CN105492618B - 2,5-呋喃二羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过发酵来制备2,5‑呋喃二羧酸(FDCA)的方法，包括发酵合适的起始化合物以产生pH至少为7的FDCA的盐的水溶液，可选地从所述溶液除去固体，例如通过过滤，随后在所述pH下从所述溶液冷冻结晶所述FDCA的盐，分离固体晶体形式的所述FDCA盐，制备所述盐的水溶液并且在酸性pH下使FDCA从所述溶液结晶为游离酸。

Description

2,5-呋喃二羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及用于生产2,5-呋喃二羧酸(FDCA)的方法，该方法通过发酵随后纯化所得的发酵液以生产作为游离酸的基本上纯的FDCA。
背景技术
FDCA是一种非常有前景的化合物，其可通过生物学途径来制造，并且是用于多种化学化合物的有用的起始化合物。
制造FDCA的各种方法是已知的，其中一些是通过各种化学合成步骤，其他的是通过发酵合适的起始化合物，例如羟甲基糠醛(HMF)(WO 2012/064195)。
FDCA的酶法制备的缺点之一在于难以从产物中除去污染物以产生基本上纯的FDCA。更具体地，发现非常难从最终产物中除去一元羧酸，例如当利用常规酸沉淀时。
发明内容
本发明的一个目的是提供通过具有非常低一元羧酸含量的发酵来产生基本上纯的FDCA的方法。
因此，本发明涉及通过发酵来制备2,5-呋喃二羧酸(FDCA)的方法，包括发酵合适的起始化合物以产生pH至少为7的FDCA的盐的水溶液，可选地从所述溶液除去固体(例如通过过滤)，随后在所述pH下从所述溶液冷冻结晶所述FDCA的盐，分离固体晶体形式的所述FDCA盐，制备所述盐的水溶液并且在酸性pH下使FDCA从所述溶液结晶为游离酸。
本发明的方法具有非常重要且预料不到的优点：以非常高的且几乎完全没有一元羧酸的纯度提供FDCA。
本发明包括多个步骤，即，首先发酵以产生含有FDCA的盐的发酵液。随后进行该发酵液的预处理(如灭菌、离心和脱色)，以在进行结晶实验之前除去细胞裂解和固体颗粒(如必要)。
使所得水溶液经受冷冻结晶，优选共晶冷冻结晶。其产物为冰晶、FDCA盐晶体和母液。然后将该FDCA盐溶解以产生水溶液。在酸性条件下，FDCA从该溶液中结晶为游离酸。
存在多种方法来使FDCA从所述溶液结晶为游离酸。因而一个重要的方面是pH处于酸性值，优选pH低于3。一种方法是向所述溶液加入盐。通过降低pH值，使该FDCA的游离盐结晶。另一种方法是同时加入盐和酸(或酸性溶液)。一种优选的结晶方法是在向其中同时加入盐溶液和酸的结晶器中提供一定量的水。已经发现，与向盐溶液直接加入酸相反，这种方法产生了FDCA的游离酸的晶体，且晶体中不包含污染物。
然后将FDCA晶体从母液分离，该母液也含有未溶解的盐，在下文中将作出解释。可以清洗晶体以除去母液。可以以常规方法处理母液以除去或回收所述盐并产生水，例如通过共晶冷冻结晶或其他方法。在盐有用的情况下(如下文中将要讨论的)，其在工艺中可以重复利用。
通过合适的起始材料(例如5-羟甲基糠醛[HMF])的生物催化转化来启动FDCA的生产。
在该情形下，可通过革兰氏阴性细菌贪铜菌(Cupriavidus basilensis)的需氧生长来实现。这可在分批种子发酵罐中或在连续主发酵罐中于恒温(例如30℃至37℃之间)下进行。
在pH为7或更高的条件下通过加入至少一种碱性化合物(例如氢氧化钠、碳酸氢钠或氨水)来使发酵发生。
然后，对所得发酵液进行处理以使其适合用于从其回收FDCA。这种处理通常包括除去固体、可能的灭菌以及脱色。
然后，优选通过共晶冷冻结晶从水溶液中回收FDCA的盐，其中共晶冷冻结晶是一种基于在共晶冻结点处分离组分的方法。在EP-A1,230,194和Chem.Eng.Proc.37,(1998),pp 207-213中已经描述了共晶冷冻结晶。
在共晶冻结点(共晶冷冻结晶：EFC)处进行冷冻结晶时，一方面获得了FDCA的结晶盐，而另一方面获得了冰晶。根据发酵中使用的碱性化合物的阳离子的性质，获得相应的盐。
可选地在洗涤(例如用水或饱和FDCA盐溶液)后，将FDCA盐(通常为钠或铵盐)的晶体重新溶解于水并随后从该FDCA盐的水溶液结晶出游离酸。如上文所指出的，这可使用多种方法来实现，但优选的方法为将酸和FDCA盐溶液同时注入到结晶器中。
FDCA的游离酸结晶并获得盐溶液。根据所使用的FDCA盐的阳离子和酸的性质，产生具体的盐。在钠且使用硫酸的情况下，获得了硫酸钠溶液。可对该溶液进行处理，例如通过EFC，以产生固体硫酸钠和水。在氨水的情况下，获得硫酸铵。当使用二氧化碳进行酸化时，获得碳酸氢钠。例如可以回收利用这些碳酸氢钠至发酵步骤，以使pH保持在正确的水平。
能够将FDCA晶体从母液(盐溶液)并洗涤以除去剩余的附着盐。
附图说明
现在基于附图进一步解释本发明，附图示出了该方法的一种变形的流程图。
具体实施方式
在图中，将HMF通过线路1进料至发酵罐2。将发酵液通过线路3引入到过滤单元4中以从该液中除去固体。通过线路5除去固体。将澄清溶液通过线路6引入到共晶冷冻结晶单元7中。在其中获得的Na2FDCA/冰浆通过线路8被引入到分离器9中。在该分离器中，冰浆随着部分母液被除去并通过线路11被引入到过滤器15中。通过线路18用水洗涤冰晶并通过线路17从系统中移除。
将剩余的Na2FDCA浆(包含母液中的Na2FDCA晶体)通过线路10从分离器9进料至过滤器12中并洗涤，通过线路13引入到过滤器12中。通过线路14将母液回收至EFC单元7。如有必要，可使用小的渗出流(bleed stream)从线路14或16除去部分母液，以防止系统中形成污染物。
优选用水或饱和Na2FDCA溶液洗涤Na2FDCA晶体(以使损失最小，优选饱和溶液)并通过线路19进料至溶解罐20中，其中该Na2FDCA盐晶体溶解于水，水通过线路21引入。由此获得的FDCA溶液通过线路22引入结晶器23中。将酸或酸性溶液通过线路24同时引入到结晶器23中。
在结晶器中，获得了分散于水性盐溶液中的FDCA的游离酸的晶体。将该分散液通过线路25引入到分离单元26中，在其中对其进行过滤或离心以产生游离酸晶体和母液(盐溶液)。用通过线路27引入的水洗涤该晶体。通过线路27a除去母液和洗涤液。通过线路28获得产物晶体。如果需要，可在干燥器29中对其进行干燥。通过线路30从干燥器中移除晶体。
现在基于下述非限制性实施例来说明本发明。
实施例1：
从发酵液分离FDCA的二钠盐。
在用于由HMF生产FDCA的分批培养实验中发酵具有来自细菌贪铜菌的hmfH氧化还原酶基因的恶臭假单胞菌(P.Putida)S12。将甘油和HMF进料至发酵罐中。用10N NaOH将pH保持在7。将氧分压(dissolved oxygen tension)保持在30％的空气饱和度。使温度保持在25℃。在发酵后，通过离心除去固体。冷却1L的所得溶液。在-6℃下，冰开始从溶液结晶。在-7℃的共晶点下，第二固体，FDCA的二钠盐开始从溶液结晶。在-7℃下再冷却1小时后，通过过滤从结晶混合物中除去FDCA的二钠盐的晶体。用50ml的饱和二钠FDCA溶液洗涤FDCA的二钠盐的晶体，得到30克的湿晶体。
FDCA的二钠盐成为FDCA的重结晶。
将10克FDCA的二钠盐溶解于100ml的水中。在25℃下在1小时内将所得溶液加入到50ml的水中。用6N硫酸将水相的pH保持在1。在25℃下再搅拌1小时后，通过过滤分离5克基本上纯的FDCA晶体，用30ml的水洗涤并于50℃下在空气中干燥。FDCA晶体的纯度为>99％，5-(羟甲基)糠酸含量<0.1％。
实施例2(对比)：
从发酵液中直接分离FDCA。
在用于由HMF生产FDCA的分批培养实验中发酵具有来自细菌贪铜菌的hmfH氧化还原酶基因的恶臭假单胞菌S12。将甘油和HMF进料至发酵罐中。用10N NaOH将pH保持在7。将氧分压保持在30％的空气饱和度。使温度保持在25℃。在发酵后，通过离心除去固体。在25℃下在1小时内将1L的所得溶液加入到50ml的水中。用6N硫酸将水相的pH保持在1。在25℃下再搅拌一小时后，通过过滤分离15克的FDCA晶体，用30ml的水洗涤并于50℃下在空气中干燥。FDCA晶体的纯度为87％，5-(羟甲基)糠酸的含量为1％。
将该结果与如实施例1中举例说明的根据本发明方法的结果进行比较，显然最终产物FDCA的纯度得到显著且重要的改善。

