CN115121184B - 维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用。该维尔斯麦尔连续化反应的装置包括VR供料单元，用于提供VR试剂，VR供料单元包括卤化试剂供应装置和取代酰胺供料装置；底物供料单元用于提供底物；以及反应单元，VR供料单元与反应单元相连以向反应单元连续提供VR试剂，底物供料单元与反应单元相连，以向反应单元连续提供底物，反应单元用于使底物和VR试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，将将产物体系从反应单元中连续排出。本发明提供的连续化反应装置改善了传统一锅法反应风险高，产生大量副产物的技术问题，更有利于降低反应安全风险，简化产物的提纯工艺，进一步提高产物收率。

Description

维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用。
背景技术
1927年，Vilsmeier等人首先用N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷对芳香胺进行甲酰化，构建芳基甲醛类衍生物，其中所用的DMF和POCl3反应生成的亚胺阳离子中间体被称为维尔斯麦尔试剂(Vilsmeier Reagent以下简称VR试剂)。VR试剂是由取代酰胺与卤化试剂组成的复合试剂。常用的酰胺一般为取代的烷基酰胺或者环状酰胺，例如DMF、MFA和NFA等。常用的卤化试剂有POCl3、SOCl2、PCl3、PCl5等，有时也用PCl5、P2O3Cl4或金属卤化物、酸酐等。
VR试剂用途很广，目前已经能制备出一些稳定存在的VR试剂。根据VR试剂结构特点，它在本质上可发生亲电反应和亲核取代这两类反应，因此它不仅可以使反应物发生酞化反应，而且可以发生氯化、氯化甲酞化、芳香化或脱水等反应，从而能够合成许多医药、农药及染料等方面非常有用的化合物。当前，VR试剂由于其反应迅速，区域选择性高等特点备受亲睐，但同时也存在一些不可避免的问题。现在一般采用VR试剂与底物通过一锅法进行反应，反应过程中放出大量的热量，产生很多副产物，导致反应过程风险高，产物的后处理工艺复杂以及收率低。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种维尔斯麦尔反应连续化反应装置及工艺，以解决现有采用VR试剂与底物通过一锅法进行反应，反应过程中放出大量的热量，产生很多副产物，导致产物的后处理工艺复杂，收率低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应装置，连续反应的装置包括：
VR供料单元，用于提供VR试剂，VR供料单元包括卤化试剂供料装置和取代酰胺供料装置，卤化试剂供料装置用于提供卤化试剂，取代酰胺供料装置用于提供取代酰胺；底物供料单元，用于提供底物；以及反应单元，VR供料单元与反应单元相连，以向反应单元连续提供底物，反应单元用于使底物和VR试剂连续进料混合进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，且将产物体系从反应单元中连续排出。
进一步地，连续化反应的装置还包括：第一混料装置，卤化试剂供料装置与第一混料装置相连以向第一混料装置连续提供卤化试剂；取代酰胺供料装置与第一混料装置相连以向第一混料装置连续提供卤化试剂；取代酰胺供料装置与第一混料装置相连以向第一混料连续提供取代酰胺；第一混料装置用于使取代酰胺和卤化试剂进行第一连续混合，该第一混料装置优选为第一盘管，优选第一盘管配置有第一控温单元；
进一步地，连续化反应的装置还包括第二混料装置，第一混料装置和第二混料装置依次联通，第一混料装置和底物供料单元分别与第二混料装置相连以分别向第二混料装置连续提供取代酰胺、卤化试剂和底物，第二混料装置用于使取代酰胺、卤化试剂和底物进行第二连续混合；优选第二混料装置为第二盘管，优选第二盘管配置有第二控温单元；
更进一步地，卤化试剂供料装置、取代酰胺供料装置以及底物供料单元均与第一盘管的进口相连；或者卤化试剂供料装置和取代酰胺供料装置均与第一盘管的进口相连，底物供料单元的出口与第一盘管和第二盘管之间的连接管路相连，或者卤化试剂供料装置和取代酰胺供料装置均与第一盘管的进口相连，底物供料单元的出口与第二盘管和反应单元之间的连接管路相连。
进一步地，上述连续反应的装置还包括后处理单元，该后处理单元与反应单元相连，用于对反应单元中连续排出的产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
进一步地，后处理单元包括淬灭剂储罐。
