CN103420882B - 一种l-蛋氨酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明针对化工领域，涉及一种L-蛋氨酸的制备方法，该方法以乙酰化的皂化液为生产原料，通过在原料中加酸调pH为酸性，减压蒸馏后用有机溶剂处理得到含D,L-乙酰基蛋氨酸的溶液，然后除去有机溶剂得到D,L-乙酰基蛋氨酸晶体，将生产的D,L-乙酰基蛋氨酸晶体进行拆分反应得到L-蛋氨酸；该工艺无需精制的D,L-蛋氨酸，利用生产D,L-蛋氨酸的皂化液进行乙酰化反应，降低了生产成本；乙酰化后将水蒸干，用有机溶剂除盐，D,L-乙酰蛋氨酸收率高达97%～99%，纯度高达96%以上；高纯度的D,L-乙酰蛋氨酸经过酶解速度较传统的方法速度快，得到的L-蛋氨酸的晶型、白度较好，纯度高达99.5%以上，L-蛋氨酸的总收率提高到78%；本工艺综合循环工艺，设计合理，降低了生产成本。

Description

一种L-蛋氨酸的制备方法

技术领域

本发明针对化工领域，涉及一种L-蛋氨酸新的生产方法，具体涉及利用D,L-蛋氨酸生产皂化液联合制备L-蛋氨酸的方法。

背景技术

L-蛋氨酸，作为生化研究的常用试剂及常规营养补增剂，也被广泛用于肺炎、肝硬变及脂肪肝的辅助治疗。目前已报道了多种L-蛋氨酸的制备方法，但是，大多数制备方法尚处于实验室阶段，仅有少数几种方法后期可用于工业生产中。在这些方法中，惯用的手段是酶拆分或酶裂解，如US6114163和US6524837的美国专利中，分别是采用酶拆分D,L-乙酰基-蛋氨酸、酶裂解D,L-甲基硫乙基乙内酰脲的方法。

现有技术中，氨基转化酶路线已经被实现工业化生产，从而在工业水平上获得了几乎完全纯的对映异构体L-蛋氨酸（WO97/21667）。新疆威仕达生物工程股份有限公司报道了用固定化酶拆分D,L-乙酰基蛋氨酸（CN1504577A）；天津金耀集团有限公司报道了用氨基转化酶拆分D,L-乙酰基蛋氨酸，再用纳滤膜分离技术进行提纯L-蛋氨酸（CN101831483A）；山东阳城生物科技有限公司报道一种L-蛋氨酸非水溶液化高效生产方法（CN102051401A）。目前，传统合成D,L-乙酰基蛋氨酸的方法多会产生大量的酸性废液，而酸性废液往往由于成分复杂，不仅仅含有D,L-乙酰基蛋氨酸、氯化钠，还有醋酸钠等物质，回收成本高而直接排放或者简单处理后排放，这样就会造成严重的环境污染；同时，在该酸性废液中还存在一定量的D,L-乙酰基蛋氨酸，如果直接排放，会造成大量产物或者原材料的浪费，利用率低，不能循环回收利用，从而导致L-蛋氨酸的收率较低。发明专利CN102584658A公开了一种生产D,L-乙酰基蛋氨酸的排放废液回收再利用的方法。该方法为将含有D,L-乙酰基蛋氨酸的排放废液进行减压浓缩，取盐，母液用氢氧化钠调节pH，加入少量的催化剂硫酸氢钠，再加入冰醋酸调节pH，冷却结晶，得到D,L-乙酰基蛋氨酸。但该方法操作复杂，成本较高，有一定量含盐废水的排放，D,L-乙酰基蛋氨酸并不能完全回收。专利CN102617427A公开了一种从D,L-乙酰基蛋氨酸消旋母液中回收D,L-乙酰基蛋氨酸的方法，即将D,L-乙酰基蛋氨酸消旋母液用氢氧化钠调节pH，然后减压浓缩，取出大量的氯化钠和醋酸钠，母液用盐酸调节pH，降温结晶，得到D,L-乙酰基蛋氨酸。该方法同样具有操作复杂，成本较高，有一定量含盐废水的排放，D,L-乙酰基蛋氨酸并不能完全回收。

上述这些专利报道中存在两个方面的缺点：1）上述提及的文献中，制备L-蛋氨酸的原料D,L-蛋氨酸都是经过纯化的D,L-蛋氨酸商品，其纯度都在98%以上，这必然导致L-蛋氨酸的成本增加；2）D,L-乙酰基蛋氨酸的分离纯化率及生产D,L-乙酰基蛋氨酸废液的回收利用率都较低，且存在操作复杂、成本高的问题；废液的排放还会造成严重的环境污染。

