CN111116580B

CN111116580B - 一种尼麦角林的改进制备方法

Info

Publication number: CN111116580B
Application number: CN201911373373.2A
Authority: CN
Inventors: 吴范宏; 胡建; 黄金文; 刘运立; 夏郅; 唐慧; 聂辉; 刘烨城; 舒海英
Original assignee: Shanghai Huali Biomedical Co ltd; Shanghai Institute of Technology
Current assignee: Shanghai Huali Biomedical Co ltd; Shanghai Institute of Technology
Priority date: 2019-12-27
Filing date: 2019-12-27
Publication date: 2022-08-23
Anticipated expiration: 2039-12-27
Also published as: CN111116580A

Abstract

本发明涉及一种尼麦角林的改进制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在适量浓硫酸催化和紫外光照射条件下，使麦角醇与甲醇进行光反应，制得10α‑甲氧基光麦角醇；(2)在酰胺类非质子溶剂中，加入无机碱，使10α‑甲氧基光麦角醇与碘甲烷进行甲基化反应生成1‑甲基‑10α‑甲氧基光麦角醇；(3)在溶剂中，以有机胺为缚酸剂，将5‑溴烟酸与草酰氯反应制得5‑溴烟酰氯中间体，再将5‑溴烟酰氯中间体与1‑甲基‑10α‑甲氧基光麦角醇进行缩合反应，制得尼麦角林。与现有技术相比，本发明反应无需惰性气体保护、酸用量小、反应副产物易回收利用，产品最终产率能达到50％以上，产品纯度99％以上，适合规模化生产。

Description

一种尼麦角林的改进制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种尼麦角林的改进制备方法。

背景技术

尼麦角林，化学名为10α-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8-甲醇基-5-溴烟酸酯，最早于1972年在意大利上市，该药具有α受体阻断作用和扩血管作用，可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用，促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导，加强脑部蛋白质生物合成，改善脑功能，适用于急慢性脑血管、周围循环障碍，脑代谢功能不良和头痛；也用于慢性脑部功能不全综合征，行动不便、语言障碍综合征等的辅助治疗，临床上主要应用于老年人认知、情感及行为障碍的治疗，尤其适用于血管性老年痴呆的治疗。

目前，已公开的尼麦角林的改进制备方法主要如下：

美国专利US4232157报道，以麦角醇为起始原料，在甲醇-硫酸体系中在光催化作用下发生甲氧基化反应得10α-甲氧基光麦角醇，再在非质子极性溶剂和强碱催化作用下与碘甲烷进行甲基化反应得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后以二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂，1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇与 5-溴烟酸缩合，再用乙醚重结晶得到尼麦角林。

该工艺存在一些问题，在第1步光反应物料比和料液比较大，麦角醇与浓硫酸的摩尔比为1:22左右，麦角醇与甲醇的重量体积比为1:30左右，后处理先倒入冰水，再用氨水中和反应放，氯仿萃取溶剂消耗大，甲醇难以回收，10α- 甲氧基光麦角醇用乙腈重结晶的溶剂用量大；在第2步甲基化反应，反应结束后将反应液倒入水中有固体析出，水相再用氯仿萃取，析出的固体物与水相萃取回收产品混合，再用丙酮重结晶，而1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇在丙酮中的溶解度随温度变化差异较小，该中间体的纯度较难提高；第3步缩合反应缩合剂产生的副产物二环己基脲(DCU)在产品中的残留很难除去，尼麦角林在乙醚中的溶解度很小，使用乙醚重结晶的提纯效果很差，更重要乙醚是极易燃易爆的低沸点有机溶剂，在生产上使用安全风险极大。

德国专利GB2177090报道，以麦角醇为起始原料，先与干燥得氯化氢反应制得2-氯麦角醇，再在甲醇-硫酸体系中在光催化作用下发生甲氧基化反应得2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，2-氯-10α-甲氧基二氢麦角醇与碘甲烷进行甲基化反应得1-甲基-2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，再用钯碳氢化还原脱氯得1-甲基 -10α-甲氧基光麦角醇，最后，在二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂条件下， 5-溴烟酸与N-羟基琥珀酰亚胺先反应先制得N-羟基-琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯，再与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇反应得到尼麦角林。

