CN104447724A - 一种雷替曲塞的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种雷替曲塞的工业精制方法，包括步骤：将雷替曲塞粗品用醇溶剂或酯溶剂溶解，溶解后经搅拌保温、降温结晶，过滤后得固体物，再用醇溶剂或酯溶剂洗涤，干燥，制得雷替曲塞。该方法操作简单，收率高，成本低，得到的雷替曲塞质量高，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时有利于环保，适合工业化生产。得到的雷替曲塞的质量优于现有国家药品标准，精制质量收率高达90%左右，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种雷替曲塞的精制方法。
背景技术
雷替曲塞化学名：N-[5-[N-[(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸。通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将进入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物，抑制胸苷酸合酶的活性，实现抗癌效果。
雷替曲塞是由英国Zeneca制药公司于20世纪80年代末开发，结构式为：
目前关于雷替曲塞精制方法的文献报道很少，仅CN102424679 B中简单提及了雷替曲塞的实验室精制方法，即：以醇溶剂溶解雷替曲塞粗品，再降温结晶，该方法的缺点为：使用该方法精制成本高，雷替曲塞水分含量高。
为此，有必要开发一种精制收率高，纯化效果好的雷替曲塞的工业精制方法，以满足工业化生产的需要。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种操作简便，适合工业化生产的雷替曲塞的精制方法，能以较高收率制得高质量的雷替曲塞，大大降低了生产成本。
解决以上技术问题的本发明中的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将雷替曲塞粗品用醇溶剂或/和酯溶剂溶解，溶解后经水浴加热、搅拌、保温静置，过滤得滤液；
（2）对滤液降温结晶，过滤后得固体物；
（3）再用醇溶剂或/和酯溶剂洗涤固体物，干燥固体物，即得雷替曲塞纯品。
进一步，所述步骤（2）中的过滤液和步骤（3）中的洗涤液再回到步骤（1）中循环利用。
所述的雷替曲塞粗品溶解剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、硼酸三丁酯中的一种或两种以上，溶解雷替曲塞，初步除掉雷粗品中的杂质。进一步优选为无水甲醇。
所述的洗涤剂选用冰甲醇、乙醇、水、甲酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或两种以上，优选为冰甲醇。洗涤剂除去吸附在雷结晶体上（内）的杂质，提高纯度。
所述的保温为在水浴中保温，水浴温度为40—60℃，时间为0.5—1h。进一步优选45—55℃，时间为1h。
所述的降温结晶为15—35℃，进一步优选在3小时内缓慢降至20—30℃。
所述的干燥为真空干燥，进一步优选在80℃真空干燥24h。
所述的雷替曲塞粗品可采用现有的市售产品或采用现有制备方法制备的雷替曲塞粗品。
本发明中方法操作简单，收率高，成本低，得到的雷替曲塞纯度高达99.8%以上，最大单杂小于0.1%(面积归一化法)，其水分可以控制在2.0%以内，远低于国家药品标准的4.0%，提高了产品质量。且试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时有利于环保，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
以下实施例中所用雷替曲塞粗品可采用，以N-[5-(N-甲胺基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯和2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮为原料，经缩合、水解制备得雷替曲塞粗品或市场处购买雷替曲塞粗品，纯度约90.0%，水分20%。
实施例1
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L甲醇，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至40℃，于40℃保温静置1小时，过滤去掉杂质。再将滤液在4小时内缓慢降至15℃，在此温度下保温7h，固体析出。然后过滤，将得到的固体用冰甲醇淋洗，去掉固体表面或内的杂质，再在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品，精制收率93.0%，纯度99.2%，最大单杂小于0.1%，水分3.2%。
实施例2
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L乙醇，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至60℃，于60℃保温0.5小时，过滤去掉杂质。再将滤液在2小时内缓慢降至35℃，在此温度下保温10h，有固体析出。然后过滤，将得到的固体用乙醇淋洗，在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品，精制收率91.4.0%，纯度98.8%，最大单杂小于0.1%，水分2.3%。
实施例3
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L无水甲醇和甲酸甲酯，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至60℃，于60℃保温0.5小时，过滤去掉杂质。再将滤液在3小时内缓慢降至35℃，在此温度下保温9h，有固体析出。然后过滤，将得到的固体用冰甲醇和甲酸甲酯淋洗，在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品，精制收率94.8%，纯度99.6%，最大单杂小于0.1%，水分1.1%。
实施例4
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L乙酸乙酯，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至48℃，于48℃保温0.7小时，过滤去掉杂质。再将滤液在2.5小时内缓慢降至30℃，在此温度下保温8h，有固体析出。然后过滤，将得到的固体用乙酸乙酯淋洗，在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品，精制收率92.0%，纯度96.6%，最大单杂小于0.1%，水分1.5%。
实施例5
