CN111018887B - 一种纯化利福平的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种纯化利福平的方法，采用先将待纯化的利福平通过水解成3‑甲酰基利福霉素SV，再与亚硫酸氢盐形成利福霉素的α‑羟基磺酸钠结构，除去杂质，再调碱转化为3‑甲酰基利福霉素SV，与1‑氨基‑4‑甲基哌嗪缩合得到利福平粗品，然后精制得到利福平纯品。该方法所得利福平产品未知单个杂质均小于0.1%。

Description

一种纯化利福平的方法
技术领域
本发明属于药物制造领域，具有涉及一种纯化利福平的方法。
背景技术
利福平，CAS号：13292-46-1，结构式如下式I所示，是利福霉素家族的一种广谱抗生素药物，对结核杆菌有较强抗菌作用，对革兰氏阳性或阴性细菌、病毒等也有疗效。为红色或暗红色的结晶状粉末，不溶于水。
Figure BDA0002330615930000011
1959年利福平在意大利实验室首次被合成。1968年在意大利由赛诺菲公司首次上市销售，商品名RIFADIN，上市剂型包括胶囊、片剂和糖浆。
利福平的仿制药品虽然在国内已经上市多年，但是由于之前的相关规定并未要求将仿制药与原研药进行比较，使得仿制药质量和疗效水平不一。随着药品相关法规的变化，要求所有仿制药品达到与原研一致的质量和疗效将是必然趋势，这为药品的有效性和质量带来保证的同时，也给国内仿制药企业带来巨大的挑战。就杂质而言，仿制药并不是与原研相同即可，而是要求未知杂质必须小于0.1％，大于0.1％的杂质要求做杂质研究，比原研更为严苛。
据研究，利福平原研产品的纯度大约为96％，其中包括多个大于0.1％的杂质。研究人员根据公开的方法难以获得不含有0.1％以上单杂的产品。
发明内容
针对现在技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种新颖的制备不含有0.1％以上单杂的利福平产品的方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种纯化利福平的方法，包括将利福平原料制备成式III的化合物后纯化，再由纯化的式III化合物制备利福平，
Figure BDA0002330615930000021
在本发明的一些实施例中，上述纯化利福平的方法，还包括通过式II的化合物制备式III的化合物，
Figure BDA0002330615930000022
在本发明的一些实施例中，上述纯化利福平的方法，还包括将式III的化合物与无机碱反应生成式II的化合物，再由式II的化合物与1-氨基-4甲基哌嗪反应生成式I的利福平，
Figure BDA0002330615930000023
所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，上述纯化利福平的方法，包括步骤：
(1)将利福平原料在盐酸溶液中反应制得式II的化合物；
(2)用式II的化合物与亚硫酸氢盐反应，制得式III的化合物；
(3)将式III化合物水溶液调pH至中性，纯化，得到化合物II；
(4)将式II化合物与1-氨基-4甲基哌嗪反应生成式I的利福平；
(5)将式I的利福平重结晶得到纯化的利福平；
Figure BDA0002330615930000031
在本发明的一些实施例中，步骤1是将待纯化的利福平加入5-10倍质量体积比的水中，再加入1-6当量的盐酸，加热至45-55℃反应后，冷却至室温，并用5-10倍量乙酸乙酯提取，分离并浓缩有机层得到化合物Ⅱ。
在本发明的一些实施例中，步骤2所述的亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或者它们的组合。
在本发明的一些实施例中，步骤2是将化合物Ⅱ溶于5-8倍质量体积比的有机溶剂中，在15-25℃下加入1.2-2当量的亚硫酸氢盐，搅拌反应2-8h，停止反应，加入水，萃取，分出水层，得到化合物Ⅲ的水溶液。
在本发明的一些实施例中，步骤3是向化合物Ⅲ的水溶液中加入选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中一种或多种、或者其水溶液，调pH至中性，再用5-8倍量的乙酸乙酯提取，干燥乙酸乙酯层，减压浓缩得到纯化后的化合物Ⅱ。