因而，人们一直在致力于寻找一种制备L-蛋氨酸的优化方法，既能节约成本，充分利用原料，提高L-蛋氨酸的收率；还能做到中间产物可以回收利用，减少废液的排放，保护环境。

发明内容

经本发明人发现，利用生产D,L-蛋氨酸工艺中D,L-甲基硫乙基乙内酰脲（海因）水解得到的皂化液可以直接用于生产D,L-乙酰基蛋氨酸。在皂化液中D,L-蛋氨酸进行乙酰化反应后，加入酸进行酸化，得D,L-乙酰基蛋氨酸、氯化钠和醋酸钠的混合液，将此混合液减压浓缩后用合适的有机溶剂处理含有D,L-乙酰基蛋氨酸的混合液可以将D,L-乙酰基蛋氨酸和混合液中的钠盐分离开，提高了D,L-乙酰基蛋氨酸的收率，减少了混合液中钠盐对D,L-乙酰基蛋氨酸的污染。同时高纯度和高收率地得到D,L-乙酰蛋氨酸，并且避免了必须进行处理的含D,L-乙酰基蛋氨酸和盐的废水。得到的D,L-乙酰基蛋氨酸晶体可以直接经氨基转化酶酶解来生产L-蛋氨酸。此方法充分利用生产D,L-蛋氨酸的皂化液，一方面降低了L-蛋氨酸的生产成本，另一方面节省了生产L-蛋氨酸的原料D,L-蛋氨酸的中和、分离纯化过程，简化了操作步骤。

本发明是基于上述发现而得以完成的。

因此，本发明提供了一种生产L-蛋氨酸的新方法，该方法用于生产L-蛋氨酸，使生产成本降低，并且显著提高了中间产物D,L-乙酰基蛋氨酸结晶的收率和纯度，避免了盐的污染，另外，该方法操作成本低，对环境友好。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种从乙酰化的皂化液中分离D,L-乙酰基蛋氨酸的方法，包括如下进行的步骤：

（1）将乙酰化的皂化液加酸调节pH为酸性，进行浓缩处理，得浓缩混合物；所述乙酰化的皂化液是将皂化液进行乙酰化处理，得乙酰化的皂化液，所述皂化液由以下组分组成：质量百分数为15%～19%的蛋氨酸钠（D,L-蛋氨酸钠，分子式如Ⅰ所示），质量百分数为9%～13%碳酸钠，及余量的水介质；D,L-蛋氨酸的乙酰化是本领域技术人员所知晓的。许多文献涉及从游离氨基酸通过Schotten-Baumann-或者Einhorn-方法获得N-乙酰基氨基酸。同样，蛋氨酸可以被乙酰化（US6114163；WO97/21667）；

（2）向步骤（1）所得浓缩混合物中加入有机溶剂，得悬浮液，从所述悬浮液中分离除去固体成分，得含D,L-乙酰基蛋氨酸（分子式如Ⅱ所示）的有机溶液；所述有机溶剂为醇类、酮类、醚类和烃类溶剂中的一种或多种；所述醇类溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇；所述酮类溶剂可以选择丙酮、2-丁酮；所述醚类为乙醚或四氢呋喃；所述烃类为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。

（3）从步骤（2）中所得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液中脱除所述有机溶剂，即得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体。

在本发明所述的方法中，步骤（1）中所述皂化液的制备方法是将5-（2-甲硫乙基）-乙内酰脲经氢氧化钠水解，得所述皂化液，所述5-（2-甲硫乙基）-乙内酰脲，又名海因，分子式如Ⅲ所示，加入氢氧化钠后，对水解反应系统加热至130℃～165℃，在碱的作用下水解生成羧酸盐和醇，反应式如下：

在本发明所述的方法中，步骤（1）中所述乙酰化处理是用乙酸酐对所述皂化液进行乙酰化处理，处理的温度为30～45℃，所述皂化液中蛋氨酸钠与乙酸酐的摩尔比为1:1.3～1.7，反应式如下：