Claims (11)

1.用于通过发酵来制备2,5-呋喃二羧酸(FDCA)的方法，包括发酵合适的起始化合物以产生pH至少为7的FDCA的盐的水溶液，随后在所述pH下从所述溶液冷冻结晶所述FDCA的盐，分离固体晶体形式的所述FDCA的盐，制备所述盐的水溶液，并且通过向所述FDCA的盐的所述溶液中加入至少一种酸以提供酸性pH，在结晶器中于所述酸性pH下使FDCA从所述溶液结晶为游离酸，其中，向所述结晶器中同时加入所述水溶液和所述酸，并且FDCA的所述制备通过所述合适的起始材料的生物催化转化来启动。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述FDCA的游离酸的结晶在低于3的pH下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，向其中加入所述溶液和所述酸的所述结晶器已经含有一定量的水性液体。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述起始化合物为5-羟甲基糠醛。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述FDCA的游离酸的结晶产生作为母液的盐溶液，所述盐为碳酸氢钠并且将所述盐至少部分回收至所述发酵。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述FDCA盐的冷冻结晶在所述溶液的共晶冻结点下进行。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在所述冷冻结晶之前，从所产生的pH至少为7的FDCA的所述盐的水溶液中除去固体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，通过过滤除去所述固体。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述发酵包括利用来自贪铜菌的hmfH氧化还原酶的所述合适的起始化合物的发酵。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述发酵包括利用来自贪铜菌的hmfH氧化还原酶基因的恶臭假单胞菌S12的所述合适的起始化合物的发酵。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中，FDCA的所述制备包括通过革兰氏阴性细菌贪铜菌的需氧生长的所述合适的起始化合物的所述生物催化转化。
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