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L甲醇、异丙醇和硼酸三丁酯，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至52℃，于52℃保温0.5小时，过滤去掉杂质。再将滤液在3.5小时内缓慢降至15℃，在此温度下保温10h，有固体析出。然后过滤，将得到的固体用冰甲醇和硼酸三丁酯淋洗，在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品，精制收率94.1%，纯度98.5%，最大单杂小于0.1%，水分2.3%。
实施例6
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L无水甲醇，水浴加热，回流搅拌使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至50℃，于50℃保温1小时，过滤去掉杂质。再将滤液在3小时内缓慢降至25℃，在此温度下保温过夜，有固体析出。然后过滤，将得到的固体用冰甲醇淋洗，在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品4.75Kg，精制收率95.0%，纯度99.8%，最大单杂小于0.1%，水分1.0%。
实施例7
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L无水甲醇，水浴加热，回流搅拌，使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至45℃，于45℃保温1小时，过滤去掉杂质。再将滤液在3小时内缓慢降至20℃，在此温度下保温过夜，有固体析出。过滤，将得到的固体用冰甲醇淋洗，真空干燥24小时，得雷替曲塞精品4.66Kg，精制收率93.2%，质量：纯度99.8%，最大单杂小于0.1%，水分4.0%。
实施例8
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L无水甲醇，水浴加热，回流搅拌，使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至55℃，于55℃保温1小时，过滤去掉杂质。再将滤液温度在3小时内降至30℃，在此温度下保温过夜，有固体析出。过滤，将得到的固体用纯水淋洗，在80℃真空干燥24小时，得雷替曲塞精品4.25Kg，精制收率85.0%，纯度95.8%，最大单杂小于0.5%，水分1.6%。
实施例9
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L无水甲醇，回流搅拌，使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至50℃，于50℃保温1小时，过滤去掉杂质。再将滤液在3小时内缓慢降至25℃，在此温度下保温过夜，有固体析出。过滤，将得到的固体用纯水淋洗，在真空干燥24小时，得雷替曲塞精品4.36Kg，精制收率87.2%，纯度97.3%，最大单杂小于0.2%，水分4.2%。
实施例10
往30L的反应釜中加入5Kg雷替曲塞粗品，再加入15L无水甲醇，水浴加热，回流搅拌，使其全部溶解，回流0.5小时，将溶液降温至50℃，于50℃保温1小时，过滤去掉杂质。再将滤液在3小时内降至20℃，在此温度下保温过夜，有固体析出。过滤，将得到的固体用冰甲醇淋洗，在80℃减压干燥24小时，得雷替曲塞精品4.48Kg，精制收率89.6%，纯度98.0%，最大单杂小于0.5%，水分1.8%。
本发明中将粗品溶解在某种溶剂中，得到饱和溶液，后面使之结晶析出；对淋洗剂的选择，以及保温、结晶温度、时间的选择来得到纯净的雷替曲塞；真空干燥时由于固体含量中的溶剂的挥发温度与雷替曲塞不同，再利用其温度差，将溶液蒸发;雷替曲塞粗品、醇/酯溶剂的用量可以没有严格限定。
本发明中的精制方法操作简单，收率高，成本低，得到的雷替曲塞质量高，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时有利于环保，适合工业化生产。得到的雷替曲塞的质量优于现有国家药品标准，精制质量收率高达90%左右，大大降低了生产成本。
Claims (9)
1.一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将雷替曲塞粗品用醇溶剂或/和酯溶剂溶解，溶解后经水浴加热、搅拌、保温静置，过滤得滤液；
（2）对滤液降温结晶，过滤后得固体物；
（3）再用醇溶剂或/和酯溶剂洗涤、干燥固体物，即得。
2.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述步骤（2）中的过滤液和步骤（3）中的洗涤液再回到步骤（1）中循环利用。
3.根据权利要求1或2所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述的雷替曲塞粗品溶解剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、硼酸三丁酯中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述的洗涤剂选用冰甲醇、乙醇、水、甲酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述的保温静置为在水浴中保温，水浴温度40—60℃，时间0.5—1h。
6.根据权利要求5所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述水浴温度45—55℃，时间1h。
7.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述的降温结晶过程中温度为15—35℃，时间2-4h。
8.根据权利要求6所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述的降温结晶过程中温度为20—30℃，时间3h。
9.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的精制方法，其特征在于：所述的干燥为真空干燥。
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| CN (1) | CN104447724B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106957312A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-07-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 雷替曲塞水合物晶型及其制备方法 |
| CN106957311A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-07-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0239362A2 (en) * | 1986-03-27 | 1987-09-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumor agents |