进一步，所述的方法，步骤（1）中加酸调节pH值为2～4，进行浓缩处理，得浓缩混合物，所述浓缩混合物中水的质量百分数≤5%，所述浓缩处理是在不高于65℃的温度下进行绝热真空蒸发浓缩。所述酸为液体酸或固体酸。液体酸可以选择硫酸、盐酸或磷酸。所述固体酸为粉末制剂的固体安全酸类，可以替代盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸的常规酸洗工艺，主要用于清除各种钢铁、不锈钢、铜、铝等金属零件及其设备表面的锈、氧化皮、水垢、灰垢等污物，特别是钢铁热轧、冷轧过程中生成的高温难清除氧化皮，清洗效果可以跟酸洗相媲美，最终使产品表面清洁干净；清洗过程中没有烟雾产生，大大改善生产环境；对金属几乎没有腐蚀，对操作人员、设备、环境没有任何危害。

进一步，所述的方法，在步骤（2）中对所述悬浮液进行过滤，分离除去固体成分，分离的方法可以是离心或者过滤，所述固体成分为氯化钠和醋酸钠，溶液则为含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液。

进一步，所述的方法，将步骤（2）中所得含有D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液进行脱色处理后再进行步骤（3）的操作，所述脱色处理具体为：将含有D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液加热至沸腾，加入活性炭对体系进行脱色处理。

进一步，所述的方法，步骤（3）中，脱除所述有机溶剂的是采用精馏和/或共沸的方法。脱除的溶剂主要是有机溶剂，有机溶剂中水的质量百分含量小于5%，脱除的有机溶剂可以回收进行循环利用。

本发明的另一目的在于提供几种L-蛋氨酸的制备方法，这几种方法都是基于所述乙酰化的皂化液为原料，制备生产的；其损耗率低，收率高；

L-蛋氨酸的制备方法，在所述乙酰化的皂化液的基础上，将所得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体进行拆分反应，在本发明中，优选的方法是水与D,L-乙酰基蛋氨酸的质量比为3～6：1，并用氢氧化钠调节pH值为6.5～7.0，然后加入氨基转化酶，恒温进行拆分反应，得L-蛋氨酸；在此，L-乙酰基蛋氨酸选择性被分裂成乙酸钠和L-蛋氨酸，而D-乙酰基蛋氨酸不受影响。可以加入痕量的氯化锌或者氯化钴作为酶促反应的催化剂。关于如何拆分，为现有技术，天津金耀集团有限公司报道了用氨基转化酶拆分D,L-乙酰基蛋氨，再用纳滤膜分离技术进行提纯L-蛋氨酸（CN101831483A），或参照“DL—蛋氨酸及其衍生物的合成与拆分研究进展”提及的方法；经过二次取L-蛋氨酸后的母液再次浓缩至原体积的2/3，然后循环至皂化母液乙酰化反应，制备D,L-乙酰蛋氨酸。

另外一种方法，是在提及的第一种方法的基础上，循环制备L-蛋氨酸，其收率高；所述的乙酰化的皂化液循环生产L-蛋氨酸的生产方法，所述乙酰化的皂化液是皂化液进行乙酰化处理，得乙酰化的皂化液，所述皂化液由以下组分组成：质量百分数为15%～19%的蛋氨酸钠，质量百分数为为9%～13%碳酸钠，及余量的水介质，包括下列步骤：

A将所述乙酰化的皂化液加酸调节pH为酸性后进行浓缩处理，得浓缩混合物；

B向步骤A所得浓缩混合物中加入有机溶剂，得悬浮液，从所述悬浮液中分离除去固体成分，得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液；所述有机溶剂为醇类、酮类、醚类和烃类溶剂中的一种或多种；

C将步骤B中所得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液进行脱色处理后，再脱除所述有机溶剂，即得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体，并回收脱除的有机溶剂；

D将步骤C中所得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体加水，并用氢氧化钠调节pH值为6.5～7.0，然后加入氨基转化酶，恒温进行拆分反应，拆分结束后，反应溶液加热溶解，脱色，滤液冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液1；

E将步骤D中所得到的母液1浓缩至原体积的1/2，再次冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液2，将所述母液2浓缩至原体积的2/3，与皂化液混合，进行乙酰化反应后循环至步骤A中作为乙酰化的皂化液原料进行反应，用于另一轮L-蛋氨酸的制备。