进一步地，反应单元为第三盘管，优选第三盘管配置有第三控温单元。
为了实现上述目的，根据本发明的另一个方面，提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，该连续化反应的工艺包括：将VR试剂和底物在上述第一方面提供的任一种连续化反应的装置中连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应，得到产物体系，且该产物体系从连续化反应的装置中连续排出。
进一步地，上述维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺包括：将取代酰胺和卤化试剂在第一混料装置中连续混合得到VR试剂，且VR试剂从第一混料装置中连续排出；该第一连续混合的温度优选为-78～50℃，进一步优选为0～25℃；其中，取代酰胺的通式为RCONR1R2，R表示氢、C1～C5的直链或支链烃基、C6～C10的取代或未取代的苯基，R1和R2各自独立地表示C1-C5的直链或直链烃基、C6-C10的取代或未取代的苯基；卤化试剂包括POCl3、SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5、PCl3/Cl2、P2O3Cl4、SO2Cl2、P2O3Cl、氯化铝、氯化锌或草酰氯中的至少一种。
进一步地，上述维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺还包括：将VR试剂与底物在第二混料装置中进行第二连续混合，得到VR试剂和底物的混合物，且VR试剂和底物的混合物从第二混料装置中连续排出，该第二连续混合的温度优选为-78～20℃，进一步优选为0～10℃。
进一步地，上述维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺还包括产物体系的后处理步骤，后处理步骤包括：将产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
进一步地，采用淬灭剂对产物体系进行淬灭水解，该淬灭剂优选为醋酸钠的水溶液。
进一步地，采用结晶或萃取的方式进行上述提纯处理。
进一步地，上述连续化维尔斯麦尔反应的过程中，控制VR试剂向反应单元的进料速度为0.5～50g/min，控制底物向反应单元的进料速度为0.5～30g/min，控制反应单元中的物料保留时间为1～200min。
进一步地，以底物的摩尔量计，VR试剂的用量为1～10当量。
进一步地，上述底物包括酮类化合物、吡咯类化合物或酰胺类化合物中的至少一种。
进一步地，酮类化合物包括环己酮和苯乙酮中的至少一种。
进一步地，吡咯化合物包括吡咯、二吡咯甲烷或1H-吡咯-2-2羧酸甲酯中的至少一种。
进一步地，酰胺类化合物包括苯甲酰胺、2,6-二氟苯甲酰胺、对氟苯甲酰胺或间甲基苯甲酰胺中的至少一种。
更以进一步地，底物为环己酮，VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以环己酮的摩尔量计，三氯氧磷用量为2.0～6.0当量，优选为3.0当量，DMF的用量为2～500当量，优选为8.0当量。或者，底物为苯乙酮，且VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以苯乙酮的摩尔量计，三氯氧磷用量为2.0～6.0当量，优选为2.2当量，DMF的用量为2～500当量，优选为3.3当量；或者，底物为吡咯，且VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以吡咯的摩尔量计，三氯氧磷用量为1.0～5.0当量，优选为1.1～1.3当量，DMF的用量为1.0～500当量，优选为1.8当量；或者底物为苯甲酰胺，VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以苯甲酰胺的摩尔量计，三氯氧磷用量为1.0～5.0当量，优选为1.1～1.3当量，DMF的用量为1.0～500当量，优选为5当量。
根据本发明的第三个方面，提供了上述第一方面提供的任一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置或上述第二个方面提供的任一种维维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺在医药、农药或染料领域中的应用。
