CN110922417B - 一种头孢氨苄结晶母液回收方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种头孢氨苄结晶母液回收方法，15‑40℃搅拌下，碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7‑8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至6‑7，并降温至5‑10℃，使苯甘氨酸沉淀析出，固液分离，将酸性调节剂加入到清液中，调pH值至3‑4并升温至20‑40℃，获得7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶产品。本发明通过冷却结晶，将裂解液中的苯甘氨酸优先结晶分离，其纯度>99％，收率5％左右，得到的7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度>99％，回收率90％以上。本发明未引入水和VOC物质，对环境无污染，实现了结晶母液的清洁化回收，分离回收效率高。

Description

一种头孢氨苄结晶母液回收方法
技术领域
本发明属于医药、化工技术领域，具体涉及一种头孢氨苄结晶母液回收方法。
背景技术
头孢氨苄分子式为C16H17N3O4S，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)是合成头孢氨苄的重要中间体，分子式为C8H10N2O3S，其结构为：
Figure BDA0002263261350000011
由于化学法对环境污染较大，目前医药生产头孢氨苄主要采用酶法合成及结晶分离精制，以水为溶剂，不使用有机溶剂，流程绿色环保。在头孢氨苄结晶分离提纯之后，结晶母液中主要含有约12-15g/L头孢氨苄、1-4g/L7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、6-10g/L苯甘氨酸，其余为溶剂水。为了有效回收结晶母液中的头孢氨苄，提高全程收率，实现资源再利用并降低对环境的污染，科技人员进行大量研究开发，提出了头孢氨苄结晶母液的络合法、酶裂解法、吸附法、膜浓缩结晶等方法，用于回收头孢氨苄结晶母液中的有效成分。其中络合法、吸附法和膜浓缩结晶方法，是直接回收结晶母液中的头孢氨苄，而酶裂解法是将结晶母液中的头孢氨苄裂解为7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸，再提纯回收7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。
专利CN106220646A在背景技术中介绍了一种头孢氨苄结晶母液处理方法，向其中加入β-萘酚甲醇溶液，使β-萘酚与头孢氨苄络合形成复盐，将复盐结晶过滤出来，加入硫酸和水进行复盐水解，生成头孢氨苄和β-萘酚，然后用大量二氯甲烷萃取其中的β-萘酚，形成有机相回收，而头孢氨苄水相回到结晶原料液中，由此实现结晶母液中残留的头孢氨苄回收，头孢氨苄的络合率为92％。该回收方法引入了大量的β-萘酚，甲醇，二氯甲烷，硫酸，需要进一步分离回收有机溶剂，对环境有一定污染，不符合绿色环保发展理念。
专利CN108084211A中公开了一种采用酚类物质作为络合剂富集头孢氨苄结晶母液中的头孢氨苄，头孢氨苄以络合物形式沉淀析出，并以胺类物质为解络合剂回收母液中的头孢氨苄的方法。该方法头孢氨苄络合收率可以达到97％，同时选择无VOC污染的胺类物质作为解络合剂并采用化学法回收。但是该工艺产生的含酚类物质的废液需要进一步处理。
专利CN106220646A中公开了一种采用树脂分离技术回收头孢氨苄结晶母液中头孢氨苄的方法。该法的缺点是在水洗和解吸附操作中使用了大量的水相及有机相，给后续的废液处理带来困难，不符合环保理念。
专利CN108084210A中公开了一种将酸化的头孢氨苄结晶母液进行膜分离，得到头孢氨苄的浓缩液，再将得到的头孢氨苄的浓缩液与碱性调节剂接触，进行结晶回收头孢氨苄的方法。该方法获得的头孢氨苄收率较低(<80％)。
“酶法合成头孢氨苄工艺研究”(《中国抗生素杂志》，王艳艳等，2013，38(7)：516-519)中通过酶裂解-纳滤浓缩-直接结晶进行头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的回收。其虽然分离了裂解后料液中的苯甘氨酸固体，但苯甘氨酸在裂解后料液中仍然有一定溶解度且达到饱和，其未能进一步去除裂解液中溶解的苯甘氨酸，造成后续裂解后料液加酸调pH至3.9左右析出结晶过程中，苯甘氨酸伴随7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸共同结晶析出，因此获得的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度较低，经物料平衡计算，其结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸回收率65％左右。
专利CN105349608A公开了一种使用裂解酶裂解头孢氨苄结晶母液中头孢氨苄并分离回收苯甘氨酸的方法。其在pH＝5-9、25-50℃下裂解结晶母液1-5hr，再调节裂解液pH为3-5析出结晶，经4000-8000rpm高速离心得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸晶体，离心后液经膜过滤、脱盐、纳滤浓缩，得到纯度为93％的苯甘氨酸晶体。其裂解后料液也没有先有效去除苯甘氨酸，在调节pH为3-5的过程中，苯甘氨酸伴随7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸共同结晶析出，造成产品纯度较低。
