CN104710389A - 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法 - Google Patents

一种纯化紫杉烷类衍生物的方法 Download PDF

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刘珂
胡代强
郎跃武
车鑫
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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Abstract

本发明公开了一种纯化紫杉烷类衍生物拉洛他赛的方法，以纯度大于98.0%的拉洛他赛为原料，经过溶解、搅拌、结晶和洗涤等步骤，精制后的拉洛他赛纯度大于99.6%，单个杂质含量小于0.1%，而且工艺操作简单，适合工业化生产。

Description

一种纯化紫杉烷类衍生物的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及紫杉烷类化化合物的纯化方法，具体涉及一种纯化拉洛他赛的方法。
背景技术
拉洛他赛（英文名larotaxel，结构式见式I）是一种骨架结构更加新颖的紫杉烷类化合物，由法国赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）公司开发。1994年项目启动，1998年进入临床II期研究。在II期临床研究过程中，人们对拉洛他赛显著的抗癌疗效，较低的副作用非常满意，尤其是对于过表达多药耐药基因的卵巢癌、乳腺癌的疗效显著。目前以完成了临床III期研究，但研究结果未见报道。拉洛他赛适应症为乳腺癌，据文献情况分析拉洛他赛极有可能与希罗达（Capecitabine）成为治疗乳腺癌的一线药物。
                式Ⅰ
拉洛他赛是紫杉烷类衍生物，化学结构复杂，在合成过程中会产生结构类似的工艺杂质，如何去除这些合成过程中产生的杂质是拉洛他赛工艺研发阶段的技术瓶颈。现有技术中目前并没有纯化拉洛他赛的精制方法报道。
寻找一种操作简便，利于工业化生产的拉洛他赛精制方法，使拉洛他赛中单个工艺杂质含量降低到0.1%以下，提高其使用安全性，成为本领域的迫切要求和面临的技术难题。
发明内容
本发明提供一种简单易行的拉洛他赛精制方法，以解决现有技术中拉洛他赛精制方法繁琐和工业化差的缺点。申请人经过大量的试验，寻找到一条简便的精制拉洛他赛方法，只经过结晶和洗涤过程，就能达到精制拉洛他赛的目的。
本发明的技术方案如下：
一种纯化拉洛他赛的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将纯度大于98%的拉洛他赛溶于乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，加入石乙醚或正庚烷或油醚或正己烷，于40℃～65℃搅拌，直至产生浑浊，缓慢降温至5℃～25℃，保温1～4小时，结晶；
（2）过滤，固体部分分别以水或有机溶剂洗涤，于45℃～60℃条件下减压干燥2～4小时，即得。
在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中拉洛他赛与混合溶剂的重量体积比（g/ml）为1:1～1:100，优选1:10～1:30。
在推荐的实施例中，所述的乙酸乙酯和乙腈的体积比为100:1～1:100，优选20:1～1:20。
在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中搅拌速度为为50～200rpm，优选100rpm。
在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中搅拌温度为45℃～50℃，产生浑浊后降温温度至10℃～15℃。
在推荐的实施例中，所述步骤(2)结晶过程中减压干燥温度为50℃。
采用上述技术方案，本发明具有如下优点：
1.本方法获得的拉洛他赛经高效液相色谱检测后单个工艺杂质含量小于0.1%，产品安全性更好。
2.本方法操作简单、使用方便，适合工业化生产。
附图说明
图1、实施例1方法精制后得到的拉洛他赛HPLC色谱图。
具体实施方式
以下将结合实例更详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案。
实施例1、拉洛他赛的纯化
将1.0g纯度为98.0%的拉洛他赛溶于15ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中；搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和乙醇的用量比为10:1；再向拉洛他赛溶液中加入30ml石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为1小时，保温时间为2小时，进行结晶；过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在60℃减压条件下干燥8小时，得拉洛他赛0.90g，纯度99.94%，收率为90%。
实施例2、拉洛他赛的纯化
将2.0g纯度为98.0%的拉洛他赛溶于30ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯与乙腈的比例为10：1，再向拉洛他赛溶液中加入石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在65℃，产生浑浊后缓慢降温至15℃，降温时间为2小时，保温时间为3小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在60℃减压条件下干燥8小时，得拉洛他赛1.82g，纯度99.81%，收率为91%。
实施例3、拉洛他赛的纯化
将10.0g纯度为98.0%的拉洛他赛溶于150ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中，搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯与乙腈的比例为10：1再向拉洛他赛溶液中加入石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在55℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为3小时，保温时间为3小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在55℃减压条件下干燥12小时，得拉洛他赛8.9g，纯度99.78%，收率为89%。
实施例4、拉洛他赛的纯化
将1.0g纯度为98.2%的拉洛他赛溶于10ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中；搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和乙腈的用量比为10:1；再向拉洛他赛溶液中加入乙醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为1小时，保温时间为2小时，进行结晶；过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在50℃减压条件下干燥8小时，得拉洛他赛0.90g，纯度99.65%，收率为90%。
实施例5、拉洛他赛的纯化
将1.0g纯度为98.2%的拉洛他赛溶于20ml乙酸乙酯和正丁醇的混合溶剂中搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和正丁醇的比例为5：1，再向拉洛他赛溶液中加入正庚烷，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在60℃，产生浑浊后缓慢降温至15℃，降温时间为2小时，保温时间为2小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在50℃减压条件下干燥8小时，得拉洛他赛0.88g，纯度99.72%，收率为88%。