另一种制备方法，涉及在特定的循环设备中生产L-蛋氨酸，即利用L-蛋氨酸生产装置（如图1所示）制备L-蛋氨酸的方法，所述L-蛋氨酸生产装置，包括依次设置的皂化液的乙酰化反应釜、减压浓缩装置、分离装置和拆分反应釜，所述乙酰化反应釜、减压浓缩装置和拆分反应釜分别通过带阀门的回流管道与分离装置连通，所述分离装置为离心机或过滤装置；

a将所述皂化液送入所述乙酰化反应釜中，并向乙酰化反应釜中加入乙酸酐，在温度为30～45℃条件下乙酰化反应，得乙酰化的皂化液；

b将所述乙酰化的皂化液送入减压浓缩装置中，通入盐酸调节pH值至2～4，进行浓缩处理，得浓缩混合物；

c将所得浓缩混合物送入分离装置中，加入有机溶剂，得悬浮液，从所述悬浮液中分离除去醋酸钠和氯化钠晶体，得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液；所述有机溶剂为醇类、酮类、醚类和烃类溶剂中的一种或多种；

d将所得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液送入减压浓缩装置中进行脱色处理和脱除溶剂处理，得到D,L-乙酰基蛋氨酸晶体，并收集脱除的溶剂循环至分离装置中重复利用；

e向减压浓缩装置添加相当于所述D,L-乙酰基蛋氨酸晶体质量的3～6倍的水介质，并用氢氧化钠调节pH值为6.5～7.0，送入拆分反应釜中，然后加入氨基转化酶，恒温进行拆分反应，所述拆分反应的催化剂选用0.5mmol/L的氯化钴或氯化锌；拆分结束后，将反应溶液加热溶解，送入分离装置中脱色后返回拆分反应釜中，冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液1；此处也可以采用纳滤膜分离技术进行提纯L-蛋氨酸（CN101831483A），在拆分反应结束后，分离，得到L-蛋氨酸晶体和母液1；

f将所得到的母液1送入减压浓缩装置中浓缩至原体积的1/2，再次送入拆分反应釜中冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液2，将所述母液2送入减压浓缩装置中浓缩至原体积的2/3，送入乙酰化反应釜中与皂化液混合，进行乙酰化反应后循环利用，用于另一轮L-蛋氨酸的制备。

另外，也可以用如图2所示的流程图的工艺制备L-蛋氨酸。

本发明的有益效果：通过结合上述步骤，本领域技术人员能以工业水平实施L-蛋氨酸的制备方法，并且不损失原料，获得了原料的高产率，且废物少，减少了原料D,L-蛋氨酸的处理成本和乙酰化碱的用量，因此与现有技术中的方法相比更有优势。更具体的说，本本发明的有益效果在于：1）本工艺针对酰化工序进行改进，发明利用生产D,L-蛋氨酸生产工艺中的皂化液（含蛋氨酸钠15%～17%，碳酸钠9%～13%）直接进行酰化生产工艺，对乙酰化母液直接进行浓缩，有机溶剂处理分离盐，得到的D,L-乙酰蛋氨酸具有高收率，高纯度，且使D,L-蛋氨酸（由蛋氨酸钠制成）和L-蛋氨酸两种产品的联合生产成为可能，并克服了传统的原料D,L-蛋氨酸须纯化分离的缺点。2）工艺中乙酰化收率能够达到97-99%；产品L-蛋氨酸的收率以“L-蛋氨酸/D,L-蛋氨酸”计为78%以上。整个工艺中，减少了乙酰基蛋氨酸的损失，生产的D,L-乙酰蛋氨酸几乎能够全部通过有机溶剂提取出来，几乎没有损失，D,L-乙酰基蛋氨酸含盐低，避免了钠盐的污染。经过有机溶剂处理的D,L-乙酰基蛋氨酸经过酶解速度较传统的方法速度快（36小时左右）,得到的L-蛋氨酸的晶型、白度较好，纯度高达99.5%以上，L-蛋氨酸的总收率提高到78%；本工艺可循环，且设计合理，生产成本低。

附图说明

图1为L-蛋氨酸生产装置结构示意图。

图2为L-蛋氨酸生产的流程图。

具体实施方式

以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。

实施例1皂化液的制备

将所述5-（2-甲硫乙基）-乙内酰脲（紫光天化蛋氨酸有限公司）经用活性炭脱色后，加入氢氧化钠后，对水解反应系统加热至130℃至充分水解即得到皂化液。分析皂化液的组成，由以下组分组成：D,L-蛋氨酸钠的质量百分含量为15%，碳酸钠质量百分含量为10%，余量为水。水解得到的皂化液可直接用于下面实施例生产D,L-乙酰基蛋氨酸。

实施例2皂化液的制备

将所述5-（2-甲硫乙基）-乙内酰脲（紫光天化蛋氨酸有限公司）经用活性炭脱色后，加入氢氧化钠后，对水解反应系统加热至150℃至充分水解即得到皂化液。分析皂化液的组成，由以下组分组成：D,L-蛋氨酸钠的质量百分含量为19%，碳酸钠质量百分含量为13%，余量为水。水解得到的皂化液可直接用于下面实施例生产D,L-乙酰基蛋氨酸。