因此，现有的头孢氨苄结晶母液处理方法，均未能首先有效去除结晶母液或裂解液中的苯甘氨酸，存在污染大、成本高、收率低、产品纯度低等问题。因此需要开发经济实用性强的头孢氨苄结晶母液清洁回收方法，在保护环境的同时提高头孢氨苄收率。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的问题，提供一种无VOC引入的回收提纯头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的处理方法。本发明采用裂解酶裂解头孢氨苄结晶母液中的头孢氨苄生成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸，再使溶液冷却结晶，先分离回收体系中的苯甘氨酸，再调节pH获得了高纯度的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，其回到前序合成反应步骤，用于制备头孢氨苄。本发明工艺简单，全过程无VOC物质和工艺水引入，成本低，环境友好。
本发明提供了一种头孢氨苄结晶母液回收方法，包括以下步骤：
(1)15-40℃搅拌作用下，将碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7-8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，将裂解液固液分离后获得裂解清液；
(2)搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6-7，并降温至5-10℃，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经固液分离后获得清液和苯甘氨酸固体；
(3)搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3-4，并升温至20-40℃，然后进行固液分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
所述的碱性调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水或碳酸钠溶液中的一种。
所述的酸性调节剂选自盐酸、硫酸或磷酸中的一种。
步骤(1)所述的裂解酶选自青霉素G酰化酶；每升头孢氨苄结晶母液的青霉素G酰化酶用量为60-90g；步骤(1)所述裂解反应15-45分钟，头孢氨苄裂解转化率99％以上，裂解酶可以循环使用。
步骤(2)中料液的降温速率为4-10℃/h。
步骤(3)中酸性调节剂的加入速率以步骤(2)分离出的清液体积为基准计，酸性调节剂的加入速率为1.5-3％倍量的清液体积/h。
所述的固液分离选自常压过滤、抽滤或离心中的一种，有效实现溶液和固体的分离，根据实际情况合理选择。
头孢氨苄结晶母液的溶剂体系为水，通常含量为：12-15g/L头孢氨苄、1-4g/L7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、6-10g/L苯甘氨酸。
以原料结晶母液中的头孢氨苄计，步骤(1)中头孢氨苄裂解转化率为99％以上；以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，步骤(2)中苯甘氨酸的回收率为5％左右；以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，步骤(3)中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸收率为90％以上。
具体说明如下：
头孢氨苄是一种广谱抗生素，过程收率的提高将大大提升技术的经济指标，头孢氨苄结晶母液是头孢氨苄合成反应液在基于头孢氨苄等电点结晶产品分离后剩余的液体，其有效回收方法开发一直是关注热点。络合法回收头孢氨苄结晶母液的收率较高，应用较广泛，但该方法使用大量萘酚、甲醇、二氯甲烷、硫酸，生成大量有机废液，不符合绿色环保发展理念。酶法裂解头孢氨苄结晶母液中包含大量苯甘氨酸，主要有两个来源，其一是由前步的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸合成反应生成头孢氨苄中，为了提高7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的转化率，投入过量的苯甘氨酸，由此一直存在于体系中；其二是头孢氨苄结晶母液裂解生成了苯甘氨酸。现有头孢氨苄结晶母液回收技术是直接将裂解后母液加酸调pH值至7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的等电点，使其结晶析出，但同时体系中含量较高的苯甘氨酸也共同结晶析出，由此造成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度和收率偏低、回收效果差等问题。如，文献“酶法合成头孢氨苄工艺研究”(《中国抗生素杂志》，2013，38(7)：516-519)的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸回收率65％左右，专利CN105349608A得到纯度为93％的苯甘氨酸晶体；其均没有考虑到裂解后的料液中大量苯甘氨酸存在对7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶的影响，未能先去除裂解液中的苯甘氨酸。