该法虽然不易产生副产物，收率也可观，但工艺较为繁琐，卤化反应条件苛刻，出去氯取代基要使用钯碳催化还原，成本较高。

欧洲专利EP0156645报道，以麦角醇为原料，与甲磺酰氯反应得到麦角醇甲磺酸酯，再与碘甲烷进行甲基化反应得到1-甲基麦角醇甲磺酸酯，然后在硫酸-甲醇中进行光化学得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇甲磺酸酯，最后与 5-溴盐酸钠盐反应得到尼麦角林。

该法与常见工艺比较，增加了与甲磺酸反应，容易导致收率下降，增加成本，其反应条件增加了耗能及设备的成本投入。

中国专利CN103159756报道，以麦角醇为起始原料，先与5-溴烟酰氯发生反应生成羧酸酯，再与甲醇在酸性条件下进行光催化反应，再与碘甲烷进行甲基化反应生产尼麦角林。

中国专利CN10781296的合成工艺路线与美国专利US4232157相同，反应在特制的反应釜中进行，在反应操作上做了一定改进，第1,2步反应改用二氯甲烷替换氯仿作为萃取溶剂，第3步尼麦角林的精制采用丙酮-乙醚混合溶剂重结晶。

中国专利CN107936010在美国专利US4232157的基础上做了改进，甲基化步骤采用三甲基碘化亚砜为甲基化试剂，用5-溴烟酰氯替代5-溴烟酸活性酯进行成酯缩合反应。

与美国专利US4232157相比，中国专利CN102718761主要第3步做了改进，先让5-溴烟酸与氯化亚砜反应制备5-溴烟酰氯，再与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇缩合制备尼麦角林，粗品用乙酸乙酯或丙酮重结晶。

该方法可避免DCU残留问题也具有较好的反应收率，但存在制备酰氯过程伴有二氧化硫废气产生、5-溴烟酰氯活性高容易分解、成酯键用到的三乙胺等有机碱的回收利用难等问题。

在以上公开的尼麦角林的改进制备方法中，均有不足因素，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种无需惰性气体保护、酸用量小、产品质量好、收率高、反应副产物易回收利用，产品最终产率能达到50％以上，产品纯度99％以上，适合规模化生产的尼麦角林的改进制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种尼麦角林的改进制备方法，反应式如下：

该方法包括以下步骤：

(1)无需惰性气体保护，在适量浓硫酸催化和紫外光照射条件下，使麦角醇与甲醇进行光反应，制得10α-甲氧基光麦角醇；

(2)在酰胺类非质子溶剂中，加入无机碱，使10α-甲氧基光麦角醇与碘甲烷进行甲基化反应生成1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇；

(3)在溶剂中，以有机胺为缚酸剂，将5-溴烟酸与草酰氯反应制得5-溴烟酰氯中间体，再将5-溴烟酰氯中间体与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇进行缩合反应，制得尼麦角林。

进一步地，步骤(1)中所述的麦角醇与浓硫酸的摩尔比为1:(1-10)，所述的麦角醇与甲醇的质量体积比为1g:(10-20)ml；所述的光反应采用波长为 254-365nm，功率为150-1000W的紫外灯，所述的光反应的温度为0-40℃，时间为5-48h。

进一步地，步骤(1)中光反应完毕后，将反应液滴加入无机碱的甲醇溶液，控制滴加速度和温度，滴加完成后，继续搅拌、过滤，浓缩得到10α-甲氧基光麦角醇粗品，再用溶剂纯化，得到10α-甲氧基光麦角醇。

进一步地，所述的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种，无机碱与反应液中的浓硫酸摩尔数相等，所述的滴加温度为 5-10℃，继续搅拌的时间为2-3h，所述的溶剂包括乙腈或甲醇中的一种或两种。

进一步地，步骤(2)中所述的酰胺类非质子溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，所述的无机碱包括氢氧化钾或氢氧化钠，所述的10α-甲氧基光麦角醇与碘甲烷的摩尔比1:(1-1.2)，所述的10α-甲氧基光麦角醇与无机碱的摩尔比为1:(1-2)；所述的酰胺类非质子溶剂与10α-甲氧基光麦角醇的体积质量比为2-4mL/g；所述的甲基化反应的温度为0-20℃，时间为1-3h。

进一步地，步骤(2)中甲基化反应完毕后，将反应液倒入温度为0-5℃的冰水中，析出固体，过滤、水洗，固体物用丙酮打浆，过滤，干燥，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇。

