CN104650011A - 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法 - Google Patents

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刘珂
胡代强
郎跃武
车鑫
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CHANGZHOU BADIAN MEDICINE TECHNOLOGY CO., LTD.
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SUZHOU LEINA PHARMACEUTICAL RESEARCH DEVELOPMENT Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Abstract

本发明公开了一种纯化紫杉醇类衍生物卡巴他赛的方法，以纯度大于98.0%的卡巴他赛为原料，经过溶解、搅拌、结晶和洗涤等步骤，精制后的卡巴他赛纯度大于99.6%，单个杂质含量小于0.1%，而且工艺操作简单，适合工业化生产。

Description

一种纯化紫杉烷类衍生物的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及紫杉烷类化化合物的纯化方法，具体涉及一种纯化卡巴他赛的方法。
背景技术
卡巴他赛（cabazitaxel），商品名为Jevtana，化学名为4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-2α-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基（2R，3S）-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。分子式为C45H57NO14，结构式如式（Ⅰ）所示。
卡巴他赛是赛诺非-安万特公司研发的治疗前列腺癌的二线药物，是一种半合成的紫杉烷类小分子化合物，其抗癌作用机制与多西他赛相似。2010年6月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了卡巴他赛与醋酸泼尼松龙联用治疗晚期前列腺癌，是获得批准的转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个也是唯一一个使患者显著延长生存期的治疗药物。卡巴他赛的最大特点是：与紫杉醇和多西他赛比较，他与P蛋白的亲和性较弱，因而耐药性较弱，可以用于那些已经接受多西他赛治疗无效的患者。JEVTANA联合泼尼松的治疗方案。
卡巴他赛是紫杉烷类衍生物，化学结构复杂，在合成过程中会产生结构类似的工艺杂质，如何去除这些合成过程中产生的杂质是卡巴他赛工艺研发阶段的技术瓶颈。中国专利申请CN102887877A公开了一种单个工艺杂质含量小于0.1%的卡巴他赛制备方法，以纯度大于98%的卡巴他赛为起始原料，以环己烷、乙酸乙酯、乙醇为结晶溶剂，得到结晶的样品，经过滤、洗涤、干燥后采用甲醇溶解，向卡巴他赛甲醇溶液中加入适量吸附剂，经吸附剂充分吸附后，样品再经过滤、蒸干溶剂。虽然，本方法能使卡巴他赛中单个工艺杂质含量降低到0.1%以下，但是该方法步骤（3）、（4）控制吸附剂的用量以及搅拌的速度和吸附时间等步骤比较繁琐，不利于工业化生产。
寻找一种操作简便，利于工业化生产的卡巴他赛精制方法，使卡巴他赛中单个工艺杂质含量降低到0.1%以下，提高其使用安全性，成为本领域的迫切要求和面临的技术难题。
发明内容
本发明提供一种简单易行的卡巴他赛精制方法，以解决现有技术中卡巴他赛精制方法繁琐和工业化差的缺点。申请人经过大量的试验，寻找到一条简便的精制卡巴他赛方法，只经过结晶和洗涤过程，不经过现有技术中公开的吸附等后续步骤，就能达到同样的技术效果。
本发明的技术方案如下：
一种纯化卡巴他赛的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将纯度大于98%的卡巴他赛溶于乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，加入石乙醚或正庚烷或油醚或正己烷，于40℃～65℃搅拌，直至产生浑浊，缓慢降温至5℃～25℃，保温1～4小时，结晶；
（2）过滤，固体部分分别以水或有机溶剂洗涤，于45℃～60℃条件下减压干燥2～4小时，即得。
在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中卡巴他赛与混合溶剂的重量体积比（g/ml）为1:1～1:100，优选1:10～1:30。
在推荐的实施例中，所述的乙酸乙酯和乙腈的体积比为100:1～1:100，优选20:1～1:20。
在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中搅拌速度为为50～200rpm，优选100rpm。
在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中搅拌温度为45℃～50℃，产生浑浊后降温温度至10℃～15℃。
在推荐的实施例中，所述步骤(2)结晶过程中减压干燥温度为50℃。
采用上述技术方案，本发明具有如下优点：
1.本方法获得的卡巴他赛经高效液相色谱检测后单个工艺杂质含量小于0.1%，产品安全性更好。
2.本方法操作简单、使用方便，适合工业化生产。
附图说明
图1、实施例1方法精制后得到的卡巴他赛HPLC色谱图。
具体实施方式
以下将结合实例更详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案。
实施例1、卡巴他赛的纯化
将1.0g纯度为98.0%的卡巴他赛溶于20ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中；搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和乙醇的用量比为10:1；再向卡巴他赛溶液中加入石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为1小时，保温时间为2小时，进行结晶；过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在50℃减压条件下干燥8小时，得卡巴他赛0.90g，纯度99.83%，收率为90%。
实施例2、卡巴他赛的纯化
将10.0g纯度为98.0%的卡巴他赛溶于150ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯与乙腈的比例为10：1，再向卡巴他赛溶液中加入石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在45℃，产生浑浊后缓慢降温至15℃，降温时间为2小时，保温时间为3小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在50℃减压条件下干燥8小时，得卡巴他赛9.1g，纯度99.78%，收率为91%。
