CN103755723A

CN103755723A - 一种利福平i晶型的制备方法

Info

Publication number: CN103755723A
Application number: CN201410045062.4A
Authority: CN
Inventors: 侯宝红; 井丁丁; 张美景; 王静康; 尹秋响; 鲍颖; 龚俊波; 谢闯; 陈巍; 王召
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2014-02-07
Filing date: 2014-02-07
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2034-02-07
Also published as: CN103755723B

Abstract

本发明公开一种利福平I晶型的制备方法，搅拌作用下，将纯度≥90%的I晶型利福平粗品加入溶剂中，溶液浓度为利福平：溶剂=0.16～0.30g/mL；加入溶剂体积的1～6%的水，升温至75～85℃使利福平粗品溶解；采用真空蒸发结晶，蒸发利福平溶液，待出晶后，停止蒸发，养晶20～40分钟，然后继续蒸发，馏出液体积是溶剂体积20～60%时，停止蒸发；再采用冷却结晶，将温度降至20～35℃，养晶20～40分钟；晶浆经过滤等得产品。晶体纯度高于97%，平均粒度大于170μm，堆密度大于0.65g/mL，收率80%以上；方法具有操作时间短，无需添加晶种的特点，产品外形规整，流动性好，适合于工业应用。

Description

一种利福平I晶型的制备方法

技术领域

本发明属化学工程结晶技术领域，特别涉及一种利福平I晶型的制备方法。

背景技术

利福平，英文名称：Rifampicin，3-(4-Methylpiperazinyliminomethyl)rifamycin SV；化学名3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。别名：力复平，甲哌利福霉素，利米定。分子式：C₄₃H₅₈N₄O₁₂，分子量：822.95，CAS号：13292-46-1。其化学结构式如下：

利福平是一种红棕色或棕红色结晶粉末，干燥粉末可稳定存放5年以上，其易溶于氯仿和二甲基亚砜，溶于乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、丙醇和四氯化碳，微溶于水，其水溶液在室温存放10h失效，但加入抗坏血酸等还原剂可减少分解。市场上销售的利福平可分为胶囊，片剂等，其中胶囊为最主要的形式。胶囊的制备受药品堆积密度影响显著，堆积密度是指单位体积药品所具有的质量g/mL。堆积密度越高，同样体积的胶囊的药品质量越多，这样可以减少病人服用药品的数量。

利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素，能抑制细菌DNA转录合成RNA，主要应用于肺结核和其他结核病，也可用于麻风病和对红霉素耐药的军团菌肺炎，还可与耐酶青霉素或万古霉素联合用药，治疗表皮链球菌或金黄色葡萄球菌引起的脑膜炎、骨髓炎和心内膜炎，还能外用治疗沙眼及敏感菌引起的眼部感染。利福平为抗结核治疗的基本药物，治疗效果显著，自1966年被意大利Leptit公司Maggi等人成功研制以来，一直用于临床应用。我国自1972年试制成功，进入临床应用。

利福平存在多晶型现象，可分为I型、II型、SV型和无定型，其中I晶型和II晶型利福平为临床应用药物。不同晶型利福平的制备主要取决于结晶溶剂的不同，I晶型以正丁醇为溶剂，II晶型以丙酮为溶剂，结晶得到。I晶型利福平堆密度0.4g/mL左右，II晶型堆密度0.5g/mL左右。晶型的不同也直接导致了它们物性和药效上的差异。I晶型利福平加热到260℃左右会发生分解放热，而II晶型在190℃左右有一个熔点特征峰，超过200℃发生分解。I晶型利福平的溶解焓高于II晶型，所以I晶型属于稳定晶型。在隔绝空气条件下，II晶型加热至195℃左右会转化成I晶型，也说明I晶型属于稳定晶型。在生物利用度方面，利福平I晶型和II晶型的晶体溶解速率基本一致，但是I晶型利福平在人体内的生物利用度略高于II晶型，而SV晶型的生物利用度仅为I晶型和II晶型利福平的1/3左右，所以I晶型和II晶型为有效晶型，临床广泛应用。目前市场上的利福平产品主要为I晶型和II晶型利福平产品。

专利CN200410020487.6提到一锅烩制备利福平I晶型的半合成法。将发酵液经过分离纯化后合成利福霉素钠盐，经环合反应，反应后获得的固体加入90ml丁醇，经过缩合反应后，用稀醋酸调节pH值到5.2，降温析出晶体，过滤洗涤，制得I晶型利福平晶体。该方法是冷却结晶，未提及详细的冷却结晶条件。

