CN111004233A

CN111004233A - 一种尼麦角林的新制备方法

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Publication number: CN111004233A
Application number: CN201911373363.9A
Authority: CN
Inventors: 黄金文; 胡建; 刘运立; 夏郅; 唐慧; 聂辉; 刘烨城; 吴范宏; 舒海英
Original assignee: Shanghai Huali Biomedical Co ltd; Shanghai Institute of Technology
Current assignee: Shanghai Huali Biomedical Co ltd; Shanghai Ecust Biomedicine Co Ltd; Shanghai Institute of Technology
Priority date: 2019-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2020-04-14

Abstract

本发明涉及一种尼麦角林的新制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在极性非质子溶剂中，加入无机碱，使麦角醇(II)与甲基化试剂进行甲基化反应，生成1‑甲基麦角醇(III)；(2)1‑甲基麦角醇(III)与甲醇在浓硫酸的催化下进行光反应，制得1‑甲基‑10α‑甲氧基光麦角醇(IV)；(3)在极性非质子有机溶剂中，以N,N’‑羰基二咪唑为缩合剂，将5‑溴烟酸(V)与N,N’‑羰基二咪唑先反应制得5‑溴烟酰咪唑(VI)中间体，再将5‑溴烟酰咪唑(VI)中间体与1‑甲基‑10α‑甲氧基光麦角醇(IV)进行缩合反应，制得尼麦角林(I)。与现有技术相比，本发明无需惰性气体保护、酸用量小、产品质量好、收率高、反应副产物易回收利用，适合工业化生产。

Description

一种尼麦角林的新制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种尼麦角林的新制备方法。

背景技术

尼麦角林，化学名为10α-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8-甲醇基-5-溴烟酸酯，最早于1972年在意大利上市，该药具有α受体阻断作用和扩血管作用，可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用，促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导，加强脑部蛋白质生物合成，改善脑功能，适用于急慢性脑血管、周围循环障碍，脑代谢功能不良和头痛；也用于慢性脑部功能不全综合征，行动不便、语言障碍综合征等的辅助治疗，临床上主要应用于老年人认知、情感及行为障碍的治疗，尤其适用于血管性老年痴呆的治疗。

目前，已公开的尼麦角林的新制备方法主要如下：

美国专利US4232157报道，以麦角醇为起始原料，在甲醇-硫酸体系中在光催化作用下发生甲氧基化反应得10α-甲氧基光麦角醇，再在非质子极性溶剂和强碱催化作用下与碘甲烷进行甲基化反应得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后以二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂，1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇与5-溴烟酸缩合，再用乙醚重结晶得到尼麦角林。

该工艺存在一些问题，如在第1步光反应物料比和料液比较大，麦角醇与浓硫酸的摩尔比为1:22左右，麦角醇与甲醇的重量体积比为1:30左右，后处理先倒入冰水，再用氨水中和反应放，氯仿萃取溶剂消耗大，甲醇难以回收，10α-甲氧基光麦角醇用乙腈重结晶的溶剂用量大；在第2步甲基化反应，反应结束后将反应液倒入水中有固体析出，水相再用氯仿萃取，析出的固体物与水相萃取回收产品混合，再用丙酮重结晶，而1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇在丙酮中的溶解度随温度变化差异较小，该中间体的纯度较难提高；第3步缩合反应缩合剂产生的副产物二环己基脲(DCU)在产品中的残留很难除去，尼麦角林在乙醚中的溶解度很小，使用乙醚重结晶的提纯效果很差，更重要乙醚是极易燃易爆的低沸点有机溶剂，在生产上使用安全风险极大。

