CN113121327A - 一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法及其反应装置 - Google Patents

一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法及其反应装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种3‑烯丙基‑2‑羟基苯甲醛的连续合成方法及其反应装置，所述合成方法为原料2‑烯丙氧基苯甲醛在连续流反应器内在加热的条件下进行连续反应制得，该工艺可以实现反应的连续式合成。即原料连续的输入反应器里，并连续的收集反应产物。只需一台紧凑的设备，可以高效的完成Claisen重排反应；同时，在微通道反应器上反应速率大幅提升，大大提升了工艺的效率，反应时间仅为10min；因为使用了微通道反应器，对温度的控制更加准确。大大降低了因换热不足，导致的反应风险；使用连续流反应工艺，从根本上避免了间歇工艺的过程冲料风险；收率和粗产物纯度均有提高，降低了分离纯化难度，优化了综合成本。

Description

一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法及其反应装置
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法及其反应装置。
背景技术
3-烯丙基-2-羟基苯甲醛(英文名3-allyl-2-hydroxybenzaldehyde)，是新型抗肿瘤药物分子缩氨基脲衍生物，诸如PAC-1、S-PAC-1、SM1的关键合成中间体。
PAC-1是报道的第一个在体外实验中能引起半胱天冬蛋白酶-3-酶原自活化的小分子化合物。实验表明，PAC-1在体外能够直接活化procaspase-3成为caspase-3，继而催化水解多种蛋白底物诱导肿瘤细胞凋亡；在小鼠肺癌与肾癌模型中，PAC-1表现出了良好的基于凋亡机制的肿瘤抑制作用，并伴随着肿瘤细胞内procaspase-3水平的降低，说明PAC-1在体内可能具有与体外相同的作用机制。
Figure BDA0003033888280000011
目前的合成方法采用间歇釜式反应。主要存在以下问题：
1、间歇批次操作效率不高，长时间高温反应能耗大，且设备要求高；
2、尤其是在反应瓶中反应时，在加热到196～200度会突然爆沸，容易导致冲料，高温物料增加了过程的安全风险；
3、物料长时间在近200℃的高温下加热，底物中的活性基团在过程中伴随大量副反应，导致分离纯化难度大，成本高。
微通道反应器是一种连续式反应器。两种或者多种物质在微通道内连续流动，发生传质，传热和化学反应。通道尺寸通常为微米到毫米级。和间歇式反应釜相比，微通道反应器可以提高传质100倍，提高换热1000倍。是理想的进行工艺条件强化的反应设备。目前，多用于对传质传热要求比较高的反应工艺中。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，该合成方法对设备要求低，仅需要一台紧凑的设备即可完成，且在微通道反应器上反应速率大幅提升，大大提升了工艺的效率，反应时间仅为10min，使用连续流反应工艺，从根本上避免了间歇工艺的过程冲料风险；收率和粗产物纯度均有提高，降低了分离纯化难度，优化了综合成本。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，所述合成方法为原料2-烯丙氧基苯甲醛在连续流反应器内在加热的条件下进行连续反应制得，反应式为：
Figure BDA0003033888280000021
进一步的，所述连续流反应器内设定有温区一和温区二，所述合成方法包括以下步骤：
1)使用恒流泵将原料2-烯丙氧基苯甲醛输送至温区一的模块组中，通过微反应器将反应体系的温度快速提升至反应所需温度；
2)物料流出微反应器后在温区一的一个或者多个连续流反应器中继续反应至所需的反应停留时间，达到所需的转化程度；
3)反应后的料液由温区一进入温区二内降温至安全和稳定的温度，然后收集反应母液。
进一步的，所述温区一的温度为270～300℃，温区一的反应时间为5～30min，
所述温区二的温度为10～50℃，
所述连续流反应器的出口背压为4～8bar。
进一步的，所述温区一的温度为280～300℃，所述温区一的反应时间为8～15min，
所述温区二的温度为20～40℃，
所述连续流反应器的出口背压为5～7bar。
进一步的，所述温区一的温度为290℃，所述温区一的反应时间为10min，
所述温区二的温度为30℃，
所述连续流反应器的出口背压为6bar。
进一步的，所述连续流反应器为微通道反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或多种，各所述连续流反应器之间为串联或并联连接；
每个连续流反应器均设有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口；
每个连续流反应器均可实现原料的进料、混合、换热和反应。
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法的反应装置，该反应装置是一种模块化微通道反应器，每个模块均可以实现混合，换热和反应，通过不同模块的组装，即可以实现反应的连续。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种用于3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法的反应装置，所述反应装置为连续流反应器，所述连续流反应器的一端为进料口，所述进料口上连接有进料泵，另一端为出料口，进料口端和出料口端都连接有压力表；
所述连续流反应器内包括温区一和温区二，所述温区一包括微反应器和一个或者多个串联或者是并联的连续流反应单元，所述温区二设置有连续流反应单元。
进一步的，所述进料泵为恒流泵。
进一步的，所述连续流反应单元为微通道反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或多种，每个所述连续流反应器均设有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口；每一所述连续流反应器均可实现原料的进料、混合、换热和反应。
进一步的，所述连续流微反应单元选用微通道反应器。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
1、该工艺可以实现反应的连续式合成。即原料连续的输入反应器里，并连续的收集反应产物。只需一台紧凑的设备，可以高效的完成Claisen重排反应。同时，在微通道反应器上反应速率大幅提升，大大提升了工艺的效率，反应时间仅为10min；
2、因为使用了微通道反应器，对温度的控制更加准确。大大降低了因换热不足，导致的反应风险；
3、使用连续流反应工艺，从根本上避免了间歇工艺的过程冲料风险；
4、收率和粗产物纯度均有提高，降低了分离纯化难度，优化了综合成本。
附图说明
图1为本发明中的用于3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法的反应装置的结构示意图。