在本发明的一些实施例中，步骤4是将纯化后的化合物Ⅱ溶于8-10倍质量体积比的乙腈中，加入2-3当量的1-氨基-4甲基哌嗪，氮气保护下，在20-30℃搅拌反应2-8h，加入乙酸乙酯萃取，并用10％VC水溶液洗涤1-3次，有机层干燥、过滤，减压浓缩，得到利福平粗品。
在本发明的一些实施例中，步骤5是将利福平粗品溶加入5-10倍质量体积比的正丁醇中，并加入0.4-0.7倍质量体积比的水，搅拌升温至70-80℃，溶清后，缓慢降温至0-5℃，析晶，过滤，得到利福平纯品。
本发明的有益效果在于：所得利福平产品单个杂质均小于0.1％，对已知杂质醌式利福平、N-氧化利福平、3-甲酰利福霉素SV和未知杂质都有很好的去除效果，而且收率较高。
附图说明
图1是原料利福平经重结晶一次后的HPLC图；
图2是已知杂质醌式利福平的HPLC图，保留时间9.295min；
图3是已知杂质N-氧化利福平的HPLC图，保留时间18.294min；
图4是已知杂质3-甲酰利福霉素SV的HPLC图，出峰保留时间37.493min；
图5是原研利福平产品的HPLC图；
图6是本发明方法实施例9纯化后得到的利福平的HPLC图；
图7是本发明方法实施例10纯化后得到的利福平的HPLC图。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明实施例采用的HPLC测定条件为：辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-0.075mol/L磷酸二氢钾溶液-1.0mol/L枸橼酸溶液(30:30:36:4)为流动相；检测波长254nm。
原料利福平购自沈阳抗生素厂，纯度为95.2％，经正丁醇/水(10:1)重结晶后纯度为98.9％，HPLC如图1所示。通过与已知杂质的HPLC(图2-4)对比发现，重结晶后的利福平有三个单杂超过0.1％，除了Rt＝9.732min、Rt＝18.247min的已知杂质醌式利福平和N-氧化利福平外，Rt＝6.944min处还有一个未知单杂。经过多次重结晶，该单杂仍然无法去除。
参比制剂为原研赛诺菲的利福平产品，批号：3160927；其HPLC图如图5所示，含有6个超过0.1％的单杂。
3-甲酰基利福霉素SV的制备
实施例1
将待纯化的利福平100g加入1000mL水，加入50mL盐酸(35％-37％，g:mL)，加热至50℃反应12h，冷至25℃，用1000mL乙酸乙酯提取，有机层用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，氯化钠水溶液洗，分出有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到81.93g化合物Ⅱ(3-甲酰基利福霉素SV)。收率92.9％。
实施例2
将待纯化的利福平100g加入1200mL水，加入50mL盐酸(35％-37％，g:mL)，加热至55℃反应8h，冷至10℃，用1000mL乙酸乙酯提取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗，分出有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到83.78g化合物Ⅱ(3-甲酰基利福霉素SV)。收率95.0％。
α-羟基磺酸钠利福霉素的制备
实施例3
将80g化合物Ⅱ溶于400mL乙酸乙酯，在20℃滴加含有17.2g亚硫酸氢钠的400mL水溶液，搅拌2h。分出水层，水层再用乙酸乙酯洗；分出水层，得到化合物Ⅲ(α-羟基磺酸钠利福霉素)的水溶液。
实施例4
将80g化合物Ⅱ溶于350mL乙酸乙酯，在25℃滴加含有21.1g亚硫酸氢钾的400mL水溶液，搅拌8h。分出水层，水层再用乙酸乙酯洗；分出水层，得到化合物Ⅲ(α-羟基磺酸钠利福霉素)的水溶液。
3-甲酰基利福霉素SV的制备
实施例5
向实施例3所得的化合物Ⅲ的水溶液中加入碳酸氢钠水溶液调PH至7。再用400mL乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到纯化后的化合物Ⅱ(3-甲酰基利福霉素SV)78.17g。