德国专利GB2177090报道，以麦角醇为起始原料，先与干燥得氯化氢反应制得2-氯麦角醇，再在甲醇-硫酸体系中在光催化作用下发生甲氧基化反应得2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，2-氯-10α-甲氧基二氢麦角醇与碘甲烷进行甲基化反应得1-甲基-2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，再用钯碳氢化还原脱氯得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后，在二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂条件下，5-溴烟酸与N-羟基琥珀酰亚胺先反应先制得N-羟基-琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯，再与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇反应得到尼麦角林。该法虽然不易产生副产物，收率也可观，但工艺较为繁琐，卤化反应条件苛刻，出去氯取代基要使用钯碳催化还原，成本较高。

欧洲专利EP0156645报道，以麦角醇为原料，与甲磺酰氯反应得到麦角醇甲磺酸酯，再与碘甲烷进行甲基化反应得到1-甲基麦角醇甲磺酸酯，然后在硫酸-甲醇中进行光化学得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇甲磺酸酯，最后与5-溴盐酸钠盐反应得到尼麦角林。该法与常见工艺比较，增加了与甲磺酸反应，容易导致收率下降，增加成本，其反应条件增加了耗能及设备的成本投入。

中国专利CN103159756报道，以麦角醇为起始原料，先与5-溴烟酰氯发生反应生成羧酸酯，再与甲醇在酸性条件下进行光催化反应，再与碘甲烷进行甲基化反应生产尼麦角林。

中国专利CN10781296的合成工艺路线与美国专利US4232157相同，反应在特制的反应釜中进行，在反应操作上做了一定改进，第1,2步反应改用二氯甲烷替换氯仿作为萃取溶剂，第3步尼麦角林的精制采用丙酮-乙醚混合溶剂重结晶。

中国专利CN107936010在美国专利US4232157的基础上做了改进，甲基化步骤采用三甲基碘化亚砜为甲基化试剂，用5-溴烟酰氯替代5-溴烟酸活性酯进行成酯缩合反应。

与美国专利US4232157相比，中国专利CN102718761主要第3步做了改进，先让5-溴烟酸与氯化亚砜反应制备5-溴烟酰氯，再与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇缩合制备尼麦角林，粗品用乙酸乙酯或丙酮重结晶。该方法可避免DCU残留问题也具有较好的反应收率，但存在制备酰氯过程伴有二氧化硫废气产生、5-溴烟酰氯活性高容易分解、成酯键用到的三乙胺等有机碱的回收利用难等问题。

在以上公开的尼麦角林的新制备方法中，均有某些不足因素，不利于工业化生产。因此，有必要解决上述问题，对尼麦角林的合成工艺进行进一步的改进。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种无需惰性气体保护、酸用量小、产品质量好、收率高、反应副产物易回收利用，适合工业化生产的尼麦角林的新制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种尼麦角林的新制备方法，

其反应方程式如下：

该方法包括以下步骤：

(1)在极性非质子溶剂中，加入无机碱，使麦角醇与甲基化试剂进行甲基化反应，生成1-甲基麦角醇；

(2)无需惰性气体保护，1-甲基麦角醇与甲醇在浓硫酸的催化下进行光反应，制得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇；

(3)在极性非质子有机溶剂中，以N,N’-羰基二咪唑为缩合剂，将5-溴烟酸与N,N’-羰基二咪唑先反应制得5-溴烟酰咪唑中间体，再将5-溴烟酰咪唑中间体与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇进行缩合反应，制得尼麦角林。

进一步地，步骤(1)中所述的极性非质子溶剂包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环或乙腈中的一种或多种，所述的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种，所述的甲基化试剂包括碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种，所述的麦角醇与甲基化试剂的摩尔比1:(1-1.2)，所述的甲基化反应温度为0-30℃；所述的麦角醇与无机碱的摩尔比为1:(1-2)；极性非质子溶剂与麦角醇的体积质量比为3-4mL/g。

进一步地，步骤(1)中甲基化反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤水洗，固体物用溶剂重结晶，制得1-甲基麦角醇。

进一步地，所述的冰水的温度为0-5℃，所述的溶剂为甲醇或水的一种或两种。

进一步地，步骤(2)中所述1-甲基麦角醇与浓硫酸的摩尔比为1:(1-10)，甲醇与1-甲基麦角醇的体积质量比为10-20mL/g，所述的光反应采用波长为254-365nm，功率为150-1000W的紫外灯，光反应的温度为0-40℃，反应时间为5-48h。

