CN1690059A - 一锅烩合成利福平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明采用一锅烩合成利福平的方法，从根本上解决了现有技术中大量使用无机酸和碱类所造成的副反应，以分离纯化好的利福霉素SV为原料，用次氯酸钠作氧化剂氧化成利福霉素S，不经利福霉素S钠盐结晶分离和浓硫酸酸化工序，直接进行环合、水解及缩合反应，中间体不经分离一锅烩法合成利福平。其简化了工艺流程，减少与之配套的生产设备，同时，因去除无机碱的使用和尽量控制含氢酸的用量，各步副反应的发生得到很好地控制，各中间体质量基本得到保证，故产品质量比较理想，利福平总收率得到提高。另外，在缩合反应过程中使用吗啉，降低了贵重原料1－甲基－4氨基哌嗪的用量，因此，节省了大量化工原料、降低能耗，生产成本明显下降。
Description
技术领域
本发明涉及一种半合成利福霉素类抗菌药物的制备方法，特别是一种以分离纯化好的利福霉素SV为起始原料，用次氯酸钠作氧化剂氧化成利福霉素S，不经利福霉素S-Na盐结晶分离和浓硫酸酸化工序，直接环合、水解及缩合反应一锅烩合成利福平的方法。
背景技术
利福平(Rifampicin)是利福霉素类半合成抗生素，为一重要抗结核药物。由意大利Leptit公司Maggi等人于1966年首先以半合成法研制成功，1968年完成临床，1969年正式投入生产。我国1972年试制成功，国内外生产方法类同，系采用地中海诺卡氏菌(Nocardia mediterranei)发酵，其发酵滤液经分离、纯化得到利福霉素SV作原料合成出利福平。
传统的利福平合成工艺主要采用以下操作步骤：
1、首先制备利福平中间体利福霉素S钠盐；
在利福霉素SV滤液中，加入氧化剂进行氧化，氧化完全后加醋酸丁酯、加盐酸调pH1.5-3.5进行萃取，静置、分水得利福霉素S萃取液。加NaCl后用破乳剂进行破乳，分去大量胶状物，用NaCl和NaHCO3水溶液进行洗涤，得利福霉素S洗后液，洗后液在NaHCO3缓冲液中滴加NaOH，pH控制在8.5～10.5，温度45℃左右成利福霉素S钠盐，保温一小时后降温至20℃，搅拌静置过夜，甩滤分离，得利福霉素S钠盐湿品，再进真空干燥箱干燥，温度80-90℃，真空度720mmHg，约10小时。出箱之后得利福平中间体利福霉素S钠盐干品。
2、利用中间体利福霉素S钠盐合成利福平。
将称好的中间体利福霉素S钠盐溶于二甲基甲酰胺溶剂中，然后加定量的浓H2SO4，温度保持30℃以下，搅拌待检查全部溶解后，加入定量的二羟甲基特丁胺，保持温度55-60℃之间，搅拌2小时，环合反应结束得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素。将二甲基甲酰胺蒸出后加入定量的丁醇和1-甲基-4-氨基哌嗪，使之充分溶解，保持罐内温度50-60℃反应时间2小时，得缩合反应液。将反应液趁热过滤到中和罐内加定量的水和冰醋酸，罐内温度到50℃左右。缓慢降温，间隔搅拌降温到5℃以下结束，静止过夜。结晶液甩滤分离，得粗品利福平。按粗品量加一定比例的丁醇，加热到85℃以上加入粗品利福平，全溶后缓慢降温至5℃以下停止降温，静止过夜，次日甩料，把湿品放到真空干燥箱内，启动真空泵，维持真空度720mmHg，缓慢升温至80℃维持约12小时，得成品利福平，待检验合格后，装桶入库。
传统合成利福平工艺技术中，利福霉素SV是经生物合成的，在菌种培养发酵生成的发酵滤液中，含有很多杂质，主要是菌丝体和蛋白质、氨基酸类杂质，通常以溶媒醋酸丁酯在pH 1.5～3.5条件下萃取，在此特定条件下萃取液中难免仍带进了部分亲脂性菌丝和蛋白质等杂质。
据文献记载，利福霉素SV的氧化反应过程国内外有多种方法。日本专利公开特许公报昭54-110391中，介绍了一种“利福霉素S的制备方法”，它利用通入空气、氧或空气、氧混合气体进行氧化，得利福霉素S粗品，经甲苯处理、乙醇重结晶分离出纯度93％的利福霉素S，作为利福霉素类产品的中间原料。中国专利1038101A中，介绍了一种“利福霉素水提取新工艺”，其氧化剂使用酸性条件下的亚硝酸钠方法。此工艺由于在pH 1-2的强酸条件下萃取，实践表明所得利福霉素S进行薄层层析，杂质点明显增多，严重影响了中间体质量。中国专利1045993A中，介绍了“一种利福霉素S钠盐的制备方法”，它也是酸性条件下用三氯化铁氧化法，制得利福霉素S，质量仍不理想。生产实践表明，更多的厂家采用碱性条件下漂白粉氧化法制得利福霉素S。大多生成的利福霉素S在pH 8.5～10.5条件下用NaOH成盐反应制得利福霉素S钠盐，作为合成利福平重要中间体。
上述工艺由于在强酸性条件下萃取，酸性或碱性下氧化反应，以较强的碱性条件进行成盐反应，所得到的利福霉素S钠盐湿品还要经过长时间(约10小时)、较高温(约80～90℃)的真空干燥，处理过程中均易引起一系列副反应发生，致使产品杂质含量高，多达20％左右。之后，利福霉素S钠盐再采用浓硫酸酸化的方法游离出利福霉素S，最后经环合反应和单一加大1-甲基-4-氨基哌嗪用量的办法进行缩合反应制得利福平。该方法生产利福平产品的质量不够理想。