进一步地，步骤(3)中所述的溶剂包括二氯甲烷，所述的有机胺包括三乙胺或二异丙基乙基胺，所述的5-溴烟酸与草酰氯的摩尔比为1:1，所述的1- 甲基-10α-甲氧基光麦角醇与5-溴烟酸的摩尔比为1:(1-2)，所述的5-溴烟酸与有机胺的摩尔比为1：(1-2)；所述的溶剂与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇的质量体积比为3-4mL/g。

进一步地，步骤(3)中所述的5-溴烟酸与草酰氯反应的时间为2.5-3.5h，所述缩合反应的时间为1-3h。

进一步地，步骤(3)中缩合反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并搅拌，分液水洗，有机相用活性炭脱色，干燥，浓缩，得尼麦角林粗品，再用结晶溶剂重结晶，过滤，干燥，得到尼麦角林成品。

进一步地，所述的搅拌转速时间为0.5-2h，所述的结晶溶剂为丙酮或体积比为(100-10):1的丙酮与水。

本发明麦角醇与甲醇进行光反应制10α-甲氧基光麦角醇无需氮气保护，浓硫酸和甲醇的用量可大幅减少。浓硫酸的用量只需1-8eq即可，与文献22-23 eq相比大幅减少，后处理时将当量的氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠的甲醇溶液滴加入反应液中和浓硫酸即可，过滤除去生成的硫酸盐，母液浓缩回收甲醇即得10α-甲氧基光麦角醇粗品。

甲醇容易回收套用，更重要的是省去了用氯仿的萃取操作，劳动强度大大降低。氯仿为毒性较大的二类溶剂，按ICH法规，要求成品中氯仿的残留限度必须控制在60ppm以内，对生产要求较高，本发明直接革除了氯仿的使用，可有效避免因为氯仿残留控制合格的风险。10α-甲氧基光麦角醇粗品用乙腈- 甲醇混合溶剂打浆或重结晶，结晶溶剂的用量可由原来的40多倍体积量减少为10倍以内。

本发明采用酰胺类极性非质子溶剂，氢氧化钾或氢氧化钠为碱，将10α- 甲氧基麦角醇先与碘甲烷进行甲基化得到1-甲基-10α-甲氧基麦角醇，反应温度可以降至20℃以下，HPLC监控反应液中原料残留和二甲基化杂质可控制在 3％以下，反应液倒入水中，析出的1-甲基-10α-甲氧基麦角醇用少量丙酮打浆洗涤纯度可达98％以上，不需要再进一步重结晶纯化。

而现有技术一般采用二甲亚砜做溶剂和氢氧化钾为碱，醇羟基上甲基化产物仅仅10％左右，需要用大量的丙酮重结晶纯化。由于二甲亚砜的熔点为18℃左右，反应温度低于20℃时溶剂容易凝固影响反应，不能通过降低反应温度方式以减少醇甲基化产物的生成。

本发明的1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇中间体采用甲醇-丙酮混合溶剂打浆或重结晶，溶剂用量在10倍体积以内，除杂效果好回收率高，纯度可达98％以上，结晶出来的产品性质为白色至类白色。

相比较而言，现有技术中1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇乙腈丙酮重结晶，溶剂用量高达40-50倍，不利于生产放大，而1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇在丙酮中的溶解度随温度变化较小，重结晶纯化效果较差，且结晶出来产品颜色较深，该中间体杂质的控制直接影响成品质量，。

本发明采用将5-溴烟酸与草酰氯反应制备得到5-溴烟酰氯中间体，再与 1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇缩合制备尼麦角林，反应结束后过量的5-溴烟酰氯很容易用碳酸氢钠水溶液洗涤除去。相比较而言，用DCC缩合虽然反应效果也很好，但是缩合产生的副产物DCU只能作为固废处理，在产品中残留的 DCU极难除去，需要多次重结晶才能将残留量1-2％的DCU降低至0.5％以下，此外，DCC和DCU具有一定的过敏性，不利于生产上的劳动保护。本发明利用5-溴烟酰氯与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇反应制备尼麦角林，反应收率高，可有效避免DCU残留问题难以除去的问题。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)光反应时，无需惰性气体保护，浓硫酸和甲醇的用量也大幅减少，反应后处理时，甲醇容易回收套用，省去了利用有毒的氯仿进行的萃取操作，实现了制备过程中的绿色和无害化；