美国专利US 003542762提到利福平I晶型制备过程，通过将利福霉素S同甲醛、脂肪胺混合，然后同1-氨基-4-甲基哌嗪反应得到利福平，反应获得的利福平溶解于丁醇，冷却结晶，过滤洗涤获得利福平I晶型产品。

美国专利US 3963705提到，将利福霉素S同N-二烷氧甲基胺或者N-羟甲基胺混合，然后以1，3-噁嗪并(5，6-c)利福霉素为媒介，同1-氨基-4-甲基哌嗪反应，反应制备的固体，加入丁醇，用乙酸调节pH值至5，然后0℃下过夜冷却结晶析出I晶型利福平，如果反应在丙酮中进行，则制备出II晶型产品。该方法冷却结晶需要过夜，操作时间长。

专利CN102079749A公开了在以正丁醇为结晶溶剂，采用冷却结晶制备堆密度小于0.3g/mL的I晶型利福平：74～80℃下，利福平粗品溶解在正丁醇中，溶液浓度25%～30%，水分不高于6%；溶解完毕后有大量晶核形成，以3～5℃/小时降温速度降温至55℃，再以5～8℃/小时降温速度降温至35℃，然后快速降温到5℃以下；经离心分离、真空干燥得到堆密度小于0.3g/mL的利福平。专利CN1358724A公开了制备堆密度大于0.7g/mL的I晶型利福平的方法：用正丁醇作溶剂，溶液浓度6～18%（0.048～0.15g/mL），72℃以上溶解完全；然后加入粗晶质量的2～10%的晶种，晶种粒度小于150目，以小于6℃/小时的降温速度降温至10℃以下。该方法的缺点是原料浓度低，结晶收率低，制备过程需添加晶种，增加了操作步骤，结晶操作时间长，约为15小时，获得的I晶型利福平晶体产品的晶形和流动性差、产品粘易聚结。

市售的I晶型利福平产品的电镜照片如图1所示，其晶体粒度小，为50μm左右，堆密度低，为0.4g/mL左右，产品易破碎，粘附性较大、过滤干燥困难。其制备工艺过程中降温时间长达15小时以上，制备过程中需要添加晶种。

发明内容

为了克服现有技术的不足，缩短结晶操作时间，提高产品粒度和堆密度，本发明提供了一种蒸发-冷却结晶制备利福平I晶型的方法，制备过程中无需添加晶种，所得晶体产品纯度高、堆密度高、粒度大、外形规则、破损少，结晶操作时间大大缩短。

本发明所述的利福平I晶型的制备方法，包括以下步骤：

搅拌作用下，将纯度≥90%的I晶型利福平粗品加入溶剂中，溶液浓度为利福平：溶剂=0.16～0.30g/mL；加入溶剂体积的1～6%的水，升温至75～85℃使利福平粗品溶解；采用真空蒸发结晶，蒸发利福平溶液，待出晶后，停止蒸发，养晶20～40分钟，然后继续蒸发，馏出液体积是溶剂体积20～60%时，停止蒸发；再采用冷却结晶，将温度降至20～35℃，养晶20～40分钟；晶浆经过滤、洗涤、干燥得到利福平I晶型产品。

所述的溶剂选自正丁醇、石油醚中的一种。

所述的真空蒸发结晶的真空度为0.02～0.08MPa，蒸发阶段溶液温度75～65℃。

所述的蒸发速率是溶剂体积10～20%/hr。

所述的降温速度为3～7℃/h。

所述的干燥条件为：温度30～50℃，干燥时间为1～3h。

本发明方法制备的利福平I晶型晶体，其粉末X-射线衍射图谱在衍射角度2θ分别为7.2±0.1，8.5±0.1，11.7±0.1，12.9±0.1，13.5±0.1，14.2±0.1，16.1±0.1，18.2±0.1，19.2±0.1，21.1±0.1，22.1±0.1，23.9±0.1，25.9±0.1和27.3±0.1度处有特征峰。如图2所示。

所述的I晶型利福平，其红外光谱在779±2，809±2，899±2，940±2，971±2，1026±2，1059±2，1156±2，1220±2，1241±2，1324±2，1367±2，1443±2，1501±2，1551±2，1585±2，1728±2，2870±2，2930±2，3251±2，3420±2，3806±2，3841±2，3902±2cm^-1处有特征峰。如图3所示。