进一步地，步骤(2)中光反应完毕后，将无机碱的甲醇溶液滴加入反应液中，控制滴加速度和温度，滴加完成后，继续搅拌、过滤，浓缩得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇粗品，再用溶剂重结晶，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇。

进一步地，所述的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种，无机碱与反应液中的浓硫酸摩尔数相等，所述的滴加温度为0-5℃，继续搅拌的时间为0.5-2h，所述的溶剂包括水或甲醇中的一种或两种。

进一步地，步骤(3)中，所述的非质子溶剂包括卤代烷烃、乙酸酯、醚类或芳香烃类溶剂中的一种或多种，其中卤代烃优选二氯甲烷，醚类优选四氢呋喃和甲基环戊基醚，芳香烃类优选甲苯，所述的1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇与5-溴烟酸之间的摩尔比为1:(1-2)，所述的5-溴烟酸与N,N’-羰基二咪唑的摩尔比为1:1，所述的非质子有机溶剂与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇的体积质量比为8-12mL/g；所述的5-溴烟酸与N,N’-羰基二咪唑反应的时间为0.5-2h，所述的缩合反应时间为2-3h。

进一步地，步骤(3)中缩合反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并搅拌，分液，有机相用活性炭脱色，干燥，浓缩，得尼麦角林粗品，再用结晶溶剂重结晶，过滤，干燥，得到尼麦角林成品。

进一步地，所述的搅拌时间为0.5-2h，所述的结晶溶剂为体积比为10:(0-1)丙酮与水。

本发明将麦角醇先与碘甲烷进行甲基化得到1-甲基麦角醇，再在硫酸和光照的作用下与甲醇进行光反应加成反应，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇。

由于1-位的氮上已甲基化，可以有效避免光反应引发的麦角醇1-位氮与另一分子麦角醇2-位偶联的光反应二聚体杂质的产生。

本发明1-甲基麦角醇进行光反应制备1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇无需氮气保护，浓硫酸和甲醇的用量可大幅减少。

浓硫酸的用量只需1-10eq即可，与现有技术中的22-23eq相比大幅减少，后处理时将当量的氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠的甲醇溶液滴加入反应液中和浓硫酸即可，过滤除去生成的硫酸盐，母液浓缩回收甲醇即得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇粗品。

甲醇容易回收套用，更重要的是省去了用氯仿的萃取操作，劳动强度大大降低。因为氯仿为毒性较大的二类溶剂，按ICH法规，要求成品中氯仿的残留限度必须控制在60ppm以内，对生产要求较高，本发明直接革除了氯仿的使用，可有效避免因为氯仿残留控制合格的风险。

本发明的1-甲基麦角醇和1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇中间体都采用甲醇或甲醇-水混合溶剂重结晶，溶剂用量在10倍体积以内，除杂效果好回收率高，纯度可达98％以上，结晶出来的产品性质为白色至类白色。

相比较而言，现有方法中10α-甲氧基光麦角醇和1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇分别用乙腈和丙酮重结晶，溶剂用量高达40-70倍，不利于生产放大，且结晶出来产品颜色较深。特别地，1-甲基-10ɑ-甲氧基光麦角醇在丙酮中的溶解度随温度变化较小，重结晶纯化效果较差，该中间体杂质的控制直接影响成品质量。

本发明采用N,N'-羰基二咪唑将5-溴烟酸与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇缩合制备尼麦角林，5-溴烟酸先与N,N'-羰基二咪唑反应得到5-溴烟酰咪唑中间体，再与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇反应得到尼麦角林。