| CN102127063A (zh) * | 2011-01-06 | 2011-07-20 | 深圳市普迈达科技有限公司 | 抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺 |
| CN102424679A (zh) * | 2011-11-15 | 2012-04-25 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种雷替曲塞的制备方法 |
| WO2012074496A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Kocak Farma Ilac Ve Kimya San. A.S | A new method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure |
| CN103570702A (zh) * | 2012-07-26 | 2014-02-12 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种适合工业化制备雷替曲塞的方法及适于药用的新晶型 |
-
2014
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0239362A2 (en) * | 1986-03-27 | 1987-09-30 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumor agents |
| WO2012074496A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Kocak Farma Ilac Ve Kimya San. A.S | A new method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure |
| CN102127063A (zh) * | 2011-01-06 | 2011-07-20 | 深圳市普迈达科技有限公司 | 抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺 |
| CN102424679A (zh) * | 2011-11-15 | 2012-04-25 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种雷替曲塞的制备方法 |
| CN103570702A (zh) * | 2012-07-26 | 2014-02-12 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种适合工业化制备雷替曲塞的方法及适于药用的新晶型 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| MARSHAM, PETER R.，ET AL.: "Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: heterocyclic benzoyl ring modifications", 《 JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 》 * |
| PETER R. MARSHAM,ET AL.: "Design and Synthesis of Potent Non-Polyglutamatable Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 》 * |
| 李亮，等: "6-溴甲基-2-甲基-3(H)-喹唑啉-4-酮的合成", 《化学研究与应用》 * |
| 虞心红，等: "胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞的合成", 《华东理工大学学报（自然科学版）》 * |
| 郝春明，等: "抗癌药雷替曲塞的合成", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106957312A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-07-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 雷替曲塞水合物晶型及其制备方法 |
| CN106957311A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-07-18 | 南京正大天晴制药有限公司 | 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法 |
| CN106957312B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-11-01 | 南京正大天晴制药有限公司 | 雷替曲塞水合物晶型及其制备方法 |
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Denomination of invention: Refining method of raltitrexed Effective date of registration: 20200421 Granted publication date: 20171110 Pledgee: Science and Technology Branch of Leshan Commercial Bank Co., Ltd. Pledgor: Emei Mountain in Sichuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020980001669 |
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Denomination of invention: A refining method of raltitrexed Effective date of registration: 20210521 Granted publication date: 20171110 Pledgee: Science and Technology Branch of Leshan Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: Emei Mountain in Sichuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021510000072 |
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