所述的I晶型利福平，其热重图谱在264±2℃有一个放热峰，从255±2℃开始利福平质量开始降低，表明利福平开始分解。如图4所示。

本发明制备的I晶型利福平晶体的X-射线衍射图谱、红外光谱、热重和DSC结果与现有技术制备的I晶型利福平产品一致。

现有技术中，冷却结晶法制备I晶型利福平，溶液温度由80℃降至10℃左右，随着温度的降低，晶体的生长速率变慢，为了得到大粒度产品，只能延长操作时间，一般达到15hr以上，降低了生产能力；同时长时间的搅拌也增加了晶体碰撞破碎的程度，造成晶体产品平均粒度小，而小粒度晶体的粘附性较高，易造成产品聚结；本发明利用蒸发结晶制备I晶型利福平，在75～65℃的温度下，通过蒸发溶剂产生过饱和度，析出结晶，这样可以保持利福平晶体在较高的温度下生长，有利于提高利福平晶体的生长速度，从而大幅提高晶体产品的粒度和堆密度，产品外形规整，并且缩短了整个制备工艺时间。

本发明采用真空蒸发结晶方式，蒸发结晶过程中需要控制溶剂蒸发量，使过程始终处于适宜的过饱和度状态，蒸发量按照单位时间内馏出液体积变化计量。

本发明提出的蒸发-冷却结晶制备利福平I晶型的方法，结晶操作时间小于9小时，过程收率80%以上，晶体纯度高于97%，平均粒度170～240μm，粒度分布均匀，堆密度大于0.65g/mL，结晶产品的扫描电镜图如图5所示。本发明方法具有操作时间短，初始浓度高，无需添加晶种的特点，获得的I晶型利福平晶体产品外形规整、产品流动性好，不容易聚结，易于过滤，产品的粒度和堆密度优于现有产品，适合于大规模应用。

附图说明

图1市售I晶型利福平产品照片（放大500倍）；

图2本申请I晶型利福平的X射线粉末衍射图谱；

图3本申请I晶型利福平的红外光谱图；

图4本申请I晶型利福平的DSC分析图；

图5本申请I晶型利福平的扫描电镜照片（放大200倍）。

具体实施方式

本发明通过如下实例进行，但不局限于此。

实施列1：

搅拌作用下将纯度为90%的I晶型利福平160g溶解于1000mL丁醇中，加入27mL的水，升温至75℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.04MPa，溶液蒸发温度72℃，蒸发速率170mL/hr，待出晶后，停止蒸发，养晶20分钟，至馏出液体积500mL后，停止蒸发；按照5℃/h降温速率，降温至35℃，养晶20分钟。过滤晶浆、洗涤、35℃干燥3hr，得到利福平I晶型产品128.2g，收率80%。

产品的粉末X-射线衍射图谱如图2所示，在衍射角度（2θ）为7.20，8.54，11.68，12.90，13.48，14.20，16.08，17.59，18.20，19.18，21.12，22.10，23.94，25.90，和27.29度处具有特征峰。红外光谱图如图3所示，在779，809，899，940，971，1026，1059，1156，1220，1241，1324，1367，1435，1501，1551，1585，1728，2870，2930，3251，3420，3806，3841，3854，3902cm^-1处有特征吸收峰。图4的DSC曲线在264.2℃有一个放热峰。扫描电镜照片如图5所示，结晶产品主粒度235.4μm。结晶产品纯度97.4%，堆密度0.67g/mL。产品的粒度和堆密度优于现有产品。

实施列2：

搅拌作用下将纯度为92%的I晶型利福平225g溶解于1000mL石油醚中，加入10mL的水，升温至85℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.05MPa，溶液蒸发温度70℃，蒸发速率200mL/hr，待出晶后，停止蒸发，养晶30分钟，至馏出液体积400mL后，停止蒸发；按照4℃/h降温速率，降温至20℃，养晶30分钟。过滤晶浆、洗涤、50℃干燥1hr，得到利福平I晶型产品177.7g，收率79%。

