CN112679501A - 一种高纯度泛昔洛韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种副产物含量很低的泛昔洛韦的合成方法，本发明公开的方法包括化合物2‑[2‑(6‑氯‑2‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)乙基]‑1,3‑丙二醇‑二乙酸酯(以下简称为G4)在钯碳作为催化剂，甲酸铵作为氢源的脱除卤素反应中，使用一种或几种混合的有机或无机酸提高主反应的反应速率并缩短反应时间的方法来避免副反应及杂质产生。本发明改进了以往的合成工艺，大大缩短了反应的时间，降低了反应的能耗，极大的控制了副反应及杂质的产生，在工业化生产中具有极佳的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及泛昔洛韦的制备方法技术领域，尤其是一种高纯度泛昔洛韦的制备方法。
背景技术
泛昔洛韦(Famciclovir),为一种开环核苷类新型高效低毒的抗病毒药物，是喷昔洛韦(penciclovir)的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂，该药对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型(HSV-1、HSV-2)、水痘、带状疱疹病毒(VZV)均有抗病毒活性，近来研究还可用于乙型肝炎的预防与治疗，口服吸收好，生物利用度高，现有的方法会产生两种高水平的杂质，随着国内药品行业不断深化改革，深入的研究药品质量，不断与国际标准接轨，各种原国内的质量标准已经跟不上质量研究的步伐从而被淘汰，而不断引入国外先进的药品质量标准后，国内的原生产工艺生产出的原料药将不符合先进的质量标准，这就使我们要不断的改进优化产品质量来适应新的标准。就是在这种背景下我们深入的研究的造成该反应的杂质增加的原因，并有针对性的进行了大胆的创新。
发明内容
为解决现有技术中的上述缺陷，本发明公开一种高纯度泛昔洛韦的制备方法，它是采用以下技术方案来实现的。
一种高纯度制备泛昔洛韦的方法，该方法包括具体以下步骤：步骤a在催化剂和甲酸铵存在的情况下和有机或无机酸对反应速率加速的情况下，使2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)在甲醇中反应脱除卤素原子；步骤b过滤反应液并浓缩混合物；步骤c并使用C1～C3醇精制得到泛昔洛韦。
作为本技术的进一步改进，步骤a提高反应速率的酸包括有机酸或无机酸的一种或几种的混合；步骤a提高反应速率的酸加入量约为G4质量的0.8～1.0倍，步骤a有机酸是甲酸、乙酸。
作为该方法的进一步改进，其中经步骤a、b、c高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中杂质c(二羟基泛昔洛韦杂质)含量未检出，高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中杂质d(一羟基泛昔洛韦杂质)含量低于0.05％；高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中最大未知单杂含量低于0.05％；高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中总杂含量低于0.2％；高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品的含量大于99.0％。
作为该方法的进一步改进，步骤a反应温度在约50℃～70℃的条件下进行；步骤a反应时间在约15分钟～35分钟内反应完毕；步骤(a)所述的催化剂选择钯碳或铂；所述的钯碳催化剂的湿度为约5％～10％(W/W)或10～30％(W/W)。
作为该方法的进一步改进，步骤(c)中精制泛昔洛韦的溶剂包含C1-C3醇，其中C1-C3醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，其中C1-C3醇与粗品泛昔洛韦的质量比约为2:1～4:1。
本发明的的有益效果：
本发明采用了上述技术方案提供一种高纯度泛昔洛韦的制备方法，用该方法进行泛昔洛韦的生产具有优越性，因为杂质的含量低，原料经过长期的放置杂质的增长不明显，原料药依然很稳定。。
具体实施方式