利福霉素SV化学结构为具有37个碳原子的大环内酰胺，有一个芳香环平面(A、B、C环)联接一个立体脂肪链的环桥(Ansa桥)组成(如下式1)。
(式1)
从结构上看，A环上的氢醌及位于羟基邻近的C15-NH极易氧化，以及其内酰胺特性，强酸或强碱的条件下开环形成烯类酰胺，在一定条件下可发生多种聚合反应，C25一位乙酰氧基在碱性条件下易水解。现行生产工艺大量使用含氢酸和无机碱类，是形成多种副反应的必然结果，累计多达近20种，严重影响中间体及成品质量。因此，从工艺过程中尽量排除导致副反应发生的因素，使合成利福平的原料及中间体质量得到保证。
发明内容
本发明的目的是提供一种一锅烩合成利福平的方法，它从根本上解决了现有技术中大量使用无机酸和碱类所造成的副反应，以分离纯化好的利福霉素SV为原料，用次氯酸钠作氧化剂氧化成利福霉素S，不经利福霉素S钠盐结晶分离和浓硫酸酸化工序，直接进行环合、水解及缩合反应制得利福平，大大简化工艺流程，缩短生产周期，降低能耗，减少了使用的生产设备，节省大量的化工原料，显著提高了中间体及产品的质量，使成本明显下降，总收率得到提高。
本发明的目的是这样实现的：该一锅烩合成利福平的方法具体操作步骤如下：
(1)、分离纯化：
取澄清的利福霉素SV发酵滤液，采用大孔树脂法水相吸附，醋酸酯类解吸，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯解吸液；
(2)、氧化：
分离纯化后的醋酸酯解吸液搅拌下滴加次氯酸钠溶液进行氧化反应，将利福霉素SV氧化成利福霉素S，得到含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，所用次氯酸钠的重量与醋酸酯解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.53～0.83∶1；
(3)、环合：
将含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，先用饱和食盐水洗涤，再用去离子水洗涤，得到含有利福霉素S的醋酸酯洗后液，分去水相，回收醋酸酯，并减压、浓缩至干，之后，加入二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入二羟甲基特丁胺，于30～60℃下反应2小时，制得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，待用；所用二羟甲基特丁胺的重量与解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.4～0.6∶1；
(4)、水解、缩合
在N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素中加入正丁醇或氯仿溶解，搅拌下滴入吗啉，于30～60℃在有过量水的条件下水解反应先形成3-甲酰利福霉素，与此同时，其与予先加入的1-甲基-4氨基哌嗪进行缩合反应，缩合反应液用稀醋酸调pH5.0～5.5，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品利福平，在丙酮或正丁醇中重结晶得成品利福平，吗啉加入的重量与利福霉素SV纯量之比为0.15～0.35∶1；加入1-甲基-4氨基哌嗪的重量与利福霉素SV纯量之比为0.22～0.30∶1。
所用醋酸酯为醋酸乙酯或醋酸丁酯。
上述合成利福平方法中的步骤(1)分离纯化，还可以采用溶媒法来替代大孔树脂法：即取澄清原利福霉素发酵滤液，采用溶媒法，加入醋酸酯，料液搅拌下加入酸、水比为1∶2的稀盐酸，调pH5.5～6.4，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯萃取液，其余操作步骤(2)、(3)、(4)与上述基本相同。
由于本发明采用一锅烩合成利福平的方法，所以能从根本上解决现有技术中大量使用无机酸和碱类所造成的副反应，它采用合理的分离纯化方法得利福霉素SV(I)，以分离纯化好的利福霉素SV为原料，用独特的次氯酸钠法进行氧化反应，得利福霉素S(II)，省略利福霉素S钠盐和浓硫酸酸化工艺，由此大大简化工艺流程，缩短生产周期，显著提高了中间体及产成品的质量。利福霉素S(II)直接与二羟甲基特丁胺进行环合反应生成N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素(III)，再经水解反应生成3-甲酰利福霉素SV(IV)，其与1-甲基-4-氨基哌嗪进行缩合反应制得利福平。缩合反应前先加入吗啉以替代部分1-甲基-4-氨基哌嗪，使反应环境呈弱碱性，有利于缩合反应的进行，减少1-甲基-4-氨基哌嗪用量。总之可以节省大量化工原料、减少与之配套的生产设备，降低了能耗，生产成本明显下降。另外，因去除无机碱的使用和尽量控制含氢酸的用量，各步副反应的发生得到很好地控制，各中间体质量基本得到保证，故利福平总收率得到提高，成品质量进一步好转。