反应结束后过量的5-溴烟酰咪唑中间体和反应生成的咪唑很容易用碳酸氢钠水溶液洗涤除去，而进入水相中的5-溴烟酸和咪唑容易回收再利用。相比较而言，用DCC缩合虽然反应效果也很好，但是缩合产生的副产物DCU只能作为固废处理，在产品中残留的DCU极难除去，需要重结晶3-4次才能将残留量1-2％的DCU降低至0.5％以下，此外，DCC和DCU具有一定的过敏性，不利于生产上的劳动保护。

相比用5-溴烟酰氯与1-甲基光麦角醇反应制备尼麦角林，虽然可避免DCU残留问题也具有较好的反应收率，但存在制备酰氯过程伴有二氧化硫废气产生、5-溴烟酰氯活性高容易分解、成酯键用到的三乙胺等有机碱的回收利用难等问题。

本发明料液比更高，单位时间和反应体积可以投更多的原料和生产更多的产品，从而提高劳动生产率和降低生产运营成本。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)光反应前，先进行甲基化反应，由于1-位的氮上已甲基化，可以有效避免光反应引发的麦角醇1-位氮与另一分子麦角醇2-位偶联的光反应二聚体杂质的产生，有助于后续生产高纯产物；

(2)光反应时，无需惰性气体保护，浓硫酸和甲醇的用量也大幅减少，反应后处理时，甲醇容易回收套用，省去了利用有毒的氯仿进行的萃取操作，实现了制备过程中的绿色和无害化；

(3)重结晶采用的溶剂用量大大降低，除杂效果好，回收率高，产品纯度可达98％以上，结晶出来的产品性质为白色至类白色，品质很高；

(4)缩合反应剩余的5-溴烟酰咪唑中间体和反应生成的咪唑副产物很容易用碳酸氢钠水溶液洗涤除去，而进入水相中的5-溴烟酸和咪唑容易回收再利用，避免反应过程中产生过多有害物质和无用副产物，提高了反应收率以及充分利用反应的各个产物，使本发明的生产工艺更加绿色环保，适合大批量工业生产。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

将麦角醇(50.8g，0.2mol)溶于二甲亚砜(150mL)中，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)，室温搅拌45分钟，再滴加碘甲烷(28.4g，0.2mol)的二甲亚砜(50mL)溶液，1h左右滴加完毕，加毕继续1h，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物用甲醇重结晶，过滤，干燥，得1-甲基麦角醇41.3g，HPLC纯度99.1％。

将1-甲基麦角醇(40.2g，0.15mol)加入预先配置好的98％硫酸(15.0g，0.15mol)无水甲醇(500mL)混合溶液中，将反应液冷却至0-5℃，开启紫外灯照射(波长254nm，功率250W)，控制内温0-5℃搅拌反应48小时，TLC检测(UV254 nm，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。向该反应液滴加入预先冷却的甲醇钠-甲醇(0.3mol)，控制滴加速度使反应液内温不超过10℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液减压浓缩回收大部分甲醇，剩余物用甲醇重结晶，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇41.4g，HPLC纯度99.1％。

将5-溴烟酸(20.1g，0.1mol)悬溶于二氯甲烷(240mL)中，分批加入N,N'-羰基二咪唑(14.8g，0.1mol)，固体物溶解逐渐溶解，加毕，室温搅拌1h，不再有无气泡冒出，再加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，加毕，升温，回流反应2-3小时，TLC检测(UV254nm，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品。

将43.5g尼麦角林粗品和活性炭(5-15％)加入于200mL丙酮中，加热至50-60℃下搅拌溶解，趁热过滤，将滤液冷却至0-5℃析晶过夜，过滤，真空干燥，得尼麦角林46.1g，HPLC纯度99.5％。

实施例2

将麦角醇(50.8g，0.2mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入氢氧化钠(9.6g，0.24mol)，室温搅拌45分钟，再滴加硫酸二甲酯(27.7g，0.22mol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液，1h左右滴加完毕，加毕继续1h，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物用甲醇打浆，过滤，干燥，得1-甲基麦角醇45.2g，HPLC纯度99.5％。