实施例3皂化液的乙酰化

取实施例1提及的脱色后的皂化液200公斤，向皂化液中缓慢滴加27公斤醋酐，进行乙酰化反应，控制反应温度在45℃，在反应过程中主要控制滴加速度以避免产生过多的气泡，当滴加醋酐的体积降至1/2时，会产生大量的二氧化碳气泡；反应时间为5小时，生成D,L-乙酰基蛋氨酸钠。

反应进程用薄层色谱层析法进行观察，展开剂为正丁醇：水：乙酸=4:1:1，显色剂用茚三酮显色法，层析板用二氧化硅层析板。监测D,L-蛋氨酸的乙酰化率为99.2%。

实施例4皂化液的乙酰化

取实施例2提及的脱色后的皂化液200公斤，向皂化液中缓慢滴加27公斤醋酐，进行乙酰化反应，控制反应温度在35℃，在反应过程中主要控制滴加速度以避免产生过多的气泡，当滴加醋酐的体积降至1/2时，会产生大量的二氧化碳气泡；反应时间为5小时，生成D,L-乙酰基蛋氨酸钠。

反应进程用薄层色谱层析法进行观察，展开剂为正丁醇：水：乙酸=4:1:1，显色剂用茚三酮显色法，层析板用二氧化硅层析板。监测D,L-蛋氨酸的乙酰化率为99.4%。

实施例5D,L-乙酰基蛋氨酸的制备

取紫光天化蛋氨酸有限公司生产的脱色后的皂化液200公斤，分析其D,L-蛋氨酸钠的质量百分含量为15%，碳酸钠质量百分含量为10%。向皂化液中慢慢滴加27公斤醋酐进行乙酰化反应，控制反应温度在35℃，在反应过程中主要控制滴加速度，当滴加醋酐的体积降至1/2时，会产生大量的二氧化碳气泡，反应时间为5小时，生成D,L-乙酰基蛋氨酸钠。反应进程用薄层色谱层析法进行观察，展开剂为正丁醇：水：乙酸=4:1:1，显色剂用茚三酮显色法，层析板用二氧化硅层析板。监测D,L-蛋氨酸的乙酰化率为99.3%。

向D,L-乙酰基蛋氨酸钠溶液中加入浓盐酸，调节体系pH为4，然后进行减压蒸馏，温度控制在65℃，蒸馏得到的混合液中水的残余控制在5%以内（相对于D,L-乙酰蛋氨酸计）。向上述混合液中加入60公斤的乙醇处理，得到悬浮液，将所述悬浮液进行离心，离心得到的固体和滤液1，所述固体再用8公斤的乙醇洗涤，离心除去固体成分，得到滤液2。合并滤液1和2，然后加热至微沸，加入0.5%的活性炭（理论D,L-乙酰蛋氨酸量计）进行脱色，过滤活性炭，得到的溶液进行真空蒸发溶剂，直至乙醇完全蒸完，得到D,L-乙酰基蛋氨酸晶体34.2克，收率为99%，纯度为97%。

实施例6L-蛋氨酸的制备

向实施例5得到的D,L-乙酰基蛋氨酸中加入120公斤的纯净水，然后加入固体氢氧化钠调节pH至6.5，然后加入氨基转化酶溶液1.2公斤和氯化钴0.023公斤，恒温37℃，进行拆分36小时，拆分结束后，加热溶解析出的固体，加入活性炭进行脱色，抽滤活性炭，得到滤液冷却至5℃进行结晶，抽滤，烘干，得到L-蛋氨酸晶体9.5公斤，光学纯度为99%以上。

实施例7L-蛋氨酸的循环生产

第一轮：

取紫光天化蛋氨酸有限公司生产的脱色后的皂化液200公斤，分析其含量为：D,L-蛋氨酸钠的质量百分含量为15%，碳酸钠质量百分含量为10%。向皂化液中慢慢滴加27公斤醋酐进行乙酰化反应，控制反应温度在35℃，在反应过程中主要控制滴加速度，当滴加醋酐的体积降至1/2时，会产生大量的二氧化碳气泡，反应时间为5小时，生成D,L-乙酰基蛋氨酸钠。反应进程用薄层色谱层析法进行观察，展开剂为正丁醇：水：乙酸=4:1:1，显色剂用茚三酮显色法，层析板用二氧化硅层析板。监测D,L-蛋氨酸的乙酰化率为99.4%。

