CN104356146B - 一种头孢替安盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种头孢替安盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，包括：以7‑ACA、DMMT为原料，以三氟化硼乙腈络合物为催化剂，以乙腈为反应溶剂进行缩合反应制备得到7‑ACMT反应液；该反应液无需分离提纯7‑ACMT，直接加水、调碱处理后与ATC·HCl进行“一锅法”酰化反应；酰化反应液经酸化、有机溶剂萃取分离有机杂质后，加亲水性溶剂析出高纯度头孢替安盐酸盐。本发明将两步反应一步进行，提高了设备使用效率及劳动效率，减轻了劳动强度，在保证产品质量的前提下提高了产品收率，降低了生产成本。本发明将所有杂质分离操作放在酰化反应后进行，减少了中间体分离操作对产品的损失，且保证了产品纯度。

Description

一种头孢替安盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物抗生素领域，特别涉及一种头孢替安盐酸盐制备方法。
背景技术
头孢替安盐酸盐是第二代注射用抗生素，临床使用其盐酸盐与缓冲剂碳酸钠混合制剂，结构式为：
头孢替安盐酸盐对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑林相似，对大肠杆菌、克氏肺炎菌、奇异变形菌、嗜血杆菌有很好的抗菌作用，对柠檬酸杆菌、肠杆菌、吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。
现有技术在制备头孢替安盐酸盐的工艺中，均以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为原料，采用的是分别制备好头孢替安盐酸盐的2个中间体ATC.HCl和7-ACMT，然后再将二者进行酰化反应制备得到头孢替安盐酸盐。
公开号为CN 101045733B和公开号为CN 101648961的专利文献都是采用类似工艺。该工艺在制备7-ACMT过程中，通过结晶、离心操作，除去反应中生成的氟硼酸盐，杂质通过滤液去除，7-ACMT达到分离提纯的目的。该操作存在劳动强度大，处理周期长，母液中产品无法充分回收的问题。
发明内容
本发明提供了一种高效的头孢替安盐酸盐的制备方法，该方法不将7-ACMT从反应液中分离出来，在7-ACMT反应结束后通过加水水解，碱性溶液调碱后直接和ATC.HCl进行酰化反应制备头孢替安盐酸盐，简化了反应后处理操作程序，同时保证了较高的收率，降低了头孢替安盐酸盐的制备成本。
本发明通过优化反应条件，在确保产品质量的基础上，将缩合、酰化两步反应在一个反应釜中进行，将杂质分离全部放在酰化反应结束后进行，简称“一锅法”。本发明节省了反应设备，降低了劳动强度，提高了工作效率，反应液中的7-ACMT全部参与酰化反应，确保了头孢替安盐酸盐收率的提高。两步反应产生的杂质在酰化反应结束后，可通过萃取、过滤(加入二氯甲烷是萃取操作，可除掉体系中脂溶性杂质；丙酮、水体系中结晶过滤，滤液可带走大部分水溶性杂质，粗品通过精制可得合格的产品)的方式全部除去，节省了杂质分离步骤，产品质量稳定可控，操作简便，成本低，适用于工业化生产。
本发明涉及一种头孢替安盐酸盐的制备方法，通过以下技术方案来实现：
一种头孢替安盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
以7-ACA、DMMT为原料，以三氟化硼乙腈络合物为催化剂，以乙腈为反应溶剂进行缩合反应制备得到7-ACMT反应液；该反应液无需分离提纯7-ACMT，直接加水、调碱处理后与ATC·HCl进行“一锅法”酰化反应；酰化反应液经酸化、有机溶剂萃取分离有机杂质后，加亲水性溶剂析出高纯度头孢替安盐酸盐。
上述反应过程如下式所示：
上述过程中，作为优选，制备所述7-ACMT(7-氨基-3-[1-(2-二甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-3头孢-4-羧酸)的过程为：
将7-ACA原料、DMMT(5-巯基-1-二甲氨基乙基-1H-四氮唑)原料悬浮在乙腈中，控制温度在0～5℃，缓慢滴加三氟化硼乙腈络合物，滴加完成后，升温至20～30℃至反应结束。
该步骤中，缩合反应为放热反应，滴加三氟化硼乙腈络合物的温度不宜过高，过高会使得生成的产物分解；温度也不宜过低，温度过低，原料在乙腈中的溶解度太低，会导致大量析出的原料直接与三氟化硼乙腈络合物接触，发生局部的副反应，无法保证反应的顺利进行；作为优选，滴加温度控制在0～5℃。滴加完成，需控制反应温度＜30℃，以避免温度过高产物发生分解副反应。
该步骤中，所述7-ACA原料、DMMT(5-巯基-1-二甲氨基乙基-1H-四氮唑)原料的摩尔比为1：1～1.5。为进一步避免过量的DMMT对后续酰化反应造成不良影响，作为进一步优选，所述7-ACA、DMMT的摩尔比为1：1.1～1.2。
