CN113121523A - 一种利用微通道反应器制备尼麦角林中间体的方法 - Google Patents

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张风森
连昕
王如勇
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Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd
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Fujian Haixi Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种利用微通道反应器制备尼麦角林中间体的方法。该方法利用微通道反应器反应体积小、高效热传质能力以及易于直接放大的优点，具有反应选择性和转化率高，反应时间短、能耗低，对设备腐蚀较小，产品质量好等优点，且整体工艺简单，操作性强，可连续生产，是一种绿色环保高效的制备尼麦角林中间体的方法。

Description

一种利用微通道反应器制备尼麦角林中间体的方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到一种利用微反应装置制备尼麦角林中间体的生产工艺。
背景技术
尼麦角林(Nicergoline)，化学名为10α-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8β-甲醇基-5-溴烟酸酯，由美国辉瑞公司上市销售，商品名为思尔明，结构式如下式表示：
Figure BDA0003021851960000011
尼麦角林是一种麦角生物碱，能扩张脑血管，改善脑供血；具有对α受体阻滞和促进脑部新陈代谢的作用，能降低脑血管阻力，显著增加脑血流量及对葡萄糖的利用，改善智能障碍；其还能促进多巴胺代谢，增强神经传导，改善精神和情绪上的异常，并能促进脑部蛋白质合成，有效改善记忆，回复神经元正常功能，全面改善慢性脑部机能不全症候群的临床症状，因此对治疗脑血管疾病及其所造成的智能障碍有较好的疗效。
在生产尼麦角林的过程中，不管是以麦角醇还是麦角酸衍生物为原料，都需要经历光催化反应步骤。在以往的专利文献资料当中，在光催化反应步骤，采用传统的反应釜在紫外灯的照射下进行。在此条件下，有些得到较大的光学异构体副产物，有些后处理条件繁琐，而有些则不利于工业化生产。综合以上所有缺陷，有必要对生产尼麦角林过程中的光催化反应步骤进行优化与改进。
微反应器也称为微通道反应器，是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率。相比于传统的反应设备，微通道反应器具有以下优势：
1.微通道反应器对反应温度的控制：微反应设备极大的比表面积决定了微通道反应器有极大的换热效率，即使是反应瞬间释放出大量热量，微通道反应器也可及时将其导出，维持反应温度稳定。而在常规反应器中的强放热反应，由于换热效率不够高，常常会出现局部过热现象。而局部过热往往导致副产物生成，这就导致收率和选择性下降。而且，在生产中剧烈反应产生的大量热量如果不能及时导出，会导致冲料事故甚至发生爆炸。
2.对反应时间的控制：常规的批次反应，往往采用将反应物逐渐滴加的方式来防止反应过于剧烈。这就使一部分物料的停留时间过长。而在很多反应中，反应物、产物、或中间过渡态产物在反应条件下停留时间一长就会导致副产物的产生，使反应收率降低。而微通道反应器技术采取的是微管道中的连续流动反应，可以控制物料在反应条件下的停留时间。一旦达到佳反应时间就立即将物料传递到下一步反应，或终止反应，这样就有效避免了因反应时间长而导致的副产物。
3.物料以比例瞬间均匀混和：微通道反应器在那些对反应物料配比要求很严格的快速反应中，如果混合不够好，就会出现局部配比过量，导致产生副产物，这一现象在批次反应器中很难避免，而微通道反应器的反应通道一般只有数十微米，物料可以按配比快速均匀混和，从而避免了副产物的形成。
4.结构保证安全：与间歇式反应釜不同，微通道反应器采用连续流动反应，因此在反应器中停留的化学品数量总是很少的，即使万一失控，危害程度也非常有限。而且，由于微通道反应器换热效率极高，即使反应突然释放大量热量，也可以被迅速导出，从而保证反应温度的稳定，减少了发生安全事故和质量事故的可能性。因此微通道反应器可以轻松应对苛刻的工艺要求，实现安全生产。
5.无放大效应：精细化工生产多使用间歇式反应器。由于大生产设备与小试设备传热传质效率的不同，小试工艺放大时，一般需要一段时间的摸索。一般的流程都是：小试―中试―大生产。利用微通道反应器技术进行生产时，工艺放大不是通过增大微通道的特征尺寸，而是通过增加微通道的数量来实现的，所以小试佳反应条件不需做任何改变就可直接用于生产，不存在常规批次反应器的放大难题，微通道反应器从而大幅缩短了产品由实验室到市场的时间。
综上，本发明的目的是利用微反应器的特点及优势提供一种利用微反应装置制备尼麦角林中间体的方法。
发明内容
本发明的目的是为了克服传统反应方法的一些缺陷，提供一种利用微反应装置制备尼麦角林中间体的方法，以达到无需使用惰性气体保护、酸用量少、产品质量好、收率高、适合工业化生产的新方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，它包括以下步骤：
(1)将硫酸溶于甲醇中，得到均相溶液A；
(2)将麦角醇溶于甲醇，得到均相溶液B；
(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后通入微反应器，在光催化条件下反应；
(4)收集微反应器的流出液，浓缩后得到尼麦角林中间体10α-甲氧基-光麦角醇粗品；
(5)将尼麦角林中间体粗品重结晶得到纯的10α-甲氧基-光麦角醇。
本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其中步骤(1)中，得到均相溶液A中，硫酸与甲醇的质量比为1:40～1:10。
在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其中步骤(2)中，得到均相溶液B中，麦角醇的浓度为0.1-1.0g/ml。
在本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其中步骤(3)中，光催化条件采用250nm～380nm的紫外光源。
在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其中步骤(3)中，均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:2-1:10。
在本发明的另一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其中步骤(3)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～1.0ml/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～1.0ml/min；所述微反应器中，反应温度为10～30℃，反应停留时间为10～30min。
在本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其中步骤(5)中，重结晶的溶剂选自乙腈，丙酮，异丙醇或乙酸乙酯；在另一些优选的实施方式中，重结晶的溶剂选自乙腈。
本发明提供的生产尼麦角林中间体的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、微混合器、微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微混合器上，微混合器与接收器串联。在另一些优选的实施方式中，所述的管道内径为0.5～1mm；所述的微反应器体积为5～15ml。
本发明提供的尼麦角林中间体的制备方法利用微通道反应器反应体积小，高效热传质能力以及易于直接放大的特点，具有转化率和选择性高，反应时间短、能耗低，对设备腐蚀较小，产品质量好等优点，且整体工艺简单、可连续生产，是一种绿色环保高效的制备尼麦角林中间体的方法。
附图说明
图1为本发明微反应装置的结构示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
其中，所述的微通道反应装置各部件的型号为：
第一、二进料泵为雷弗进料泵，购自于保定雷弗流体科技有限公司，型号为TYD01-01-CE；
微混合器为Y型混合器，购自于南京润泽流体控制设备有限公司；
微反应器为特氟龙管，购自于南京润泽流体控制设备有限公司，内径为0.5～1mm，管道材质为聚四氟乙烯。
实验中用到的试剂都为AR，均购自西陇化工科学有限公司。
实施例1
称取1.0g浓硫酸溶于10.0g甲醇中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取麦角醇10.0g，溶解在50ml甲醇中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.20ml/min和0.80ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的微反应器中，紫外灯照射反应(HPLR-N 250W的飞利浦紫外灯，330nm)，该反应器体积为5mL，反应温度控制在-15℃，反应停留时间为20min。收集微反应装置的流出液，以HPLC的方法计算转化率，得转化率为92.3％。蒸除大部分溶剂，加入50ml水，过滤，烘干得10.4g的10α-甲氧基-光麦角醇粗品。称取10.0g的10α-甲氧基-光麦角醇粗品于100ml烧瓶中，加入30ml丙酮，加热至回流并维持1h，冷却至室温后，过滤，得9.1g纯品。
实施例2
称取1.0g浓硫酸溶于10.0g甲醇中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取麦角醇10.0g，溶解在50ml甲醇中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.40ml/min和1.60ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的微反应器中，紫外灯照射反应(HPLR-N 250W的飞利浦紫外灯，330nm)，该反应器体积为5mL，反应温度控制在-15℃，反应停留时间为20min。收集微反应装置的流出液，以HPLC的方法计算转化率，得转化率为90.5％。蒸除大部分溶剂，加入50ml水，过滤，烘干得10.2g的10α-甲氧基-光麦角醇粗品。称取10.0g的10α-甲氧基-光麦角醇粗品于100ml烧瓶中，加入30ml乙腈，加热至回流并维持1h，冷却至室温后，过滤，得9.4g纯品。
实施例3
称取10.0g浓硫酸溶于100.0g甲醇中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液A。称取麦角醇100.0g，溶解在500ml甲醇中，室温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液B。将均相溶液A和均相溶液B分别以0.20ml/min和0.80ml/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盘管内径为1mm的微反应器中，紫外灯照射反应(HPLR-N 250W的飞利浦紫外灯，330nm)，该反应器体积为5mL，反应温度控制在-15℃，反应停留时间为20min。收集微反应装置的流出液，以HPLC的方法计算转化率，得转化率为93.0％。蒸除大部分溶剂，加入50ml水，过滤，烘干得104.7g的10α-甲氧基-光麦角醇粗品。称取100.0g的10α-甲氧基-光麦角醇粗品于1000ml烧瓶中，加入300ml乙腈，加热至回流并维持1h，冷却至室温后，过滤，得94.5g纯品。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (10)