(2)甲基化反应时，采用熔点较高的酰胺类极性非质子溶剂，使反应温度可以降至20℃以下，以避免醇甲基化产物的生成，反应产物用少量丙酮打浆洗涤纯度可达98％以上，不需要再进一步重结晶纯化，有助于后续生产高纯产物；

(3)重结晶采用的溶剂用量大大降低，除杂效果好，回收率高，产品纯度可达98％以上，结晶出来的产品性质为白色至类白色，品质很高；

(4)缩合反应剩余的5-溴烟酰氯中间体很容易用碳酸氢钠水溶液洗涤除去，避免反应过程中产生过多有害物质和无用副产物，提高了反应收率以及充分利用反应的各个产物，使本发明的生产工艺更加绿色环保，适合大批量工业生产。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

将麦角醇(50.8g，0.2mol)加入预先配置好的98％硫酸(20.0g，0.2mol) 无水甲醇(500mL)混合溶液中，开启紫外灯照射(波长254nm，功率125W)，控制内温30-40℃搅拌反应48小时左右，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。向该反应液滴加入预先冷却的甲醇钠-甲醇(0.4mol)，控制滴加速度使反应液内温不超过10℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液用活性炭(10-15％)脱色，过滤，减压浓缩回收甲醇，剩余物用乙腈重结晶，得到10α-甲氧基光麦角醇49.7g，HPLC纯度95.1％。

将10α-甲氧基光麦角醇(42.9g，0.15mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(75mL) 中，加入氢氧化钾(8.4g，0.15mol)，搅拌1小时，将温至15℃左右，再滴加碘甲烷(21.3g，0.15mol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液，1h左右滴加完毕，加毕，控制反应温度15-20℃左右继续反应1小时，TLC检测 (UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入大量冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物用丙酮打浆，过滤，干燥，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇31.1g，HPLC纯度98.1％。

将5-溴烟酸(18.8g，0.1mol)悬溶解于二氯甲烷(1000mL)中，滴加入草酰氯(0.1mol)，固体物溶解逐渐溶解，室温搅拌3h左右不再有气体放出，再分批加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，再滴加入三乙胺(0.2mol)，加毕，室温搅拌反应2-3小时，TLC检测(UV254，甲醇/ 氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，再用活性炭(10-15％)脱色1h，过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，再用丙酮加热溶解，冷却至0℃析晶，过滤，干燥，得尼麦角林38.3g，HPLC纯度99.6％。

实施例2

将麦角醇(50.8g，0.2mol)加入预先配置好的98％硫酸(60.0g，0.6mol) 无水甲醇(750mL)混合溶液中，将反应液冷却至20℃左右，开启紫外灯照射(波长365nm，功率250W)，控制内温20-30℃搅拌反应24小时左右，TLC 检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。将反应液冷却至0-5℃，搅拌下向反应液滴加入预先冷却的氢氧化钠-甲醇(1.2mol)，控制滴加速度使反应液内温不超过20℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液用活性炭(10-15％) 脱色，过滤，减压浓缩回收甲醇，剩余物用乙腈-甲醇(10:1，V/V)打浆，过滤，干燥，得到10α-甲氧基光麦角醇49.1g，HPLC纯度98.3％。

将10α-甲氧基光麦角醇(42.9g，0.15mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺 (150mL)中，加入氢氧化钾(16.8g，0.3mol)，室温搅拌1小时，将温至 10℃左右，再滴加碘甲烷(24.1g，0.17mol)的N,N-二甲基乙酰胺(50mL) 溶液，1h左右滴加完毕，控制反应温度10-15℃左右继续反应2小时，LC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入大量冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物用丙酮打浆，过滤，干燥，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇40.5g，HPLC纯度98.5％。

将5-溴烟酸(22.6g，0.12mol)悬溶解于二氯甲烷(1000mL)中，滴加入草酰氯(0.12mol)，固体物溶解逐渐溶解，室温搅拌3h左右不再有气体放出，再分批加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，再滴加入二异丙基乙基胺(0.3mol)，加毕，室温搅拌反应2-3小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，再用活性炭(10-15％)脱色1h，过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，再用丙酮-水(100:1) 加热溶解，冷却至0-5℃析晶，过滤，干燥，得尼麦角林42.4g，HPLC纯度 99.3％。