新工艺路线如以下各式所示：
上述工艺过程各步中间体质量基本得到保证，因此中间体可以不经分离出来，即一锅烩法合成利福平。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
取含利福霉素SV 17.2百万的醋酸乙酯液2520ml(系由大孔树脂分离纯化后所得，6830u/ml)，搅拌下滴加7.84％次氯酸钠水溶液182克进行氧化反应，反应液经薄层层析，利福霉素SV点消失，即生成利福霉素S的醋酸乙酯氧化液，先用饱和食盐水洗，再用去离子水洗，分去水相，有机相薄层层析显示一个斑点，回收醋酸乙酯，并减压浓缩至干，加40ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入8.7克二羟甲基特丁胺，于50℃反应二小时得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，薄层层析显示一个斑点。减压回收二甲基甲酰胺至干，回收完毕，加60ml正丁醇溶解，搅拌下滴入3.6克吗啉，4.9克1-甲基-4-氨基哌嗪，这期间反应系统中N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素在有水条件下先形成3-甲酰利福霉素SV，再与1-甲基-4-氨基哌嗪于50℃缩合反应二小时，之后用稀醋酸调pH5.2左右，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品，正丁醇中重结晶得利福平成品9.5克。经检验符合产品标准。
实施例2
取含利福霉素SV 43百万的发酵滤液12000ml(3584u/ml)，加入860ml醋酸丁酯，滴加浓度7.8％的次氯酸钠460克，进行氧化反应生成利福霉素S，搅拌下滴加10％稀盐酸调pH6.0，静置，测得水相含利福霉素S 30u/ml以下，分去水相，有机相用1％NaHCO3水溶液洗，再用去离子水洗多次，然后回收醋酸丁酯，减压浓缩至干，加入60ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入17.7克二羟甲基特丁胺，50℃反应二小时得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，然后加90ml正丁醇溶解，搅拌下滴入9.0克吗啉，12.24克1-甲基-4-氨基哌嗪，这期间反应系统中N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素在有水条件下先形成3-甲酰利福霉素SV，再与1-甲基-4-氨基哌嗪于50℃缩合反应二小时，之后用稀醋酸调pH5.2左右，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品，丙酮中重结晶得利福平成品24.8克。经检验符合产品标准。
实施例3
取含利福霉素SV15.22百万的醋酸丁酯液1066ml(系由大孔树脂分离纯化后所得，14280u/ml)，搅拌下滴加11.46％次氯酸钠水溶液88克进行氧化反应，反应液经薄层层析，显示利福霉素S一个斑点，即得到利福霉素S的醋酸丁酯氧化液，先用食盐水洗，再用去离子水洗，分去水相，有机相薄层层析显示一个斑点，回收醋酸丁酯，并减压浓缩至干，然后加35ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入7.7克二羟甲基特丁胺，于50℃反应二小时得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，薄层层析显示一个斑点。减压回收二甲基甲酰胺至干，回收完毕，加53ml正丁醇溶解，搅拌下滴入4.9克吗啉，3.62克1-甲基-4-氨基哌嗪，于50℃反应2小时，反应前期薄层层析明显有3-甲酰利福霉素SV斑点，随着进一步反应，后期完全显示利福平斑点，而3-甲酰利福霉素SV消失，说明缩合反应完毕。之后用稀醋酸调pH5.2左右，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品，正丁醇中重结晶得利福平成品12.7克。经检验符合产品标准。
实施例4