实施例6
向实施例4所得的化合物Ⅲ的水溶液中加入碳酸氢钾，调PH至7。再用400mL乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到纯化后的化合物Ⅱ(3-甲酰基利福霉素SV)76.34g。
利福平粗品的制备
实施例7
将70g纯化后的化合物Ⅱ溶于700mL乙腈，加入1-氨基-4甲基哌嗪27.7g，氮气保护下，在20℃搅拌反应2h。加入2000mL乙酸乙酯，用10％VC(维生素C)水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到利福平粗品74.83g。收率94.3％。
实施例8
将70g纯化后的化合物Ⅱ溶于700mL乙腈，加入1-氨基-4甲基哌嗪33.3g，氮气保护下，在30℃搅拌反应5h。加入2000mL乙酸乙酯，用10％VC水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到利福平粗品72.69g。收率91.6％。
利福平纯品的制备
实施例9
将70g利福平粗品溶加入420mL正丁醇、30mL水，搅拌升温至70℃，溶清后，缓慢降温至0℃，析晶2小时后，过滤，真空干燥得到利福平纯品62.3g。收率89％。纯度99.516％，HPLC如图6，不含有大于0.1％的单杂。
实施例10
将70g利福平粗品溶加入400mL正丁醇、50mL的水，搅拌升温至80℃，溶清后，缓慢降温至5℃，析晶4小时后，过滤，真空干燥得到利福平纯品60.7g。收率86.7％。纯度99.517％，HPLC如图7，不含有大于0.1％的单杂。
本发明的方法能够有效的同时去除已知和未知杂质，使其含量均低于0.1％。

Claims (7)

1.一种纯化利福平的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将利福平原料在盐酸溶液中反应制得式II的化合物；
(2)用式II的化合物与亚硫酸氢盐反应，制得式III的化合物；
(3)将式III化合物的水溶液调pH至中性，纯化，得到化合物II；
(4)将式II化合物与1-氨基-4甲基哌嗪反应生成式I的利福平；
(5)将式I的利福平重结晶得到纯化的利福平；
Figure FDA0003399737190000011
2.如权利要求1所述的纯化利福平的方法，其特征在于，步骤1是将待纯化的利福平加入5-10倍质量体积比的水中，再加入1-6当量的盐酸，加热至45-55℃反应后，冷却至室温，并用5-10倍量乙酸乙酯提取，分离并浓缩有机层得到化合物Ⅱ。
3.如权利要求1所述的纯化利福平的方法，其特征在于，步骤2所述的亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或者它们的组合。
4.如权利要求1所述的纯化利福平的方法，其特征在于，步骤2是将化合物Ⅱ溶于5-8倍质量体积比的有机溶剂中，在15-25℃下加入1.2-2当量的亚硫酸氢盐，搅拌反应2-8h，停止反应，加入水，萃取分液，分出水层，得到化合物Ⅲ的水溶液。
5.如权利要求1所述的纯化利福平的方法，其特征在于，步骤3是向化合物Ⅲ的水溶液中加入选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中一种或多种、或者其水溶液，调pH至中性，再用5-8倍量的乙酸乙酯提取，干燥乙酸乙酯层，减压浓缩得到纯化后的化合物Ⅱ。
6.如权利要求1所述的纯化利福平的方法，其特征在于，步骤4是将纯化后的化合物Ⅱ溶于8-10倍质量体积比的乙腈中，加入2-3当量的1-氨基-4甲基哌嗪，氮气保护下，在20-30℃搅拌反应2-8h，加入乙酸乙酯萃取，并用10％VC水溶液洗涤1-3次，有机层干燥、过滤，减压浓缩，得到利福平粗品。
7.如权利要求1所述的纯化利福平的方法，其特征在于，步骤5是将利福平粗品溶加入5-10倍质量体积比的正丁醇中，并加入0.4-0.7倍质量体积比的水，搅拌升温至70-80℃，溶清后，缓慢降温至0-5℃，析晶，过滤，得到利福平纯品。
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