CN105017173A - 一种头孢替安杂质a衍生物的制备方法 - Google Patents

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杨轶群
文青
司徒小燕
郭泽彬
张旭途
贾永兵
梁伟俊
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
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Abstract

本发明涉及一种头孢替安杂质A衍生物的制备方法，属于医药企业药物质量研究、质量控制和安全性研究，它公开了步骤(1)：在二氯甲烷体系中，氨基乙醛缩二甲醇在碱性的条件下与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐，即ATC·HCl，反应生成头孢替安杂质A衍生物，即化合物Ⅰ；步骤(2)：将步骤(1)得到的化合物Ⅰ溶液浓缩成固体粗品，再提纯干燥即得纯度较高的头孢替安杂质A衍生物固体。本发明的优势在于头孢替安杂质A衍生物(化合物I)的制备为一步反应，操作简单，反应条件温和，产物纯度高，可达98％以上，质量稳定，可长期保存。

Description

一种头孢替安杂质A衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢替安杂质A衍生物的制备方法。
技术背景
药物的不良反应与药物中存在的杂质有一定的相关性，药物的杂质研究是药物安全性的重要保证之一。另外，药物杂质的研究涉及药物开发研究的全过程，所以药物杂质研究是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。
杂质对照品是药物杂质研究的关键对象，但大多数药物的杂质并没有对照品提供，杂质对照品的获得已经成为大多数药物杂质研究的瓶颈。
我们在对头孢替安原料药及注射剂的杂质谱研究中发现：头孢替安杂质A即2-(氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-(2-氧代乙基)酰胺，可通过高温、酸、碱或氧破坏头孢替安观察到(HPLC法)，但难以通过制备液相、萃取或沉淀分离等常规手段得到能稳定存在的固体。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种纯度高，常规贮存稳定性好的头孢替安杂质A衍生物的化学合成制备方法，并提供其转化为头孢替安杂质A的方法。
我们通过合成手段得到了一种稳定的、且可保存的头孢替安杂质A衍生物固体，该衍生物固体可通过酸水解得到头孢替安杂质A。
本发明所述的头孢替安杂质A衍生物的制备包括以下两个步骤：
步骤(1)：在二氯甲烷体系中，氨基乙醛缩二甲醇在碱性的条件下与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐，即ATC·HCl,反应生成头孢替安杂质A衍生物，即化合物Ⅰ；
步骤(2)：将步骤(1)得到的化合物Ⅰ溶液浓缩成固体粗品，再提纯干燥即得纯度较高的头孢替安杂质A衍生物固体。
合成线路如下：
上述步骤(1)中所述的一种头孢替安杂质A衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(1)在二氯甲烷体系中，氨基乙醛缩二甲醇在碱性条件下与ATC·HCl反应生成化合物Ⅰ：所述氨基乙醛缩二甲醇和ATC·HCl、碱的摩尔比为1:1.0～2.0:1.5～3.0；所述二氯甲烷的量为氨基乙醛缩二甲醇的30～70倍；所述反应温度为-20～-5℃；所述反应体系pH控制6.5～9.0；所述反应时间为1～5h。所述碱为三乙胺、二乙胺、三乙醇胺；
上述步骤(2)中所述化合物Ⅰ固体粗品，其提纯方法为用水分散溶解粗品，过滤，收集固体。所述提纯固体的干燥温度为25～30℃。
本发明的优势在于：头孢替安杂质A衍生物(化合物Ⅰ)的制备为一步反应，操作简单，反应条件温和，产物纯度高，可达95％以上，质量稳定，可长期保存。
头孢替安杂质A衍生物的主要用途是用于制备头孢替安杂质A，即2-(氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-(2-氧代乙基)酰胺，作为杂质对照品，用于头孢替安原料药及制剂的质量研究与质量控制。
以上所述头孢替安杂质A的制备方法为：化合物Ⅰ溶解于1～2mol酸性溶液中，放置于温度40℃～45℃30～45min即可。所述化合物Ⅰ的浓度为1.5～2.0mg/ml，所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、硝酸。
附图说明
附图1：头孢替安杂质A衍生物UV图；
附图2：头孢替安杂质A衍生物IR图；
附图3：头孢替安杂质A衍生物MS图；
附图4：头孢替安杂质A衍生物1HNMR；
附图5：头孢替安杂质A衍生物13CNMR谱图。
具体实施方式
本发明制备的头孢替安杂质A衍生物，经紫外(UV)、红外(IR)、质谱(MS)、核磁(NMR)检测，确证其结构为本发明头孢替安杂质A衍生物。UV、IR、MS、NMR的检测谱图详见附图1-附图5。
实施例1头孢替安杂质A衍生物的制备
控制温度为-8～-10℃，往150ml二氯甲烷中，加入氨基乙醛缩二甲醇5g，三乙胺10ml，边搅拌边分次加入ATC·HCl 10g，并同时滴加三乙胺控制反应体系pH6.5～7.0，反应1h后旋蒸至干。加入水50ml，溶解后过滤，少量水顶洗滤饼。滤饼于25℃真空干燥6h即得头孢替安杂质A衍生物。
经HPLC检测纯度为98％。
实施例2头孢替安杂质A衍生物的制备
控制温度为-18～-20℃，往350ml二氯甲烷中，加入氨基乙醛缩二甲醇5g，二乙胺9.8ml，边搅拌边分次加入ATC·HCl 20g，并同时滴加二乙胺控制反应体系pH7.5～9.0，反应5h后旋蒸至干。加入水50ml，溶解后过滤，少量水顶洗滤饼。滤饼于25℃真空干燥6h即得头孢替安杂质A衍生物。
经HPLC检测纯度为98％。
实施例3头孢替安杂质A衍生物的制备
控制温度为-5～-7℃，往200ml二氯甲烷中，加入氨基乙醛缩二甲醇5g，三乙胺13.3ml，边搅拌边分次加入ATC·HCl 12g，并同时滴加三乙胺控制反应体系pH7.0～8.0，反应2h后旋蒸至干。加入水50ml，溶解后过滤，少量水顶洗滤饼。滤饼于25℃真空干燥6h即得头孢替安杂质A衍生物。
经HPLC检测纯度为98％。
实施例4头孢替安杂质A衍生物的制备
控制温度为-8～-10℃，往450ml二氯甲烷中，加入氨基乙醛缩二甲醇10g，三乙胺30ml，边搅拌边分次加入ATC·HCl共26g，并同时滴加三乙胺控制pH7.5～8.0，反应2.5h后旋蒸至干。加入水100ml，溶解后过滤，少量水顶洗滤饼。滤饼于28℃真空干燥6h即得头孢替安杂质A衍生物。
经HPLC检测纯度为98％。
实施例5头孢替安杂质A衍生物的制备
控制温度为-13～-15℃，往500ml二氯甲烷中，加入氨基乙醛缩二甲醇10g，二乙胺24.5ml，边搅拌边分次加入ATC·HCl共30g，并同时滴加二乙胺控制pH6.5～7.0，反应3h后旋蒸至干。加入水100ml，溶解后过滤，少量水顶洗滤饼。滤饼于30℃真空干燥6h即得头孢替安杂质A衍生物。
经HPLC检测纯度为99％。
实施例6头孢替安杂质A衍生物的制备
控制温度为-13～-15℃，往500ml二氯甲烷中，加入氨基乙醛缩二甲醇10g，三乙醇胺32ml，边搅拌边分次加入ATC·HCl共30g，并同时滴加三乙醇胺控制pH6.5～9.0，反应3h后旋蒸至干。加入水100ml，溶解后过滤，少量水顶洗滤饼。滤饼于25℃真空干燥6h即得头孢替安杂质A衍生物。
经HPLC检测纯度为99％。
实施例7头孢替安杂质A的制备
称取化合物Ⅰ 1.5mg，加入1mol/L HCl 1.0ml，于40℃放置45min，制得头孢替安杂质A溶液，经HPLC检测，纯度为98％。
实施例8头孢替安杂质A的制备
称取化合物Ⅰ 1.8mg，加入1.5mol/L HCl1.0ml，于42℃放置40min，制得头孢替安杂质A溶液，经HPLC检测，纯度为98％。
实施例9头孢替安杂质A的制备
称取化合物Ⅰ 2.0mg，加入1mol/L H2SO41.0ml，于45℃放置30min，制得头孢替安杂质A溶液，经HPLC检测，纯度为98％。
实施例10头孢替安杂质A的制备
称取化合物Ⅰ 2.0mg，加入1mol/L HNO31.0ml，于40℃放置45min，制得头孢替安杂质A溶液，经HPLC检测，纯度为98％。