将1-甲基麦角醇(40.2g，0.15mol)加入预先配置好的98％硫酸(45.0g，0.45mol)无水甲醇(750mL)混合溶液中，开启紫外灯照射(波长365nm，功率750W)，控制内温10-20℃搅拌反应12小时，TLC检测(UV254 nm，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。将反应液冷却至0-5℃，搅拌下向反应液滴加入预先冷却的氢氧化钠-甲醇(0.9mol)，控制滴加速度使反应液内温不超过20℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液减压浓缩回收大部分甲醇，剩余物用甲醇-水重结晶，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇42.5g，HPLC纯度98.3％。

将5-溴烟酸(24.1g，0.12mol)悬溶于四氢呋喃(300mL)中，分批加入N,N'-羰基二咪唑(17.8g，0.12mol)，固体物溶解逐渐溶解，加毕，室温搅拌1h，不再有无气泡冒出，再加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，加毕，升温，回流反应2-3小时，TLC检测(UV254 nm，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。减压旋干回收四氢呋喃，将残留物重新溶解于二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品。将43.5g尼麦角林粗品和2g活性炭加入于200mL丙酮中，加热至50-60℃下搅拌溶解，趁热过滤，将滤液冷却至0-5℃析晶过夜，过滤，真空干燥，得尼麦角林45.2g，HPLC纯度99.2％。

实施例3

将麦角醇(50.8g，0.2mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(150mL)中，加入氢氧化钾(16.8g，0.3mol)，室温搅拌45分钟，再滴加碳酸二甲酯(21.6g，0.24mol)的N,N-二甲基乙酰胺(50mL)溶液，1h左右滴加完毕，加毕继续1h，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物再用少量甲醇-水打浆洗涤，过滤，干燥，得1-甲基麦角醇50.1g，HPLC纯度98.5％。

将1-甲基麦角醇(40.2g，0.15mol)加入预先配置好的98％硫酸(75.0g，0.75mol)无水甲醇(750mL)混合溶液中，开启紫外灯照射(波长365nm，功率500W)，控制温度10-20℃搅拌反应12小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。将反应液冷却至0-5℃，搅拌下向反应液滴加入预先冷却的氢氧化钠-甲醇(1.5mol)，控制滴加速度使反应液内温不超过20℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液减压浓缩回收大部分甲醇，剩余物用甲醇-水重结晶，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇39.1g，HPLC纯度98.5％。

将5-溴烟酸(30.1g，0.15mol)悬溶于甲基环戊基醚(300mL)中，分批加入N,N'-羰基二咪唑(22.3g，0.15mol)，固体物溶解逐渐溶解，加毕，室温搅拌1h，不再有无气泡冒出，再加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，加毕，升温，回流反应2-3小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，再用5-10％活性炭搅拌脱色1h，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品。将上述尼麦角林粗品加入于丙酮中，加热至50-60℃下搅拌溶解，趁热过滤，将滤液冷却至0-5℃析晶过夜，过滤，真空干燥，得尼麦角林40.1g，收率范围HPLC纯度99.5％。

实施例4

将麦角醇(50.8g，0.2mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(150mL)中，加入氢氧化钾(22.4g，0.4mol)，室温搅拌45分钟，再滴加碘甲烷(32.6g，0.23mol)的N-甲基吡咯烷酮(50mL)溶液，1h左右滴加完毕，加毕继续1h，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物再用少量甲醇-水重结晶，过滤，干燥，得1-甲基麦角醇48.2g，HPLC纯度98.6％。

将1-甲基麦角醇(40.2g，0.15mol)加入预先配置好的98％硫酸(150.0g，1.5mol)无水甲醇(250mL)混合溶液中，开启紫外灯照射(波长365nm，功率250W)，控制内温20-30℃搅拌反应9小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。将反应液冷却至零下15℃左右，搅拌下向反应液滴加入预先冷却的氢氧化钠-甲醇(3.0mol)溶液中，控制滴加速度使反应液内温不超过5℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液减压浓缩回收大部分甲醇，剩余物用甲醇-水重结晶，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇36.4g，HPLC纯度98.5％。