1.一种利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，它包括以下步骤：
(1)将硫酸溶于甲醇中，得到均相溶液A；
(2)将麦角醇溶于甲醇，得到均相溶液B；
(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微混合器，混合后泵入微反应器，在光催化条件下反应；
(4)收集微反应器的流出液，浓缩后得到尼麦角林中间体10α-甲氧基-光麦角醇粗品；
(5)将尼麦角林中间体粗品重结晶得到纯的10α-甲氧基-光麦角醇。
2.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，均相溶液A中，硫酸与甲醇的质量比为1:40～1:10。
3.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，均相溶液B中，麦角醇的浓度为0.1-1.0g/ml。
4.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:2-1:10。
5.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，光催化条件采用250nm～380nm的紫外光源。
6.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.1～1.0ml/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的微混合器的流速为0.4～4.0ml/min；所述微反应器中，反应温度为10～30℃，反应停留时间为10～30min。
7.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，步骤(5)中，重结晶的溶剂选自乙腈，丙酮，异丙醇或乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，步骤(5)中，重结晶的溶剂选自乙腈。
9.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、微混合器、微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微混合器上，微混合器与接收器串联。
10.根据权利要求1所述的利用微反应装置生产尼麦角林中间体的方法，其特征在于，所述的管道内径为0.5～1mm；所述的微反应器体积为5～15ml。
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