Claims (9)

1.一种头孢替安杂质A衍生物的制备方法，该方法包括：
步骤(1)：在二氯甲烷体系中，氨基乙醛缩二甲醇在碱性的条件下与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐，即ATC·HCl，反应生成头孢替安杂质A衍生物，即化合物Ⅰ；
步骤(2)：将步骤(1)得到的化合物Ⅰ溶液浓缩成固体粗品，再提纯干燥即得纯度较高的头孢替安杂质A衍生物固体，
合成路线如下：
2.根据权利要求1,其特征在于所述步骤(1)中，氨基乙醛缩二甲醇在碱性条件下与ATC·HCl、碱的摩尔比为1:1.0～2.0:1.5～3.0。
3.根据权利要求1,其特征在于所述步骤(1)中，所述二氯甲烷的量为氨基乙醛缩二甲醇的30～70倍。
4.根据权利要求1,其特征在于所述步骤(1)中，反应温度为-20～-5℃。
5.根据权利要求1,其特征在于所述步骤(1)中，反应体系pH控制6.5～9.0。
6.根据权利要求1,其特征在于所述步骤(1)中，反应时间为1～5h。
7.根据权利要求1,其特征在于所述步骤(1)中，碱为三乙胺、二乙胺、三乙胺醇。
8.根据权利要求1，其特征在于所述步骤(2)中，化合物Ⅰ固体粗品的提纯方法为用水分散溶解粗品，过滤，收集固体，所述提纯固体的干燥温度为25～30℃。
9.头孢替安杂质A衍生物的用途为制备头孢替安杂质A。
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