取含利福霉素SV 15.22百万的醋酸丁酯液1066ml(系由大孔树脂分离纯化后所得，14280u/ml)，搅拌下滴加11.46％次氯酸钠水溶液90克进行氧化反应，反应液经薄层层析，显示利福霉素S一个斑点，即得到利福霉素S的醋酸丁酯氧化液，先用食盐水洗，再用去离子水洗，分去水相，有机相薄层层析显示一个斑点，回收醋酸丁酯，并减压浓缩至干，然后加35ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入7.7克二羟甲基特丁胺，于35℃反应二小时得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，薄层层析显示一个斑点。减压回收二甲基甲酰胺至干，回收完毕，加53ml正丁醇溶解，搅拌下滴入6.6克吗啉，2.9克1-甲基-4-氨基哌嗪，于55℃反应2小时，反应前期薄层层析明显有3-甲酰利福霉素SV斑点，随着进一步反应，后期完全显示利福平斑点，而3-甲酰利福霉素SV消失，说明缩合反应完毕。之后用稀醋酸调pH5.2左右，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品，正丁醇中重结晶得利福平成品12.4克。经检验符合产品标准。
实施例5
取含利福霉素SV 15.00百万的发酵滤液3588ml(4181u/ml)，加入300ml醋酸丁酯，滴加浓度11.46％的次氯酸钠90克，进行氧化反应生成利福霉素S，搅拌下滴加10％稀盐酸调pH6.3，静置，测得水相含利福霉素S 30u/ml以下，分去水相，有机相用1％NaHCO3水溶液洗，再用去离子水洗多次，然后回收醋酸丁酯，减压浓缩至干，加入35ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入7.6克二羟甲基特丁胺，55℃反应二小时得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，然后加50ml正丁醇溶解，搅拌下滴入4.9克吗啉，3.6克1-甲基-4-氨基哌嗪，这期间反应系统中N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素在有水条件下先形成3-甲酰利福霉素SV，再与1-甲基-4-氨基哌嗪于50℃缩合反应二小时，之后用稀醋酸调pH5.2左右，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品，丙酮中重结晶得利福平成品12.0克。经检验符合产品标准。
实施例6
取含利福霉素SV 15.00百万的发酵滤液3588ml(4181u/ml)，加入300ml醋酸丁酯，搅拌下滴加浓度11.00％的次氯酸钠100克，进行氧化反应生成利福霉素S，搅拌下滴加10％稀盐酸调pH5.6，静置，测得水相含利福霉素S 30u/ml以下，分去水相，有机相用1％NaHCO3水溶液洗，再用去离子水洗多次，然后回收醋酸丁酯，减压浓缩至干，加入35ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入7.6克二羟甲基特丁胺，50℃反应二小时得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，然后加50ml正丁醇溶解，搅拌下滴入4.9克吗啉，3.6克1-甲基-4-氨基哌嗪，这期间反应系统中N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素在有水条件下先形成3-甲酰利福霉素SV，再与1-甲基-4-氨基哌嗪于50℃缩合反应二小时，之后用稀醋酸调pH5.2左右，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品，丙酮中重结晶得利福平成品11.2克。经检验符合产品标准。
实施例7
取含利福霉素SV 15.00百万的发酵滤液3588ml(4181u/ml)，加入300ml醋酸丁酯，滴加浓度11.00％的次氯酸钠100克，进行氧化反应生成利福霉素S，搅拌下滴加10％稀盐酸调pH5.6，静置，测得水相含利福霉素S 30u/ml以下，分去水相，有机相用1％NaHCO3水溶液洗，再用去离子水洗多次，然后回收醋酸丁酯，减压浓缩至干，加入35ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入7.6克二羟甲基特丁胺，50℃反应二小时得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素的蓝色溶液，加入含有3.2ml醋酸的320ml酸水中，用210ml氯仿萃取，分去水相得含有N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素的氯仿溶液，搅拌下滴入4.9克吗啉，3.6克1-甲基-4-氨基哌嗪，这期间反应系统中N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素在有水条件下先形成3-甲酰利福霉素SV，再与1-甲基-4-氨基哌嗪于40℃缩合反应二小时，之后用1％醋酸洗涤，再用水洗，之后，有机相浓缩至干，得棕色物质，在丙酮中重结晶得利福平成品24.0克。经检验符合产品标准。