实施例3、卡巴他赛的纯化
将20.0g纯度为98.0%的卡巴他赛溶于380ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中，搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯与乙腈的比例为1：1再向卡巴他赛溶液中加入石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在45℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为3小时，保温时间为3小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在55℃减压条件下干燥8小时，得卡巴他赛18.0g，纯度99.79%，收率为90%。
实施例4、卡巴他赛的纯化
将1.0g纯度为98.2%的卡巴他赛溶于10ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中；搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和乙腈的用量比为10:1；再向卡巴他赛溶液中加入乙醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为1小时，保温时间为2小时，进行结晶；过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在50℃减压条件下干燥8小时，得卡巴他赛0.88g，纯度99.55%，收率为88%。
实施例5、卡巴他赛的纯化
将1.0g纯度为98.2%的卡巴他赛溶于20ml乙酸乙酯和正丁醇的混合溶剂中搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和正丁醇的比例为5：1，再向卡巴他赛溶液中加入正庚烷，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至15℃，降温时间为2小时，保温时间为2小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在50℃减压条件下干燥8小时，得卡巴他赛0.90g，纯度99.65%，收率为90%。
实施例6、卡巴他赛的纯化
将1.0g纯度为98.2%的卡巴他赛溶于30ml乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和丙酮的比例为1：1再向卡巴他赛溶液中加入正已烷，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为2小时，保温时间为3小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在55℃减压条件下干燥8小时，得卡巴他赛0.89g，纯度99.61％，收率为89％。
试验例1、纯化后的卡巴他赛含量测定
(1)测试仪器及型号：岛津液相色谱仪1200；
(2)测试样品：来源于实施例1；
(3)测试条件：
流动相：乙腈：水；
柱温：30℃；进样体积：10pL；检测波长：227nm：
色谱柱：SB—C18(4.6mm×250mm，5μm)。
(4)测试结果：精制后的卡巴他赛纯度为99.83％，共有4个杂质，杂质含量分别为0.012％、0.084％、0.042％和0.032％，详细结果见下表。
表1卡巴他赛含量测定结果列表
PDA Ch2 230nm
峰号 保留时间 面积 面积％ 理论塔板数(USP) 分离度(USP)
1 1.901 1863 0.012 2391 --
2 4.800 12925 0.084 11736 17.445
3 34.879 15449691 99.830 19826 51.517
4 45.524 6449 0.042 246574 15.683
5 48.572 4995 0.032 305344 8.485
总计 15475923 100.000
在本发明基础上，可以对工艺参数作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种纯化卡巴他赛的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将纯度大于98%的卡巴他赛溶于乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，加入石乙醚或正庚烷或油醚或正己烷，于40℃～65℃搅拌，直至产生浑浊，缓慢降温至5℃～25℃，保温1～4小时，结晶；
（2）过滤，固体部分分别以水或有机溶剂洗涤，于45℃～60℃条件下减压干燥2～4小时，即得。
2.根据权利要求1所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中卡巴他赛与混合溶剂的重量体积比（g/ml）为1:1～1:100。
3.根据权利要求2所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中卡巴他赛与混合溶剂的重量体积比（g/ml）为1:10～1:30。
4.根据权利要求1所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述的乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的体积比为100:1～1:100。
5.根据权利要求4所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的体积比为20:1～1:20。
6.根据权利要求1所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中搅拌速度为为50～200rpm。
7.根据权利要求6所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中搅拌速度为为100rpm。
8.根据权利要求1所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中搅拌温度为45℃～50℃。
9.根据权利要求1所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中产生浑浊后降温温度至10℃～15℃。
10.根据权利要求1所述的纯化卡巴他赛方法，其特征在于所述步骤(2)结晶过程中减压干燥温度为50℃。
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