向D,L-乙酰基蛋氨酸钠溶液中加入浓盐酸，调节体系pH为3.5，然后进行减压蒸馏，温度控制在65℃，蒸馏至混合液中无水存在。向所得到的无水混合液中加入60公斤的乙醇处理，得到悬浮液，将所述悬浮液进行离心，得到固体和母液1，固体再用8公斤的乙醇洗涤，离心得到固体和母液2。合并母液1和2，然后加热至微沸，加入0.5%的活性炭（理论D,L-乙酰蛋氨酸量计）进行脱色，过滤活性炭，得到溶液进行真空蒸发溶剂，直至乙醇完全蒸完，得到D,L-乙酰基蛋氨酸晶体34.2克，收率为99%，纯度为97%。

将得到的D,L-乙酰基蛋氨酸加入120公斤的纯净水，然后加入固体氢氧化钠调节pH至6.5，然后加入氨基转化酶溶液1.2公斤和氯化钴0.023公斤，恒温37℃，进行拆分36小时，拆分结束后，加热溶解析出的固体，加入活性炭进行脱色，抽滤活性炭，得到滤液冷却至5℃进行结晶，抽滤，将抽滤得到的结晶烘干，得到L-蛋氨酸晶体9.5公斤，光学纯度为99%以上。将抽滤后得到的滤液浓缩至原体积的1/2，再次冷却至5℃结晶，再次抽滤，将再次抽滤得到的结晶烘干，得到L-蛋氨酸晶体3.2公斤，光学纯度为99%以上。将再次抽滤后得到的滤液浓缩至原体积的2/3，循环至第二轮中与皂化液混合后进行乙酰化反应。

第二轮：

取紫光天化蛋氨酸有限公司生产的脱色后的皂化液200公斤，分析其D,L-蛋氨酸钠的质量百分含量为15%，碳酸钠质量百分含量为10%。将第一轮得到的拆分后滤液加入皂化液中。先向皂化液中慢慢滴加30公斤醋酐进行乙酰化反应，控制反应温度在35℃，在反应过程中主要控制滴加速度，当滴加醋酐的体积降至1/2时，会产生大量的二氧化碳气泡，反应进程用薄层色谱层析法进行观察，展开剂为正丁醇：水：乙酸=4:1:1，显色剂用茚三酮显色法，层析板用二氧化硅层析板。根据茚三酮显色情况补加醋酐。反应时间为5小时，生成D,L-乙酰基蛋氨酸钠。监测D,L-蛋氨酸的乙酰化率为99.3%。

向D,L-乙酰基蛋氨酸钠溶液中加入浓盐酸，调节体系pH为4，然后进行减压蒸馏，温度控制在65℃，混合液中水的残余控制在5%以内（以D,L-乙酰蛋氨酸计）。向蒸馏后的混合液中加入60公斤的乙醇处理，得到悬浮液，将所述悬浮液进行离心，得到固体和母液1，固体再用8公斤的乙醇洗涤，离心得到固体和母液2。合并母液1和2，然后加热至微沸，加入0.5%的活性炭（理论D,L-乙酰蛋氨酸量计）进行脱色，过滤活性炭，得到溶液进行真空蒸发溶剂，直至乙醇完全蒸完，得到D,L-乙酰蛋氨酸晶体55.7克，收率为148%（以D,L-蛋氨酸计），纯度为98%。得到的D,L-乙酰基蛋氨酸直接用于下一步氨基转化酶拆分。

将得到的D,L-乙酰基蛋氨酸加入240公斤的纯净水，然后加入固体氢氧化钠调节pH至6.5，然后加入氨基转化酶溶液2.0公斤和氯化钴0.033公斤，恒温37℃，进行拆分48小时，拆分结束后，加热溶解析出的固体，加入活性炭进行脱色，抽滤活性炭，得到滤液冷却至5℃进行结晶，抽滤，将抽滤得到的结晶烘干，得到L-蛋氨酸晶体15.5公斤，光学纯度为99%以上。将抽滤后得到的滤液浓缩至原体积的1/2，再次冷却至5℃结晶，再次抽滤，将再次抽滤得到的结晶烘干，得到L-蛋氨酸晶体4.8公斤，光学纯度为99%以上。将再次抽滤后得到的滤液浓缩至原体积的2/3，循环至下次的皂化液乙酰化反应。

特别说明的是，在上述方法中，不少于两轮的生产，可以显著提高产率，降低生产成本；在没有特别说明的情况下，本实施例可以在上述内容的技术上，沿用第一轮和/或第二轮的方式，进行多轮循环生产。