该步骤中，所述7-ACA、三氟化硼乙腈络合物的摩尔比为1：2～2.5。实验证明，采用该比例时，三氟化硼乙腈络合物的加入有利于促进7-ACA、DMMT在反应体系的溶解，不需要另外添加增溶剂，保证后续酰化反应的顺利进行。反应过程中，随着溶解的反应原料的反应消耗，悬浮的原料不断逐渐溶解，直至反应结束。三氟化硼乙腈络合物的量不超过7-ACA的2.5倍，在保证反应连续进行的基础上，节省了三氟化硼乙腈络合物使用量，避免了后续后处理难度。三氟化硼乙腈络合物可采用固体也可采用溶液形式，作为优选，所述三氟化硼乙腈络合物为质量百分比含量为16～23％的溶液。
缩合反应后，加入水，使得过量的三氟化硼乙腈络合物分解消耗，避免其对后续反应的影响。
上述反应过程中，加入碱的目的不是为了析晶，而是为了将生成的7-ACMT氟硼酸盐转化为游离态形式，保证产生的7-ACMT全部能够参与到后续的酰化反应中。现有技术中，缩合反应后直接调节到pH为3左右，以达到7-ACMT的等电点，保证尽量多的7-ACMT从体系中析出。但是，即使按照最理想的方式调节体系的pH值，最后还是有5％～10％左右的7-ACMT残留在反应体系中，这部分7-ACMT无法被利用。而本发明中，加入过量碱性物质使7-ACMT完全溶解在反应体系中，直接进入下一步酰化反应，从而实现所有的7-ACMT能够参与反应。为避免副反应的发生，作为进一步优选，缩合反应后，加入碱调节pH值为7.5～9，更进一步优选为7.5～8.5。所述碱包括碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾)、碳酸盐水溶液、碳酸氢盐水溶液(碳酸氢钠、碳酸氢钾)、氨水、三乙胺及其他碱性物质中的一种或几种。
上述过程中，作为优选，所述酰化反应过程为：
调节完pH值后，控制温度在-10℃以下，向缩合反应液加入ATC.HCl(氨基噻唑乙酰氯盐酸盐)进行酰化反应，酰化反应液经酸化、有机溶剂萃取分离有机杂质后，加亲水性溶剂析出高纯度头孢替安盐酸盐。
酰化反应过程中，所述7-ACA与ATC.HCl的摩尔比为1:1.2-1.3，在保证7-ACMT完全反应的前提下，避免后处理难度，降低后处理成本。
酰化反应过程中，酰化反应为放热反应，作为优选，加入ATC.HCl过程中，控制温度为-15～-25℃之间，且采用分批加入。温度过高，导致原料和产品分解，产生副产物；温度过低，原料会从体系中析出，无法保证反应的顺利进行。
酰化反应后，采用萃取分离反应中产生的有机类杂质。向体系中加入二氯甲烷，促使乙腈溶解在二氯甲烷中，与水相实现分层，同时体系中的杂质进入到二氯甲烷和乙腈形成的有机相内，达到杂质分离和溶剂回收的目的。
上述分层过程结束后，为提高产品纯度，作为优选，将分出的水相升温至15～25℃加入丙酮析晶。实验证明，温度对产品在丙酮/水混合体系中的溶解度影响不大，但是对有机杂质在丙酮/水混合体系中的溶解度影响较大，采用该技术方案，既能保证杂质尽可能的被除去，又能保证产品能够进行回收，保证产物产率。
酰化反应后，析晶时采用的亲水性溶剂是乙醇、丙酮、异丙醇及其他亲水性溶剂中的一种或几种。亲水性溶剂进一步优选为丙酮。
与现有技术相比，本发明的头孢替安盐酸盐制备方法具有如下优点：
(1)缩合、酰化两步反应依次在一个反应釜中进行，提高了设备使用效率及劳动效率，减轻了劳动强度，在保证产品质量的前提下提高了产品收率，降低了生产成本。
(2)本发明将所有杂质分离操作放在酰化反应后进行，减少了中间体分离操作对产品的损失。其中小极性的脂溶性杂质通过萃取操作除去，大极性的水溶性杂质通过结晶操作从母液中除去，产品质量、收率稳定可控。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1
500毫升洁净干燥四口反应瓶中，加入乙腈100毫升，7-ACA 25克(0.092mol)，DMMT 17.5克(0.101mol)，搅拌悬浮，冷浴降温至0～5℃，滴入三氟化硼乙腈络合物120克(质量浓度19％，0.209mol)滴毕，水浴升温至25～30℃反应2小时，反应结束后滴入50毫升纯化水，三乙胺调PH＝7.5，得澄清透明反应液，继续降温至-15℃，分批加入ATC.HCl 23.5克(0.110mol)，保温反应1小时，反应结束后加入二氯甲烷60毫升和精制盐酸40克，搅拌10分钟后静置分层，分层水层升温到15～20℃，加入丙酮600毫升，15～25℃搅拌2.5小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得到白色头孢替安盐酸盐结晶性粉末46.4克(HPLC纯度99.3％，水分6.5％，丙酮1.0％)，收率84.4％。
实施例2
500毫升洁净干燥四口反应瓶中，加入乙腈120毫升，7-ACA 25克(0.092mol)，DMMT 18.5克(0.107mol)，搅拌悬浮，冷浴降温至0～5℃，滴入三氟化硼乙腈络合物130克(质量浓度19％，0.226mol)滴毕，水浴升温至25～30℃反应2小时，反应结束后滴入50毫升纯化水，10％碳酸钠水溶液调PH＝8.2，得澄清透明反应液，继续降温至-20℃，分批加入ATC.HCl 24.5克(0.115mol)，保温反应1小时，反应结束后加入二氯甲烷60毫升和精制盐酸45克，搅拌10分钟后静置分层，分层水层升温到15～20℃，加入丙酮650毫升，15～25℃搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得到白色头孢替安盐酸盐结晶性粉末47.5克(HPLC纯度99.1％，水分6.0％，丙酮1.5％)，收率86.4％。