实施例6、拉洛他赛的纯化
将1.0g纯度为98.2%的拉洛他赛溶于30ml乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和丙酮的比例为1：1再向拉洛他赛溶液中加入正已烷，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为2小时，保温时间为3小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在55℃减压条件下干燥8小时，得拉洛他赛0.91g，纯度99.68%，收率为91%。
试验例1、纯化后的拉洛他赛含量测定
（1）测试仪器及型号：岛津液相色谱仪1200；
（2）测试样品：来源于实施例1；
（3）测试条件：
   流动相:乙腈:水；
柱温：30℃；进样体积：10μL；检测波长：227nm；
色谱柱：SB-C18(4.6mm×250mm，5μm)。
（4）测试结果：精制后的拉洛他赛纯度为99.83%，共有4个杂质，杂质含量分别为0.012%、0.084%、0.042%和0.032%，详细结果见下表。
                        表1拉洛他赛含量测定结果列表
在本发明基础上，可以对工艺参数作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种纯化拉洛他赛的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将纯度大于98%的拉洛他赛溶于乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，加入石乙醚或正庚烷或油醚或正己烷，于40℃～65℃搅拌，直至产生浑浊，缓慢降温至5℃～25℃，保温1～4小时，结晶；
（2）过滤，固体部分分别以水或有机溶剂洗涤，于45℃～60℃条件下减压干燥2～4小时，即得。
2.根据权利要求1所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中拉洛他赛与混合溶剂的重量体积比（g/ml）为1:1～1:100。
3.根据权利要求2所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中拉洛他赛与混合溶剂的重量体积比（g/ml）为1:10～1:30。
4.根据权利要求1所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述的乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的体积比为100:1～1:100。
5.根据权利要求4所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的体积比为20:1～1:20。
6.根据权利要求1所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中搅拌速度为为50～200rpm。
7.根据权利要求6所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中搅拌速度为为100rpm。
8.根据权利要求1所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中搅拌温度为45℃～50℃。
9.根据权利要求1所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(1)溶解过程中产生浑浊后降温温度至10℃～15℃。
10.根据权利要求1所述的纯化拉洛他赛方法，其特征在于所述步骤(2)结晶过程中减压干燥温度为50℃。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104650011A (zh) * 2013-11-18 2015-05-27 苏州雷纳药物研发有限公司 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法
CN109206386A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 江苏汉邦科技有限公司 一种拉洛他塞的制备方法
CN115097035A (zh) * 2022-06-21 2022-09-23 山西振东制药股份有限公司 Llts中间体及其有关杂质的检测方法和应用
WO2024094110A1 (zh) * 2022-11-03 2024-05-10 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种替马他赛化合物晶型及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863861A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 山东靶点药物研究有限公司 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
US20120149925A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-14 Liang-Rern Kung Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
CN104650011A (zh) * 2013-11-18 2015-05-27 苏州雷纳药物研发有限公司 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863861A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 山东靶点药物研究有限公司 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
US20120149925A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-14 Liang-Rern Kung Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
CN104650011A (zh) * 2013-11-18 2015-05-27 苏州雷纳药物研发有限公司 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104650011A (zh) * 2013-11-18 2015-05-27 苏州雷纳药物研发有限公司 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法
CN109206386A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 江苏汉邦科技有限公司 一种拉洛他塞的制备方法
CN115097035A (zh) * 2022-06-21 2022-09-23 山西振东制药股份有限公司 Llts中间体及其有关杂质的检测方法和应用
CN115097035B (zh) * 2022-06-21 2024-06-04 山西振东制药股份有限公司 Llts中间体及其有关杂质的检测方法和应用
WO2024094110A1 (zh) * 2022-11-03 2024-05-10 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种替马他赛化合物晶型及其制备方法和用途

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