将5-溴烟酸(40.1g，0.2mol)悬溶于甲苯(360mL)中，分批加入N,N'-羰基二咪唑(29.6g，0.2mol)，固体物溶解逐渐溶解，加毕，室温搅拌1h，不再有无气泡冒出，再加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，加毕，升温，回流反应2-3小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，再用5-10％活性炭搅拌脱色1h，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品。

将上述尼麦角林粗品加入于丙酮-水混合溶剂(10:1，V/V)中，加热至50-60℃下搅拌溶解，趁热过滤，将滤液冷却至0-5℃析晶过夜，过滤，真空干燥，得尼麦角林43.6g，HPLC纯度99.1％。

需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，经通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明的晶型和范围。

Claims

1.一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)在极性非质子溶剂中，加入无机碱，使麦角醇(II)与甲基化试剂进行甲基化反应，生成1-甲基麦角醇(III)；

(2)1-甲基麦角醇(III)与甲醇在浓硫酸的催化下进行光反应，制得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)；

(3)在非质子有机溶剂中，以N,N’-羰基二咪唑为缩合剂，将5-溴烟酸(V)与N,N’-羰基二咪唑先反应制得5-溴烟酰咪唑(VI)中间体，再将5-溴烟酰咪唑(VI)中间体与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)进行缩合反应，制得尼麦角林(I)。

2.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的极性非质子溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环或乙腈中的一种或多种，所述的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种，所述的甲基化试剂包括碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一种或多种，所述的麦角醇(II)与甲基化试剂的摩尔比1:(1-1.2)，所述的甲基化反应温度为0-30℃；所述的麦角醇(II)与无机碱的摩尔比为1:(1-2)；极性非质子溶剂与麦角醇(II)的体积质量比为3-4mL/g。

3.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，步骤(1)中甲基化反应完毕后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤水洗，固体物用溶剂重结晶，制得1-甲基麦角醇(III)。

4.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，所述的冰水的温度为0-5℃，所述的溶剂为甲醇或水的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述1-甲基麦角醇(III)与浓硫酸的摩尔比为1:(1-10)，甲醇与1-甲基麦角醇(III)的体积质量比为10-20mL/g，所述的光反应采用波长为254-365nm，功率为150-1000W的紫外灯，光反应的温度为0-40℃，反应时间为5-48h。

6.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，步骤(2)中光反应完毕后，将无机碱的甲醇溶液滴加入反应液中，控制滴加速度和温度，滴加完成后，继续搅拌、过滤，浓缩得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)粗品，再用溶剂重结晶，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)。

7.根据权利要求6所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，所述的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种，无机碱与反应液中的浓硫酸摩尔数相等，所述的滴加温度为0-5℃，继续搅拌的时间为0.5-2h，所述的溶剂包括水或甲醇中的一种或两种。

8.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的非质子溶剂包括卤代烷烃、乙酸酯、醚类或芳香烃类溶剂中的一种或多种，所述的1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)与5-溴烟酸(V)之间的摩尔比为1:(1-2)，所述的5-溴烟酸(V)与N,N’-羰基二咪唑的摩尔比为1:1，所述的非质子有机溶剂与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(IV)的体积质量比为8-12mL/g；所述的5-溴烟酸(V)与N,N’-羰基二咪唑反应的时间为0.5-2h，所述的缩合反应时间为2-3h。

9.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，步骤(3)中缩合反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并搅拌，分液，有机相用活性炭脱色，干燥，浓缩，得尼麦角林(I)粗品，再用结晶溶剂重结晶，过滤，干燥，得到尼麦角林(I)成品。

10.根据权利要求9所述的一种尼麦角林的新制备方法，其特征在于，所述的搅拌时间为0.5-2h，所述的结晶溶剂为体积比为10:(0-1)丙酮与水。