本发明为制备泛昔洛韦提供了方法。在实施方案中，该方法包括使化合物2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)在催化剂存在情况下，在甲醇作溶剂，甲酸铵作为氢源的反应条件下，使用一种或几种混合的有机酸或无机酸提高该反应的反应速率，缩短反应时间来控制该反应中二羟基和一羟基杂质的生成量。
本发明提供了包含C1-C3醇精制后的泛昔洛韦成品，经高效液相色谱检测均能达到杂质c含量(二羟基泛昔洛韦杂质)未检出，杂质d含量(一羟基泛昔洛韦杂质)低于0.05％，最大未知单杂含量低于0.05％，总杂含量低于0.2％，成品含量大于99.0％。
本发明还提供了一种稳定的泛昔洛韦原料药，该泛昔洛韦在影响因素试验10天；加速试验6个月、长期实验加速12个月；经高效液相色谱检测杂质c含量(二羟基泛昔洛韦杂质)未检出，杂质d含量(一羟基泛昔洛韦杂质)低于0.05％最大未知单杂含量低于0.05％，总杂含量低于0.2％，各个杂质含量均未出现明显增长的现象，成品含量大于99.0％，原料很稳定。
实施例1
由2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)制备泛昔洛韦。
反应瓶中加入甲醇500ml，搅拌下加入2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)18g、甲酸铵22.5g、乙酸10ml、加入钯炭Kg，搅拌加热至60℃开始计时反应，分别在5、15、25、35、45、60、90分钟取反应液适量，将反应液过滤去除催化剂钯碳后稀释，高效液相检测反应情况如下表，下列各峰面积以峰面积的积分百分比计算。
从上表中我们可以直观的发现随着反应时间的进行，原料2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)在5分钟后就反应完全，其反应是十分迅速的；而成品泛昔洛韦的含量在35分钟左右达到最大值，继续反应泛昔洛韦的含量会下降即向副反应方向进行；而杂质c和杂质d随着反应的时间的不断延长呈现不断增加的趋势，杂质的数量也会随着反应时间的延长数量不断的增加。
由2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)制备泛昔洛韦。
反应釜中加入甲醇300kg，搅拌加热至50℃，然后将2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)9kg、甲酸铵10.6kg、甲酸9kg、加入钯炭(w/w：10％)2.3Kg，搅拌加热57℃，回流反应30分钟，反应结束停止反应，趁热过滤钯炭。反应液于反应釜中30～40℃减压浓缩，旋干得类白色固体，加入纯化水搅拌溶解，二氯甲烷萃取后合并有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥4～5小时。离心过滤硫酸钠，滤液于浓缩釜减压浓缩二氯甲烷，加入甲醇4.5kg，加热溶解，加入活性炭脱色20～30分钟后趁热离心过滤，甲醇洗涤，滤液0～5℃冰浴中搅拌析晶1～2小时后，离心过滤50℃减压干燥12～13小时得泛昔洛韦精制品。产率为45.6％，经高效液相色谱检测泛昔洛韦成品中，杂质c未检出，杂质d 0.021％，最大单杂0.035％，总杂0.1％，含量为99.8％。
实施例3
由2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)制备泛昔洛韦。
反应釜中加入甲醇314kg，搅拌加热至50℃，然后将2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)9kg、甲酸铵10.6kg、乙酸8.5kg、加入钯炭(w/w：10％)2.3Kg，搅拌加热60℃，回流反应35分钟，反应结束停止反应，趁热过滤钯炭。反应液于反应釜中30～40℃减压浓缩，旋干得类白色固体，加入纯化水搅拌溶解，二氯甲烷萃取后合并有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥4～5小时。离心过滤硫酸钠，滤液于浓缩釜减压浓缩二氯甲烷，加入乙醇4.5kg，加热溶解，加入活性炭脱色20～30分钟后趁热离心过滤，乙醇洗涤，滤液0～5℃冰浴中搅拌析晶1～2小时后，离心过滤50℃减压干燥12～13小时得泛昔洛韦精制品。产率为67.8％，经高效液相色谱检测泛昔洛韦成品中，杂质c未检出，杂质d0.036％，最大单杂0.034％，总杂0.20％，含量为99.3％。
实施例4
对于制备好的泛昔洛韦成品的稳定性研究