所制备晶体产品DSC曲线在265.1℃有放热峰，结晶产品主粒度186.7μm，结晶产品纯度97.6%，堆密度0.65g/mL。产品的粒度和堆密度优于现有产品。

实施列3：

搅拌作用下将纯度为93%的I晶型利福平230g溶解于1000mL丁醇中，加入60mL的水，升温至80℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.02MPa，溶液蒸发温度75℃，蒸发速率150mL/hr，待出晶后，停止蒸发，养晶40分钟，至馏出液体积200mL后，停止蒸发；按照3℃/h降温速率，降温至35℃，养晶40分钟。过滤晶浆、洗涤、30℃干燥3hr，得到利福平I晶型产品188.6g，收率82%。

所制备晶体产品DSC曲线显示在263.8℃有一个放热峰。结晶产品主粒度179.5μm，结晶产品纯度97.1%，堆密度0.65g/mL。产品的粒度和堆密度优于现有产品。

实施列4：

搅拌作用下将纯度为91%的I晶型利福平165g溶解于1000mL丁醇中，加入10mL的水，升温至85℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.05MPa，溶液蒸发温度70℃，蒸发速率100mL/hr，待出晶后，停止蒸发，养晶20分钟，至馏出液体积300mL后，停止蒸发；按照6℃/h降温速率，降温至30℃，养晶20分钟。过滤晶浆、洗涤、40℃干燥2hr，得到利福平I晶型产品141.9g，收率86%。

所制备的晶体产品DSC曲线显示在265.8℃有一个放热峰。结晶产品主粒度201.5μm。结晶产品纯度97.0%，堆密度0.66g/mL。产品的粒度和堆密度优于现有产品。实施列5：

搅拌作用下将纯度为92%的I晶型利福平300g溶解于1000mL石油醚中，加入60mL的水，升温至85℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.08MPa，溶液蒸发温度65℃，蒸发速率180mL/hr，待出晶后，停止蒸发，养晶30分钟，至馏出液体积600mL后，停止蒸发；按照5℃/h降温速率，降温至25℃，养晶30分钟。过滤晶浆、洗涤、35℃干燥3hr，得到利福平I晶型产品234.1g，收率78%。

所制备的晶体产品DSC曲线显示在264.7℃有一个放热峰。结晶产品主粒度177.4μm，结晶产品纯度97.0%，堆密度0.65g/mL。产品的粒度和堆密度优于现有产品。

实施列6：

搅拌作用下将纯度为93%的I晶型利福平248g溶解于1000mL石油醚中，加入30mL的水，升温至82℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.06MPa，溶液蒸发温度68℃，蒸发速率200mL/hr，待出晶后，停止蒸发，养晶40分钟，至馏出液体积500mL后，停止蒸发；按照7℃/h降温速率，降温至25℃，养晶40分钟。过滤晶浆、洗涤、35℃干燥3hr，得到利福平I晶型产品197.8g，收率80%。

所制备的晶体产品DSC曲线显示在263.7℃有一个放热峰。结晶产品主粒度180.9μm，结晶产品纯度97.1%，堆密度0.66g/mL。产品的粒度和堆密度优于现有产品。

本发明公开和提出的利福平I晶型的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种利福平I晶型的制备方法，其特征是，搅拌作用下，将纯度≥90%的I晶型利福平粗品加入溶剂中，溶液浓度为利福平：溶剂=0.16～0.30g/mL；加入溶剂体积的1～6%的水，升温至75～85℃使利福平粗品溶解；采用真空蒸发结晶，蒸发利福平溶液，待出晶后，停止蒸发，养晶20～40分钟，然后继续蒸发，馏出液体积是溶剂体积20～60%时，停止蒸发；再采用冷却结晶，将温度降至20～35℃，养晶20～40分钟；晶浆经过滤、洗涤、干燥得到利福平I晶型产品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的溶剂选自正丁醇或石油醚中的一种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的真空蒸发结晶的真空度为0.02～0.08MPa。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的蒸发速率是溶剂体积10～20%/hr。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的降温速度为3～7℃/h。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件为温度30～50℃，干燥时间为1～3h。

7.权利要求1制备的I晶型利福平晶体，其特征是粉末X-射线衍射图谱在衍射角度2θ分别为7.2±0.1，8.5±0.1，11.7±0.1，12.9±0.1，13.5±0.1，14.2±0.1，16.1±0.1，18.2±0.1，19.2±0.1，21.1±0.1，22.1±0.1，23.9±0.1，25.9±0.1和27.3±0.1度处有特征峰。