实施例3

将麦角醇(50.8g，0.2mol)加入预先配置好的98％硫酸(100g，1.0mol) 无水甲醇(750mL)混合溶液中，将反应液冷却至10℃左右，开启紫外灯照射(波长365nm，功率500W)，控制温度10-20℃搅拌反应9小时左右，TLC 检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。将反应液冷却至0-5℃，搅拌下向反应液滴加入预先冷却的氢氧化钠-甲醇(2.0mol)，控制滴加速度使反应液内温不超过20℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液用活性炭(10-15％) 脱色，过滤，减压浓缩回收大部分甲醇，剩余物用乙腈-甲醇(5:1，V/V)重结晶，得到10α-甲氧基光麦角醇48.6g，HPLC纯度98.2％。

将10α-甲氧基光麦角醇(42.9g，0.15mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(150mL) 中，加入氢氧化钠(24.0g，0.6mol)，室温搅拌1小时，将温至0-5℃左右，再滴加碘甲烷(25.6g，0.18mol)的N-甲基吡咯烷酮(50mL)溶液，1h左右滴加完毕，控制反应温度15-20℃左右继续反应1小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入大量冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物再用丙酮打浆，过滤，干燥，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇38.2g，HPLC纯度98.8％。

将5-溴烟酸(23.2g，0.15mol)悬溶解于二氯甲烷(1000mL)中，滴加入草酰氯(0.12mol)，固体物溶解逐渐溶解，室温搅拌3h左右不再有气体放出，再分批加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，再滴加入三乙胺(0.25mol)，加毕，室温搅拌反应2-3小时，TLC检测(UV254，甲醇/ 氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，再用活性炭(10-15％)脱色1h，过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，再用丙酮-水(10:1)加热溶解，冷却至0-5℃析晶，过滤，干燥，得尼麦角林44.2g，HPLC纯度99.0％。

实施例4

将麦角醇(50.8g，0.2mol)加入预先配置好的98％硫酸(160g，1.6mol) 无水甲醇(250mL)混合溶液中，将反应液冷却至0-5℃，开启紫外灯照射(波长365nm，功率750W)，控制内温0-10℃搅拌反应7-8小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。将反应液冷却至零下15℃左右，搅拌下向反应液滴加入预先冷却的氢氧化钾-甲醇(3.2mol)溶液中，控制滴加速度使反应液内温不超过5℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液用活性炭(10-15％) 脱色，过滤，减压浓缩回收大部分甲醇，剩余物用乙腈-甲醇(1:1，V/V)重结晶，得10α-甲氧基光麦角醇46.9g，HPLC纯度98.5％。

将10α-甲氧基光麦角醇(42.9g，0.15mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(75mL) 中，加入氢氧化钾(8.4g，0.15mol)，搅拌1小时，将温至15℃左右，再滴加碘甲烷(21.3g，0.15mol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液，1h左右滴加完毕，加毕，控制反应温度15-20℃左右继续反应3小时，TLC检测 (UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入大量冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物用丙酮打浆，过滤，干燥，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇31.1g，HPLC纯度98.1％。

将5-溴烟酸(37.7g，0.2mol)悬溶解于二氯甲烷(1000mL)中，滴加入草酰氯(0.2mol)，固体物溶解逐渐溶解，室温搅拌3h左右不再有气体放出，再分批加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，再滴加入三乙胺(0.4mol)，加毕，室温搅拌反应2-3小时，TLC检测(UV254，甲醇/ 氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，再用活性炭(10-15％)脱色1h，过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，再用丙酮加热溶解，冷却至0℃析晶，过滤，干燥，得尼麦角林38.3g，HPLC纯度99.6％。

实施例5

将麦角醇(50.8g，0.2mol)加入预先配置好的98％硫酸(200g，2.0mol) 无水甲醇(500mL)混合溶液中，将反应液冷却至-10℃，开启紫外灯照射(波长365nm，功率1000W)，控制内温-10至0℃搅拌反应5-6小时，TLC检测 (UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。向该反应液滴加入预先冷却的甲醇钾-甲醇(4.0mol)，控制滴加速度使反应液内温不超过10℃，加毕，过滤除去生成硫酸钠，母液用活性炭(10-15％)脱色，过滤，减压浓缩回收大部分甲醇，剩余物用甲醇重结晶，得10α-甲氧基光麦角醇45.8g，HPLC纯度98.8％。

