域的技术人员据此作出的简单推演或同等替换方案，均属于本发明的保护范围。
实施例1
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入800mL甲苯溶解，将153g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用550mL庚烷溶解后，与800mL甲苯混合，降温冷却至0～5℃后控制在该温度以下将混合物用1.5小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于25～30℃继续搅拌反应15小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL 10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL1N硫酸和350mL 10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入200mL水/异丙醚(V:V＝1:5)混合溶剂，25～30℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL乙醇重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体79g，摩尔收率为78％，HPLC纯度为95.2％，手性纯度为97.4％。
实施例2
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入1000mL甲苯溶解，将270g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用500mL庚烷溶解后，与1000mL甲苯混合，降温冷却至-10～-5℃后控制在该温度以下将混合物用3小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于20～25℃继续搅拌反应18小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL 1N硫酸和350mL10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入300mL水/异丙醚(V:V＝1:3)混合溶剂，10～15℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL乙醇重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体75g，摩尔收率为74.6％，HPLC纯度为94.5％，手性纯度为96.3％。
实施例3
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入500mL甲苯溶解，将90g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用600mL庚烷溶解后，与500mL甲苯混合，降温冷却至-5～0℃后控制在该温度以下将混合物用1小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于35～40℃继续搅拌反应12小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL 10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL 1N硫酸和350mL 10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入450mL水/石油醚(V:V＝2:1)混合溶剂，40～45℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL乙醇重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体77g，摩尔收率为76.6％，HPLC纯度为95.4％，手性纯度为97.1％。
实施例4
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入800mL甲苯溶解，将153g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用550mL庚烷溶解后，与800mL甲苯混合，降温冷却至0～5℃后控制在该温度以下将混合物用1.5小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于25～30℃继续搅拌反应15小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL 10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL 1N硫酸和350mL 10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入350mL水/石油醚(V:V＝1:1)混合溶剂，25～30℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL乙醇重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体80g，摩尔收率为79.5％，HPLC纯度为95.8％，手性纯度为97.5％。
实施例5
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入1000mL甲苯溶解，将270g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用500mL庚烷溶解后，与1000mL甲苯混合，降温冷却至-10～-5℃后控制在该温度以下将混合物用3小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于20～25℃继续搅拌反应18小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL 10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL 1N硫酸和350mL10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入100mL水/石油醚(V:V＝1:10)混合溶剂，10～15℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL丙酮重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体86g，摩尔收率为85.5％，HPLC纯度为96.1％，手性纯度为97.8％。
实施例6
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入500mL甲苯溶解，将90g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用600mL庚烷溶解后，与500mL甲苯混合，降温冷却至-5～0℃后控制在该温度以下将混合物用1小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于35～40℃继续搅拌反应12小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL 10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL 1N硫酸和350mL 10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入200mL水/石油醚(V:V＝1:5)混合溶剂，25～30℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL丙酮重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体82g，摩尔收率为81.5％，HPLC纯度为95.9％，手性纯度为97.3％。
实施例7
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入800mL甲苯溶解，将153g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用550mL庚烷溶解后，与800mL甲苯混合，降温冷却至0～5℃后控制在该温度以下将混合物用1.5小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于25～30℃继续搅拌反应15小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL 10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL 1N硫酸和350mL 10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入300mL水/乙醇(V:V＝1:1)混合溶剂，40～45℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL乙醇重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体78g，摩尔收率为77.6％，HPLC纯度为94.9％，手性纯度为96％。
实施例8
在磁力搅拌反应器中投入100g原料化合物2，加入500mL甲苯溶解，将90g(-)β-二异松蒎基氯硼烷用600mL庚烷溶解后，与500mL甲苯混合，降温冷却至-5～0℃后控制在该温度以下将混合物用1小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于35～40℃继续搅拌反应12小时，TLC检测反应进度。反应结束后，保持温度不变，向反应液中加入350mL 10％氯化钠溶液，静置分层，将有机层依次用350mL 5％碳酸氢钠溶液、350mL 1N硫酸和350mL 10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到淡黄色稠状油状物。
向油状物中加入100mL水/乙醇(V:V＝1:10)混合溶剂，25～30℃下搅拌2小时，过滤，所得的淡黄色固体中加入200mL环己烷重结晶，过滤、干燥得到类白色粉末状固体74g，摩尔收率为73.6％，HPLC纯度为94.4％，手性纯度为95.6％。

Claims (5)

1.一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺，其特征在于，所述工艺包括以下步骤：
(1)在反应器中投入原料化合物2，加入溶剂A溶解，将(-)β-二异松蒎基氯硼烷用溶剂B溶解后，与溶剂A混合，降温冷却至-10～10℃后控制在该温度下将混合物用1～3小时的时间缓慢加入反应器中，滴加完毕后，于20～40℃继续搅拌反应10～25小时；反应结束后，保持温度不变，加入氯化钠溶液，静置分层，有机层依次用碳酸氢钠溶液、硫酸和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到油状物；
(2)向油状物中加入水和溶剂C溶解，搅拌析出固体，过滤，所得的固体中加入溶剂D重结晶，过滤、干燥得到化合物1；
所述的溶剂A是苯、甲苯、二乙醚、异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳、己烷、戊烷、乙腈的一种或几种的混合物；
所述的溶剂B是戊烷、己烷、庚烷的一种或几种的混合物；
所述的溶剂C是醇类、醚类、酯类、烷烃类中的一种或几种的混合物；
所述的溶剂D是乙醇、丙酮、甲苯、二甲苯、氯仿、环己烷的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺，其特征在于，所述化合物2与(-)β-二异松蒎基氯硼烷的物质的量的比为1:0.5～10。
3.根据权利要求1所述的合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺，其特征在于，所述的水与溶剂C的体积比为1:30～3:1。
4.根据权利要求1所述的合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺，其特征在于，所述的水与溶剂C的总体积与油状物的质量的比为0.1～10mL/g。
5.根据权利要求1所述的合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺，其特征在于，所述的步骤(2)的搅拌的温度是0～100℃。
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