而本申请提供的头孢氨苄结晶母液回收方法，采用冷却结晶方式，先将苯甘氨酸从裂解后料液中结晶析出、有效分离，纯化后料液再加酸调pH等电点结晶，得到高品质7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。步骤(1)，裂解头孢氨苄结晶母液中的头孢氨苄生成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸，裂解过程转化率高，达到99％以上，其中较高的pH值和较短的裂解时间有助于抑制7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体生成，裂解液固液分离后获得裂解清液和裂解酶。本发明申请人研究发现，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和苯甘氨酸在裂解液体系中不同温度和不同pH值下的热力学行为和溶解度特性不同，步骤(2)中通过调节pH和进行料液降温冷却操作，促使裂解后料液体系中苯甘氨酸优先结晶析出、分离，而7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸并未析出，由此裂解液体系中的苯甘氨酸被有效分离。通过步骤(3)调节pH至7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸等电点，并进行升温提高苯甘氨酸的溶解度以抑制其同时结晶出来，从而获得高收率高纯度的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸结晶产品，完成头孢氨苄结晶母液的有效分离回收，提高过程总收率。
通过上述技术方案，本发明取得了如下的有益效果：
(1)本发明获得的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸纯度>99％，杂质苯甘氨酸含量<0.5％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体，晶体电镜照片见附图1，可以作为头孢氨苄的合成原料使用，提高资源利用率。
(2)本发明实现了头孢氨苄结晶母液中7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的高效回收，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸收率90％以上。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸收率5％左右，产物纯度>99％。
(3)相较于头孢氨苄结晶母液现有技术处理方法，本发明全过程在水相中进行，未引入工艺水和VOC物质，对环境无污染，实现了结晶母液的清洁化回收，产品纯度及收率高，实用性强。
(4)本发明全过程工艺简单，成本低廉，适合工业化生产。
附图说明
图1本申请得到的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的扫描电镜图片。
具体实施方式
以下将通过具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。具体步骤如下：
(1)15-40℃搅拌作用下，将碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7-8，每升头孢氨苄结晶母液添加裂解酶60-90g，进行头孢氨苄裂解反应15分钟至45分钟，获得裂解液，将裂解液固液分离后获得裂解清液，裂解酶可以循环使用；
(2)搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6-7，并以4-10℃/hr的降温速率冷却至5-10℃，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经固液分离后获得清液和苯甘氨酸固体；
(3)搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(2)分离出的清液中，酸性调节剂的加入速率为1.5-3％倍量的清液体积/h，调节pH值至3-4，并升温至20-40℃，然后进行固液分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
以下实施例使用的头孢氨苄结晶母液的溶剂体系为水，其中含有12-15g/L头孢氨苄、1-4g/L 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、6-10g/L苯甘氨酸。
实施例1
(1)25℃搅拌作用下，将氨水溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7.65，添加青霉素G酰化酶90g，进行头孢氨苄裂解反应15分钟获得裂解液，将裂解液抽滤后获得裂解清液980mL，头孢氨苄转化率99.4％；
(2)搅拌作用下，将硫酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值6.7，并以5℃/h的降温速率冷却至5℃，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经抽滤后获得960mL清液和苯甘氨酸固体；
(3)搅拌作用下，以14.4mL/h的速率将硫酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值3.9，并升温至30℃，然后进行抽滤，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到93.2％，纯度达到99.8％，苯甘氨酸含量为0.16％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到6％，纯度达到99.2％。
实施例2
(1)40℃和300rpm搅拌作用下，将氢氧化钠溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值8.0，添加青霉素G酰化酶70g，进行头孢氨苄裂解反应20分钟获得裂解液，将裂解液离心后获得裂解清液990mL，头孢氨苄转化率99.5％；
(2)300rpm搅拌作用下，将盐酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6.5，并以10℃/h的降温速率冷却至10℃，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经离心后获得清液970mL和苯甘氨酸固体；