将10α-甲氧基光麦角醇(42.9g，0.15mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(75mL) 中，加入氢氧化钾(8.4g，0.15mol)，搅拌1小时，将温至15℃左右，再滴加碘甲烷(21.3g，0.15mol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液，1h左右滴加完毕，加毕，控制反应温度15-20℃左右继续反应24小时，TLC检测(UV254，甲醇/氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完全，将反应液倒入大量冰水中，有固体析出，过滤水洗，固体物用丙酮打浆，过滤，干燥，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇31.1g，HPLC纯度98.1％。

将5-溴烟酸(22.6g，0.12mol)悬溶解于二氯甲烷(1000mL)中，滴加入草酰氯(0.12mol)，固体物溶解逐渐溶解，室温搅拌3h左右不再有气体放出，再分批加入1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇(30.2g，0.1mol)，再滴加入三乙胺(0.25mol)，加毕，室温搅拌反应2-3小时，TLC检测(UV254，甲醇/ 氯仿/氨水＝1:8:0.1)反应完毕。冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，分液，有机相用水洗涤，再用活性炭(10-15％)脱色1h，过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，再用丙酮加热溶解，冷却至0℃析晶，过滤，干燥，得尼麦角林38.3g，HPLC纯度99.6％。

需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，经通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明的晶型和范围。

Claims

1.一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1) 在适量浓硫酸催化和紫外光照射条件下，使麦角醇（II）与甲醇进行光反应，制得10α-甲氧基光麦角醇（III）；

(2) 在酰胺类非质子溶剂中，加入无机碱，使10α-甲氧基光麦角醇（III）与碘甲烷进行甲基化反应生成1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇（IV）；所述的酰胺类非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

甲基化反应完毕后，将反应液倒入温度为0-5℃的冰水中，析出固体，过滤、水洗，固体物用丙酮打浆，过滤，干燥，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇（IV），纯度可达98%以上；

(3) 在溶剂中，以有机胺为缚酸剂，将5-溴烟酸（V）与草酰氯（VI）反应制得5-溴烟酰氯（VII）中间体，再将5-溴烟酰氯（VII）中间体与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇（IV）进行缩合反应，制得尼麦角林（I）。

2.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的麦角醇（II）与浓硫酸的摩尔比为1: (1-10)，所述的麦角醇（II）与甲醇的质量体积比为1g: (10-20) ml；所述的光反应采用波长为 254-365 nm，功率为150-1000 W的紫外灯，所述的光反应的温度为 0-40℃，时间为5-48 h。

3.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，步骤(1)中光反应完毕后，将反应液滴加入无机碱的甲醇溶液，控制滴加速度和温度，滴加完成后，继续搅拌、过滤，浓缩得到10α-甲氧基光麦角醇（III）粗品，再用溶剂纯化，得到10α-甲氧基光麦角醇（III）。

4.根据权利要求3所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，无机碱与反应液中的浓硫酸摩尔数相等，所述的滴加温度为0-5℃，继续搅拌的时间为2-3 h，所述的溶剂为乙腈或甲醇中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，所述的10α-甲氧基光麦角醇（III）与碘甲烷的摩尔比1:(1-1.2)，所述的10α-甲氧基光麦角醇（III）与无机碱的摩尔比为1:(1-2）；所述的酰胺类非质子溶剂与10α-甲氧基光麦角醇（III）的体积质量比为2-4 mL/g；所述的甲基化反应的温度为0-20℃，时间为1-3 h。

6.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的溶剂为二氯甲烷，所述的有机胺包括三乙胺或二异丙基乙基胺，所述的5-溴烟酸（V）与草酰氯（VI）的摩尔比为1: 1，所述的 1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇（IV）与5-溴烟酸（V）的摩尔比为1: (1-2)，所述的5-溴烟酸（V）与有机胺的摩尔比为1：（1-2）；所述的溶剂与1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇（IV）的质量体积比为3-4 mL/g。

7.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的5-溴烟酸（V）与草酰氯（VI）反应的时间为2.5-3.5 h，所述缩合反应的时间为1-3 h。

8.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，步骤(3)中缩合反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并搅拌，分液水洗，有机相用活性炭脱色，干燥，浓缩，得尼麦角林（I）粗品，再用结晶溶剂重结晶，过滤，干燥，得到尼麦角林（I）成品。

9.根据权利要求8所述的一种尼麦角林的改进制备方法，其特征在于，所述的搅拌时间为0.5-2 h，所述的结晶溶剂为丙酮或体积比为(100-10): 1的丙酮与水。