实施例8
取含利福霉素SV 59.00百万的醋酸乙酯液7403ml(系由大孔树脂分离纯化后所得，7970u/ml)，搅拌下滴加7.84％次氯酸钠水溶液182克进行氧化反应，反应液经薄层层析，利福霉素SV点消失，即生成利福霉素S的醋酸乙酯氧化液，先用饱和食盐水洗，再用去离子水洗，分去水相，回收醋酸乙酯，并减压浓缩至干，加120ml二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入37.28克二羟甲基特丁胺，于50℃反应二小时，反应液倾入含16ml醋酸的1600ml水中，析出结晶，过滤、水洗、干燥得纯品63.38克N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素。薄层层析显示一个斑点。
实施例9
将上例所得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素纯品10克溶在40ml正丁醇中，搅拌下滴加3.30克吗啉和3.34克1-甲基-4-氨基哌嗪，于50℃反应二小时，之后处理同例1，得利福平7.3克，与例1所得产品一致。
实施例10
将纯品N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素10克溶在40ml正丁醇中，搅拌下滴加4克吗啉和2.75克1-甲基-4-氨基哌嗪，于50℃反应二小时，之后处理同例1，得利福平7.3克，与例1所得产品一致。
实施例11
将纯品N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素10克溶在40ml正丁醇中，搅拌下滴加5克吗啉和2.16克1-甲基-4-氨基哌嗪，于50℃反应二小时，之后处理同例1，得利福平7.1克，与例1所得产品一致。
实施例12
将纯品N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素10克溶在40ml正丁醇中，搅拌下滴加7.16克1-甲基-4-氨基哌嗪，于50℃反应二小时，之后处理同例1，得利福平7.2克，与例1所得产品一致。
Claims (3)
1、一种一锅烩合成利福平的方法，其特征在于：具体操作步骤如下：
(1)、分离纯化：
取澄清的利福霉素SV发酵滤液，采用大孔树脂法水相吸附，醋酸酯类解吸，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯解吸液；
(2)、氧化：
分离纯化后的醋酸酯解吸液搅拌下滴加次氯酸钠溶液进行氧化反应，将利福霉素SV氧化成利福霉素S，得到含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，所用次氯酸钠的重量与醋酸酯解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.53～0.83∶1；
(3)、环合：
将含有利福霉素S的醋酸酯氧化液，先用饱和食盐水洗涤，再用去离子水洗涤，得到含有利福霉素S的醋酸酯洗后液，分去水相，回收醋酸酯，并减压、浓缩至干，之后，加入二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入二羟甲基特丁胺，于30～60℃下反应2小时，制得N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，待用；所用二羟甲基特丁胺的重量与解吸液中含利福霉素SV纯量之比为0.4～0.6∶1；
(4)、水解、缩合
在N-特丁-1，3-噁嗪[5，6-C]利福霉素中加入正丁醇或氯仿溶解，搅拌下滴入吗啉，于30～60℃在有过量水的条件下水解反应先形成3-甲酰利福霉素，与此同时，其与予先加入的1-甲基-4氨基哌嗪进行缩合反应，缩合反应液用稀醋酸调pH5.0～5.5，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品利福平，在丙酮或正丁醇中重结晶得成品利福平，吗啉加入的重量与利福霉素SV纯量之比为0.20～0.45∶1；加入1-甲基-4氨基哌嗪的重量与利福霉素SV纯量之比为0.18～0.30∶1。
2、根据权利要求1所述的一锅烩合成利福平的方法，其特征在于：所用醋酸酯为醋酸乙酯或醋酸丁酯。
3、根据权利要求1所述的一锅烩合成利福平的方法，其特征在于：所述分离纯化还采用以下操作步骤：
取澄清的利福霉素发酵滤液，采用溶媒法，加入醋酸酯，料液搅拌下加入酸、水比为1∶2的稀盐酸，调pH5.5～6.4，分离纯化后得利福霉素SV醋酸酯萃取液。
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Granted publication date: 20080423 |