图中：1恒流泵，2温区一，3微反应器，4连续流反应单元，5温区二，6进料口，7出料口。
具体实施方式
现在结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但是这些实施例不是对本发明保护范围的限制。此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
请参阅图1，一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，该合成方法为原料2-烯丙氧基苯甲醛在连续流反应器内在加热的条件下进行连续反应制得，反应式为：
Figure BDA0003033888280000051
连续流反应器内设定有温区一2和进料口6，上述合成方法包括以下步骤：
1)使用恒流泵1将原料2-烯丙氧基苯甲醛输送至温区一2的模块组中，通过微反应器3将反应体系的温度快速提升至反应所需温度，温区一2的温度为270～300℃，优选280～300℃，更优选290℃；
2)物料流出微反应器3后在温区一2的一个或者多个连续流反应器中继续反应至所需的反应停留时间，达到所需的转化程度，需要说明的是，本发明中为了收率而设置的一个转化率，靠停留时间以及工艺参数的设定达到预期的转化率，温区一2的温度为270～300℃，优选280～300℃，更优选290℃。温区一2的反应时间为5～30min，优选8～15min，更优选10min。
3)反应后的料液由温区一2进入温区二5内降温至安全和稳定的温度，然后收集反应母液，温区二5的温度为10～50℃，优选20～40℃，更优选30℃，反应器出口背压为4～8bar，优选为5～7bar，更优选为6bar。
本发明中的原料2-烯丙氧基苯甲醛为普通市售，厂家为云镁化学集团。
表1为实施例1-8的反应条件以及原料转化率和产片选择性数据。
表1
Figure BDA0003033888280000061
注：
A为原料2-丙烯氧基苯甲醛。
反应时间(RT)指反应物料在T1段停留的时间。
P前是指反应装置中前端的物料进料压力。
P后是指反应装置中后端出口处的背压。
上述反应方法所使用的的反应装置为连续流反应器，连续流反应器的一端为进料口6，进料口6上连接有进料泵，进料泵为恒流泵1，另一端为出料口7，进料口6端和出料口7端都连接有压力表；
连续流反应器内包括温区一2和温区二5，温区一2用于原料反应，温区二5用于反应液降温，温区一2包括微反应器3和一个或者多个串联或者是并联的连续流反应单元4，温区二5设置有连续流反应单元4；
连续流反应单元4为微通道反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或多种，每个所述连续流反应器均设有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口；每一所述连续流反应器均可实现原料的进料、混合、换热和反应；连续流微反应单元选用微通道反应器。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，其特征在于：所述合成方法为原料2-烯丙氧基苯甲醛在连续流反应器内在加热的条件下进行连续反应制得，反应式为：
Figure FDA0003033888270000011
2.根据权利要求1所述的一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，其特征在于：所述连续流反应器内设定有温区一和温区二，所述合成方法包括以下步骤：
1)使用恒流泵将原料2-烯丙氧基苯甲醛输送至温区一的模块组中，通过模块组中的微反应器将反应体系的温度快速提升至反应所需温度；
2)物料流出微反应器后在温区一的一个或者多个连续流反应单元中继续反应至所需的反应停留时间，达到所需的转化程度；
3)反应后的料液由温区一进入温区二内降温至安全和稳定的温度，然后收集反应母液。
3.根据权利要求1所述的一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，其特征在于：
所述温区一的温度为270～300℃，温区一的反应时间为5～30min，
所述温区二的温度为10～50℃，
所述连续流反应器的出口背压为4～8bar。
4.根据权利要求1所述的一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，其特征在于：
所述温区一的温度为280～300℃，所述温区一的反应时间为8～15min，
所述温区二的温度为20～40℃，
所述连续流反应单元的出口背压为5～7bar。
5.根据权利要求1所述的一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，其特征在于：
所述温区一的温度为290℃，所述温区一的反应时间为10min，
所述温区二的温度为30℃，
所述连续流反应单元的出口背压为6bar。
6.根据权利要求2所述的一种3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法，其特征在于：所述连续流反应器为微通道反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或多种，各所述连续流反应器之间为串联或并联连接；
每个连续流反应器均设有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口；
每个连续流反应器均可实现原料的进料、混合、换热和反应。
7.一种用于3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法的反应装置，其特征在于：所述反应装置为连续流反应器，所述连续流反应器的一端为进料口，所述进料口上连接有进料泵，另一端为出料口，进料口端和出料口端都连接有压力表；
所述连续流反应器内包括温区一和温区二，所述温区一包括微反应器和一个或者多个串联或者是并联的连续流反应单元，所述温区二设置有连续流反应单元。
8.根据权利要求7所述的一种用于3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法的反应装置，其特征在于：所述进料泵为恒流泵。
9.根据权利要求7所述的一种用于3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法的反应装置，其特征在于：所述连续流反应单元为微通道反应器、管式反应器、层叠混合器、静态混合器中的一种或多种，每个所述连续流反应器均设有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口；每一所述连续流反应器均可实现原料的进料、混合、换热和反应。
10.根据权利要求7所述的一种用于3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的连续合成方法的反应装置，其特征在于：所述连续流微反应单元选用微通道反应器。
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