在上述方法下，4轮生产（第一轮、第二轮、第三轮和第四轮，每轮投料脱色后的皂化液200公斤），L-蛋氨酸的总产量为103.3公斤，产率为78%。

另外，生产的方式也可以按照图2所示的流程进行。

实施例8利用L-蛋氨酸生产装置制备L-蛋氨酸

利用L-蛋氨酸生产装置制备L-蛋氨酸，所述L-蛋氨酸生产装置，包括依次设置的皂化液的乙酰化反应釜1、减压浓缩装置2、分离装置3和拆分反应釜4，所述乙酰化反应釜1、减压浓缩装置2和拆分反应釜4分别通过带阀门的回流管道与分离装置3连通，所述分离装置3为过滤装置；

将取实施例1提及的脱色后的皂化液200公斤送入所述乙酰化反应釜1中，并送入30公斤乙酸酐入乙酰化反应釜1中，在温度为40℃条件下乙酰化反应，得乙酰化的皂化液。反应进程用薄层色谱层析法进行观察，展开剂为正丁醇：水：乙酸=4:1:1，显色剂用茚三酮显色法，层析板用二氧化硅层析板。监测D,L-蛋氨酸的乙酰化率为99.5%。

将所述乙酰化的皂化液送入减压浓缩装置2中，通入盐酸调节pH值至4，然后进行减压蒸馏，温度控制在65℃，蒸馏至混合液中水的残余控制在5%以内（以D,L-乙酰蛋氨酸计），得到基本上无水的混合物固体，去掉真空，然后在减压浓缩装置2中加入60公斤的乙醇处理，得到悬浮液送入分离装置3中，经分离装置3分离，得到母液1和固体，固体再用8公斤的乙醇洗涤，分离得到母液2和固体，合并母液1和2，送入分离装置3中，然后加热至微沸，加入0.5%的活性炭（理论D,L-乙酰蛋氨酸量计）进行脱色，经过分离装置3除去活性炭，滤液再返回至减压浓缩装置2，进行真空蒸发溶剂乙醇，得到D,L-乙酰蛋氨酸晶体，溶剂乙醇经回收后可以送入分离装置3中再次利用。然后向减压浓缩装置2中加入3倍的水（以D,L-乙酰蛋氨酸质量计），用氢氧化钠调节pH至6.5～7.0，转入拆分反应釜4，加入氨基转化酶和催化剂氯化钴。拆分48小时，用HPLC进行中控分析。拆分结束后，加热溶解析出的固体，将溶液送入分离装置3中，加入活性炭脱色，然后经过分离装置3分离活性炭，滤液打入拆分反应釜4，冷却至5℃结晶，然后经分离装置3分离出L-蛋氨酸，滤液通入减压浓缩装置2，进行减压浓缩后，再返回至拆分反应釜4冷却结晶，经分离装置3分离出L-蛋氨酸，滤液通入乙酰化反应釜1中与皂化液进行乙酰化反应。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种基于乙酰化的皂化液制备D,L-乙酰基蛋氨酸的方法，其特征在于，包括如下进行的步骤：

(1)将乙酰化的皂化液加酸调节pH至得到D,L-乙酰基蛋氨酸、氯化钠和醋酸钠的混合液，对所述混合液进行浓缩处理，得浓缩混合物；所述乙酰化的皂化液是将皂化液进行乙酰化处理，得乙酰化的皂化液；所述皂化液由以下组分组成：质量百分数为15％～19％的蛋氨酸钠，质量百分数为9％～13％碳酸钠，及余量的水介质；

(2)向步骤(1)所得浓缩混合物中加入有机溶剂，得悬浮液，从所述悬浮液中分离除去固体成分，得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液；所述有机溶剂为醇类、酮类、醚类和烃类溶剂中的一种或多种；

(3)从步骤(2)中所得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液中脱除所述有机溶剂，即得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，用乙酸酐对所述皂化液进行乙酰化处理，处理的温度为30～45℃，所述皂化液中蛋氨酸钠与乙酸酐的摩尔比为1:1.3～1.7。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中加酸调节pH值为2～4，进行浓缩处理，得浓缩混合物，所述浓缩混合物中水的质量百分数≤5％，所述浓缩处理是在不高于65℃的温度下进行绝热真空蒸发浓缩。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中对所述悬浮液进行过滤，分离除去固体成分。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将步骤(2)中所得含有D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液进行脱色处理后再进行步骤(3)的操作，所述脱色处理具体为：将含有D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液加热至沸腾，加入活性炭对体系进行脱色处理。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，脱除所述有机溶剂的是采用精馏和/或共沸的方法。