实施例3
500毫升洁净干燥四口反应瓶中，加入乙腈120毫升，7-ACA 25克(0.092mol)，DMMT 18.0克(0.104mol)，搅拌悬浮，冷浴降温至0～5℃，滴入三氟化硼乙腈络合物110克(质量浓度19％，0.191mol)滴毕，水浴升温至25～30℃反应2小时，反应结束后滴入50毫升纯化水，10％碳酸氢钾水溶液调PH＝8.5，得澄清透明反应液，继续降温至-23℃，分批加入ATC.HCl 24.5克(0.115mol)，保温反应1小时，反应结束后加入二氯甲烷60毫升和精制盐酸45克，搅拌10分钟后静置分层，分层水层升温到15～20℃，加入乙醇630毫升，15～25℃搅拌3小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥得到白色头孢替安盐酸盐结晶性粉末45.8克(HPLC纯度99.1％，水分5.0％，乙醇1.3％)，收率83.3％。
对比例1
缩合反应条件同实施例2，缩合反应完成后，反应降温至20℃加水，105g，滴加氨水体系pH值2.5，降温10℃，搅拌养晶2小时，过滤，丙酮洗涤，得到湿品7-ACTM。将湿品7-ACTM悬浮与水和乙腈中，加入三乙胺19.0g，溶解后降温至-20℃，其余条件同实施例2。最后得到白色头孢替安盐酸盐结晶性粉末45.2g(HPLC纯度99.4％)，收率为82.3％，低于实施例2中制备的产品收率。原因可能是部分7-ACTM残留在缩合反应母液中不能参与后续的酰化反应。
对比例2
反应条件同实施例2，不同之处在于，酰化反应结束后，加入二氯甲烷60毫升和精制盐酸45克，搅拌10分钟后静置分层，分层水层升温到25～27℃，加入丙酮650毫升，5～0℃搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得到白色头孢替安盐酸盐结晶性粉末48.9克，HPLC纯度为96.3％。由此可知，养晶过程中，温度对产品的溶解度影响不大，但是当养晶温度为5～0℃时，体系中的杂质会部分析出，并参杂在产品中，导致产品质量下降。

Claims (8)

1.一种头孢替安盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
以7-ACA、DMMT为原料，以三氟化硼乙腈络合物为催化剂，以乙腈为反应溶剂进行缩合反应制备得到7-ACMT反应液；该反应液无需分离提纯7-ACMT，直接加水、调碱处理后与ATC·HCl进行一锅法酰化反应；酰化反应液经酸化、有机溶剂萃取分离有机杂质后，加亲水性溶剂析出头孢替安盐酸盐；
所述酰化反应过程为：
控制温度在-10℃以下，向调节完pH值后的缩合反应液加入ATC.HCl，进行酰化反应，反应结束后经酸化、萃取分出有机溶剂，在水相中加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶；
加入亲水性溶剂过程中，始终保证体系的温度为15～25℃；
析晶温度为15～25℃；
所述亲水性溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，
制备所述7-ACMT的过程为：
将7-ACA原料、DMMT原料悬浮在乙腈中，缓慢滴加三氟化硼乙腈络合物，滴加完成后，升温至20～30℃至反应结束。
3.根据权利要求2所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，滴加三氟化硼乙腈络合物的温度控制在0～5℃。
4.根据权利要求2所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述7-ACA、DMMT的摩尔比为1：1～1.5；所述7-ACA、三氟化硼乙腈络合物的摩尔比为1：2～2.5。
5.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述缩合反应后，先加水淬灭反应，然后加入碱调节pH值为7.5～9得到澄清透明7-ACMT乙腈溶液。
6.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述7-ACA与ATC.HCl的摩尔比为1:1.2-1.3。
7.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，加入ATC.HCl过程中，控制温度为-15～-25℃之间，且采用分批加入；酰化反应过程中始终控制反应温度为-15～-25℃之间。
8.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于，分出有机溶剂采用萃取的方式进行，萃取溶剂为二氯甲烷。
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