CN102746249A - 一种依折麦布中间体的纯化精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高纯度依折麦布中间体（Ⅰ）的精制纯化方法。本发明通过将化合物（Ⅱ）还原后得到的含有产物（Ⅰ）的低沸点溶剂母液加入到高沸点极性溶剂中，经减压浓缩，除去低沸点溶剂，重结晶，经过滤、干燥得到高纯度的产品。本发明具有操作简便、反应条件温和、收率和产品纯度高等优点，收率达到90%以上，纯度99%以上。

Description

一种依折麦布中间体的纯化精制方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体合成纯化精制方法，具体涉及一种胆固醇吸收抑制剂依折麦布中间体的纯化精制方法。属于药物化学领域。
背景技术
依折麦布是由Schering-Plough制药公司和Merck公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市。它是目前上市的唯一的选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。由于减少了胆固醇和相关植物甾醇的吸收，肝脏胆同醇储存减少，而胆固醇自血液中清除增加，从而使循环胆固醇浓度降低。其独特的作用机制与他汀药物的作用机制具有互补效应。
经检索发现，大多文献是对于依折麦布合成的论述，关于中间体（Ⅰ）提纯的文献报道很少，现有技术中大多反应结束，浓缩直接用于下一步反应，浓缩后的油状物不易重结晶。存在产品杂质多，纯度达不到质量标准等问题，有些文献仅是从反应机理上作了一些探讨，没有具体给出较完整、详细的制备工艺，尤其没有提供如何去除杂质，提高纯度的精制方法。由于中间体（Ⅰ）在制备过程中用到各种还原剂，还原剂破解产物在溶剂中有大量残留，杂质和产品性质差别不大，常规重结晶方法难以析出产品。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种反应条件温和、操作简单、副反应少、所得产品纯度高、产率高、成本低、易于实现工业化大生产的依折麦布中间体（Ⅰ）的纯化精制方法。
针对现有技术中得到的中间体（Ⅰ）产品杂质多、光学纯度低，达不到相关标准，无法满足药物原料的要求，本发明通过高效液相-质谱分析（色谱条件：手性柱OD-H15cm×4.6cm，流动相：正己烷/乙醇=7：3，检测波长220nm。）发现杂质，确定并根据杂质的结构、物化性质制定纯化精制方案，本发明能有效去除杂质，制备高纯度中间体（Ⅰ），具有操作简单、反应条件温和、收率和产品纯度高等优点，收率达到90%以上，纯度99%以上，ee 值99% 以上。
本发明对通过现有技术制备的中间体（Ⅰ）按上文所提色谱条件进行HPLC分析，发现在2-3分钟左右出现两个较大的杂质峰，单个杂质峰的面积达0.5%，主峰前的光学异构体达0.2%，认真分析杂质的结构特点及官能团的性质，惊奇的发现由于溶剂效应，杂质能够和极性溶剂发生相互作用，表现出和产品不同的溶解性，尤其是和一些质子性极性溶剂作用更为明显，如分子中含有羟基的有机化合物溶剂，质子性溶剂能够提供质子对杂质分子产生影响，与杂质离子形成较强的氢键，从而将杂质结合除去。
本发明通过以下技术方案来实现：
本发明包括以下步骤：
Figure 587450DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅱ ）                            （Ⅰ）
a：化合物（Ⅱ）经手性还原剂还原制备中间体（Ⅰ）；
b：将还原后的含产物（Ⅰ）低沸点非极性溶剂母液加入到高沸点极性溶剂中；
c：减压浓缩，除去低沸点非极性溶剂；
d：低温重结晶，真空干燥，即得。
本发明所用手性还原剂为二甲硫醚硼烷化物、（-）-DIP-Cl。
本发明母液所用的低沸点非极性溶剂为二氯甲烷、氯丙烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚其中的一种或它们的各种组合。
本发明所用的高沸点极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯其中的一种或它们的各种组合。
本发明所用的化合物（Ⅱ）与高沸点极性溶剂投料的质量体积比为1g ：10 ml～1g：30ml，优选为1g ：15ml。
本发明减压浓缩温度为5～30℃，最佳温度为10～15℃。
本发明减压压力范围为-0.08～-0.095MPa，最佳压力范围为 -0.085～-0.090Mpa。
本发明重结晶温度为0℃～ -20℃，最佳温度为 -10 ～ -15℃。
本发明能有效去除杂质，制备高纯度中间体（Ⅰ），收率达到90% 以上，纯度99% 以上，ee 值99% 以上。本发明操作简单、反应条件温和、成本低易于实现工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，但不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
将化合物（
Figure 666265DEST_PATH_IMAGE002
）1.2Kg还原后的二氯甲烷母液加入到15L甲醇中，于15℃，-0.08MPa减压浓缩掉二氯甲烷，于-10℃搅拌8小时，过滤，用800ml正己烷洗涤，30℃真空干燥，得到1105.6g，收率91%，纯度99.1%，ee值99.3%。
实施例2
将化合物（
Figure 101925DEST_PATH_IMAGE002
）1.2Kg还原后的二氯甲烷母液加入到15L乙醇中，于14℃，-0.09MPa减压浓缩掉二氯甲烷，于-12℃搅拌8小时，过滤，用800ml正己烷洗涤，30℃真空干燥，得到1164g，收率95.8%，纯度99.5%，ee值99.7%。
实施例3
将化合物（
Figure 873572DEST_PATH_IMAGE002
）1.2Kg还原后的乙醚母液加入到15L异丙醇中，于15℃，-0.09MPa减压浓缩掉乙醚，于-14℃搅拌8小时，过滤，用800ml正己烷洗涤，30℃真空干燥，得到1146g，收率94.33%，纯度99.3%，ee值99.5%。
实施例4
将化合物（）1.2Kg还原后的四氢呋喃母液加入到15L乙酸丁酯中，于14℃，-0.09Mpa减压浓缩掉四氢呋喃，于-15℃搅拌8小时，过滤，用800ml正己烷洗涤，30℃真空干燥，得到1144.5g，收率94.2%，纯度99 %，ee值99.2%。
     实施例5
将化合物（）1.2Kg还原后的乙醚母液加入到15L乙腈中，于10℃，-0.095MP减压浓缩掉乙醚，于 -15℃搅拌8小时，过滤，用800ml正己烷洗涤，30℃真空干燥，得到1145.7g，收率94.3%，纯度99.3%，ee值99.5%。

Claims (8)

1.一种高纯度依折麦布中间体（Ⅰ）的纯化精制方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure 28329DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅱ ）                            （Ⅰ）
a：化合物（Ⅱ）经手性还原剂还原制备中间体（Ⅰ）；
b：将还原后含产物（Ⅰ）的低沸点非极性溶剂母液加入到高沸点极性溶剂中；
c：减压浓缩，除去低沸点非极性溶剂；
d：低温重结晶，真空干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于所用手性还原剂为二甲硫醚硼烷化物、（-）-DIP-Cl。
3.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于母液所用的低沸点非极性溶剂为二氯甲烷、氯丙烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚其中的一种或它们的各种组合。
4.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于，所用的高沸点极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯其中的一种或它们的各种组合。
5.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于所用的化合物（Ⅱ）与高沸点极性溶剂投料的质量体积比为1g ：10 ml～1g：30ml。
6.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于减压浓缩温度为5～30℃。
7.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于减压压力范围为 -0.08～-0.095MPa。
8.根据权利要求1所述的纯化精制方法，其特征在于重结晶温度为0℃～-20℃。
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