7.L-蛋氨酸的制备方法，其特征在于：在权利要求1的基础上，将所得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体加水，并用氢氧化钠调节pH值为6.5～7.0，然后加入氨基转化酶，恒温进行拆分反应，得L-蛋氨酸；拆分反应中：D,L-乙酰基蛋氨酸与所述水介质的质量比例为1:3～6；所述拆分反应中的催化剂选用0.5mmol/L的氯化钴或0.5mmol/L的氯化锌。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，加入氨基转化酶，恒温进行拆分反应结束后，反应溶液加热溶解，脱色，冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体。

9.利用乙酰化的皂化液循环生产L-蛋氨酸的生产方法，所述乙酰化的皂化液是将皂化液进行乙酰化处理得乙酰化的皂化液，所述皂化液由以下组分组成：质量百分数为15％～19％的蛋氨酸钠，质量百分数为9％～13％碳酸钠，及余量的水介质，其特征在于，包括下列步骤：

A将所述乙酰化的皂化液加酸调节pH至得到D,L-乙酰基蛋氨酸、氯化钠和醋酸钠的混合液，对所述混合液进行浓缩处理，得浓缩混合物；

B向步骤A所得浓缩混合物中加入有机溶剂，得悬浮液，从所述悬浮液中分离除去固体成分，得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液；所述有机溶剂为醇类、酮类、醚类和烃类溶剂中的一种或多种；

C将步骤B中所得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液进行脱色处理后，再脱除所述有机溶剂，即得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体，并回收脱除的有机溶剂；

D将步骤C中所得D,L-乙酰基蛋氨酸晶体加水，并用氢氧化钠调节pH值为6.5～7.0，然后加入氨基转化酶，恒温进行拆分反应，拆分结束后，反应溶液加热溶解，脱色，滤液冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液1；

E将步骤D中所得到的母液1浓缩至原体积的1/2，再次冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液2，将所述母液2浓缩至原体积的2/3，与皂化液混合，进行乙酰化反应后循环至步骤A中作为乙酰化的皂化液原料进行反应，用于另一轮L-蛋氨酸的制备。

10.利用L-蛋氨酸生产装置制备L-蛋氨酸的方法，其特征在于：所述L-蛋氨酸生产装置，包括依次设置的皂化液的乙酰化反应釜(1)、减压浓缩装置(2)、分离装置(3)和拆分反应釜(4)，所述乙酰化反应釜(1)、减压浓缩装置(2)和拆分反应釜(4)分别通过带阀门的回流管道与分离装置(3)连通，所述分离装置(3)为离心机或过滤装置；

a将所述皂化液送入所述乙酰化反应釜(1)中，并向乙酰化反应釜(1)中加入乙酸酐，在温度为30～45℃条件下乙酰化反应，得乙酰化的皂化液；

b将所述乙酰化的皂化液送入减压浓缩装置(2)中，通入盐酸调节pH值至2～4，进行减压蒸发浓缩处理，得浓缩混合物；

c将所得浓缩混合物送入分离装置(3)中，加入有机溶剂，得悬浮液，从所述悬浮液中分离除去醋酸钠和氯化钠晶体，得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液；所述有机溶剂为醇类、酮类、醚类和烃类溶剂中的一种或多种；

d将所得含D,L-乙酰基蛋氨酸的有机溶液送入减压浓缩装置(2)中进行脱色处理和脱除溶剂处理，得到D,L-乙酰基蛋氨酸晶体，并收集脱除的溶剂循环至分离装置(3)中重复利用；

e向减压浓缩装置(2)添加相当于所述D,L-乙酰基蛋氨酸晶体质量的3～6倍的水介质，并用氢氧化钠调节pH值为6.5～7.0，送入拆分反应釜(4)中，然后加入氨基转化酶，恒温进行拆分反应，拆分结束后，将反应溶液加热溶解，送入分离装置(3)中脱色后返回拆分反应釜(4)中，冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液1；

f将所得到的母液1送入减压浓缩装置(2)中浓缩至原体积的1/2，再次送入拆分反应釜(4)中冷却结晶，得到L-蛋氨酸晶体和母液2，将所述母液2送入减压浓缩装置(2)中浓缩至原体积的2/3，送入乙酰化反应釜(1)中与皂化液混合，进行乙酰化反应后循环利用，用于另一轮L-蛋氨酸的制备。