将依照上述实施例3制备好的泛昔洛韦储存在各种特定的条件下，影响因素试验：生产的泛昔洛韦原料药经过高温(温度60℃)、高湿(温度25℃，湿度92.5％)、光照(照度为：4500lx±500lx)；加速试验：温度40±2℃、湿度75±5％，加速1月至6月；长期试验：温度25±2℃、湿度60±5％；对泛昔洛韦的稳定性进行评估。
在第一实施方案中，本发明为制备泛昔洛韦提供了方法，包括使化合物2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)在催化剂和甲酸铵存在的情况下，在甲醇中进行反应。使用一种或几种混合的有机酸或无机酸提高反应的速率，加速酸优选为有机酸弱酸，如甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯甲酸、苯乙酸、对甲苯甲磺酸，最优选为甲酸、乙酸。其反应温度优选保持在50℃～70℃之间。催化剂优先选择钯碳。催化剂可以为湿的，亦可以为干的。我们优选用湿的催化剂，最优选择用含水量约5～10％(w/w)湿度的催化剂。催化剂的用量优选约为10～30％(w/w)。
在第二、三实施方案中，加入的提高反应速率的酸加入量约为G4质量的0.8～1.0倍。
通过C1-C3醇精制后的泛昔洛韦原料纯度高且稳定，其中C1-C3醇优选自甲醇、乙醇、异丙醇，这其中甲醇的除杂效果最佳，但是产率低，乙醇的除杂效果出色且产率较高。其中C1-C3醇与粗品泛昔洛韦的质量比约为2:1～4:1。
在第三实施方案中，本发明提供的泛昔洛韦，经高效液相色谱(HPLC)检测其杂质c含量(二羟基泛昔洛韦杂质)未检出，杂质d含量(一羟基泛昔洛韦杂质)低于0.05％最大未知单杂含量低于0.05％，总杂含量低于0.2％，各个杂质含量均未出现明显增长的现象，成品含量大于99.0％，且在第四实施方案中证实第三实施方案生产的原料在影响因素试验、加速试验、长期试验中杂质的无明显增长，原料稳定性好。
虽然本发明是结合以上实施例进行描述的，但本发明并不被限定于上述实施例，而只受所附权利要求的限定，本领域普通技术人员能够容易地对其进行修改和变化，但并不离开本发明的实质构思和范围。
Claims (5)
1.一种高纯度制备泛昔洛韦的方法，其特征在于，该方法包括具体以下步骤：步骤a在催化剂和甲酸铵存在的情况下和有机或无机酸对反应速率加速的情况下，使2-[2-(6-氯-2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酸酯(G4)在甲醇中反应脱除卤素原子；步骤b过滤反应液并浓缩混合物；步骤c并使用C1～C3醇精制得到泛昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度制备泛昔洛韦的方法，其特征在于，步骤a提高反应速率的酸包括有机酸或无机酸的一种或几种的混合；步骤a提高反应速率的酸加入量约为G4质量的0.8～1.0倍，步骤a有机酸是甲酸、乙酸。
3.根据权利要求2所述的一种高纯度制备泛昔洛韦的方法，其特征在于，其中经步骤a、b、c高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中杂质c(二羟基泛昔洛韦杂质)含量未检出，高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中杂质d(一羟基泛昔洛韦杂质)含量低于0.05％；高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中最大未知单杂含量低于0.05％；高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品中总杂含量低于0.2％；高效液相色谱检测所得泛昔洛韦成品的含量大于99.0％。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度制备泛昔洛韦的方法，其特征在于，步骤a反应温度在约50℃～70℃的条件下进行；步骤a反应时间在约15分钟～35分钟内反应完毕；步骤(a)所述的催化剂选择钯碳或铂；所述的钯碳催化剂的湿度为约5％～10％(W/W)或10～30％(W/W)。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度制备泛昔洛韦的方法，其特征在于，步骤(c)中精制泛昔洛韦的溶剂包含C1-C3醇，其中C1-C3醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，其中C1-C3醇与粗品泛昔洛韦的质量比约为2:1～4:1。
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