(3)300rpm搅拌作用下，以20mL/h的速率将盐酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3.7，并升温至35℃，然后进行离心，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到92.9％，纯度达到99.5％，苯甘氨酸含量为0.24％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到5.8％，纯度达到99.2％。
实施例3
(1)15℃和220rpm搅拌作用下，将氢氧化钾溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7.8，添加青霉素G酰化酶60g，进行头孢氨苄裂解反应45分钟获得裂解液，将裂解液常压过滤后获得裂解清液995mL，头孢氨苄转化率99.1％；
(2)220rpm搅拌作用下，将磷酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至7，并以4℃/h的降温速率冷却至7℃，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经常压过滤后获得清液975mL和苯甘氨酸固体；
(3)220rpm搅拌作用下，以30mL/h的速率将磷酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3.0，并升温至40℃，然后进行常压过滤，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到91.1％，纯度达到99.1％，苯甘氨酸含量为0.45％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到4.6％，纯度达到99.3％。
实施例4
(1)30℃和300rpm搅拌作用下，将碳酸钠溶液加入到1L头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7.0，添加青霉素G酰化酶90g，进行头孢氨苄裂解反应35分钟获得裂解液，将裂解液抽滤后获得裂解清液980mL，头孢氨苄转化率99.7％；
(2)300rpm搅拌作用下，将硫酸加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6.0，并以8℃/h的降温速率冷却至7℃，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经抽滤后获得清液960mL和苯甘氨酸固体；
(3)300rpm搅拌作用下，以17mL/h的速率将硫酸加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至4.0，并升温至20℃，然后进行抽滤，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
结果显示，以原料结晶母液中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸和裂解生成的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸计，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的收率达到93.1％，纯度达到99.6％，苯甘氨酸含量为0.19％，无7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸异构体存在。以原料结晶母液中的苯甘氨酸和裂解生成的苯甘氨酸计，苯甘氨酸的收率达到6.2％，纯度达到99.1％。
以上显示和描述了本发明的优选实施方式。本领域的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (9)

1.一种头孢氨苄结晶母液回收方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)15-40℃搅拌作用下，将碱性调节剂加入到头孢氨苄结晶母液中，保持pH值7-8，加入裂解酶进行头孢氨苄裂解反应，将裂解液固液分离后获得裂解清液；
(2)搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(1)得到的裂解清液中，调节pH值至6-7，并降温至5-10℃，使裂解清液中的苯甘氨酸沉淀析出，经固液分离后获得清液和苯甘氨酸固体；
(3)搅拌作用下，将酸性调节剂加入到步骤(2)分离出的清液中，调节pH值至3-4，并升温至20-40℃，然后进行固液分离，经洗涤、干燥，获得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸产品。
2.如权利要求1所述的回收方法，其特征是所述的碱性调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水或碳酸钠溶液中的一种。
3.如权利要求1所述的回收方法，其特征是所述的酸性调节剂选自盐酸、硫酸或磷酸中的一种。
4.如权利要求1所述的回收方法，其特征是步骤(1)所述的裂解酶选自青霉素G酰化酶。
5.如权利要求4所述的回收方法，其特征是每升头孢氨苄结晶母液的青霉素G酰化酶用量为60-90g。
6.如权利要求1所述的回收方法，其特征是步骤(1)所述的裂解反应为15-45分钟。
7.如权利要求1所述的回收方法，其特征是步骤(2)中降温速率为4-10℃/h。
8.如权利要求1所述的回收方法，其特征是步骤(3)中酸性调节剂的加入速率以步骤(2)分离出的清液体积为基准计，酸性调节剂的加入速率为1.5-3％倍量的清液体积/h。
9.如权利要求1所述的回收方法，其特征是所述的固液分离选自常压过滤、抽滤或离心中的一种。
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