应用本发明的技术方案，采用本发明提供的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，通过VR供料单元和底物供料单元分别与反应单元相连以分别向反应单元连续提供VR试剂和底物，使得底物和VR试剂在反应单元中进行连续化维尔斯麦尔反应生成产物体系，且产物体系从反应单元中连续排出，使得VR试剂和底物在连续运行过程中完成维尔斯麦尔反应。一方面，连续反应中可以通过不断排出产物体系，将反应生成的副产小分子带离反应体系，从而提高反应的转化率并降低其他副产物的生成几率；另一方面也能够避免大量反应物混合囤积，降低大量反应物体系混合反应剧烈放热的风险，从而改善了传统一锅法反应风险高，产生大量副产物的技术问题，更有利于降低反应安全风险，简化产物的提纯工艺，进一步提高产物收率。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1提供的维尔斯麦尔反应连续化反应装置的结构框图以及
图2示出了根据本发明的实施例2提供的维尔斯麦尔反应连续化反应装置的结构框图；
图3示出了根据本发明的实施例3提供的维尔斯麦尔反应连续化反应装置的结构框图。
其中，上述附图包括以下附图标记：
11、卤化试剂供料装置；12、取代酰胺供料装置；13、第一盘管；21、底物供料单元；22、底物混合器；31、第二盘管；32、第三盘管；41、淬灭剂储罐。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有采用VR试剂与底物通过一锅法进行反应，反应过程中放出大量的热量，产生很多副产物，存在产物的后处理工艺复杂，收率低的技术问题。为了解决该问题，本申请提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应装置及工艺和应用。
在本申请的一种的典型实施方式中，提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置。该连续反应的装置包括：VR供料单元，用于提供VR试剂，该VR供料单元包括卤化试剂供料装置11和取代酰胺供料装置12，卤化试剂供料装置11用于提供卤化试剂，取代酰胺供料装置12用于提供取代酰胺；底物供料单元21，用于提供底物；以及反应单元，VR供料单元和底物供料单元21分别与反应单元相连以分别向反应单元连续提供VR试剂和底物，底物和VR试剂在反应单元中混合进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，且将产物体系从反应单元中连续排出。
应用本发明的技术方案，采用本发明提供的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，通过VR供料单元和底物供料单元21分别与反应单元相连以分别向反应单元连续提供VR试剂和底物，使得底物和VR试剂在反应单元中进行维尔斯麦尔反应生成产物体系，且产物体系从反应单元中连续排出，使得VR试剂和底物在连续运行过程中完成维尔斯麦尔反应。一方面，连续反应中可以通过不断排出产物体系，将反应生成的副产小分子带离反应体系，从而提高反应的转化率并降低其他副产物的生成几率；另一方面也能够避免大量反应物混合囤积，降低大量反应物体系混合反应剧烈放热的风险，从而改善了传统一锅法反应风险高，产生大量副产物的技术问题，更有利于降低反应安全风险，简化产物的提纯工艺，进一步提高产物收率。
上述底物的类型不作限制，任何能够与VR试剂发生维尔斯麦尔反应的底物均可，包括但不限于酮类化合物、吡咯类化合物或酰胺类化合物中的任意一种或至少两种的混合物。
典型但非限制性的，酮类化合物如：环己酮或苯乙酮等；吡咯类化合物如：吡咯、二吡咯甲烷、1H-吡咯-2-羧酸甲酯中任意一种或多种的混合物；酰胺类化合物如：苯甲酰胺、2,6-二氟苯甲酰胺、对氟苯甲酰胺、间甲基苯甲酰胺中任意一种或多种的混合物。
上述取代酰胺的通式为RCONR1R2，所述R表示氢、C1-C5的直链或支链烃基、C6-C10的取代或未取代的苯基，R1和R2各自独立地表示C1-C5的直链或支链烃基、C6-C10的取代或未取代的苯基。上述烃基既可以为烷基，也可以为烯基，还可以为炔基。
上述取代酰胺的类具体型不作限制，根据底物的不同，选择不同的取代酰胺制备VR试剂，包括但不限于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DEF(N,N-二乙基甲酰胺)或NFM(N-甲基吡咯酮)中的任意一种或至少两种的混合物。
上述卤化试剂的类型不作限制，任何能够制备VR试剂的卤化试剂均可，包括但不限于POCl3、SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5、PCl3/Cl2、SO2Cl2、P2O3Cl、氯化铝、氯化锌或草酰氯中的任意一种或多种的混合物。
在本申请的一些实施例中，卤化试剂供料装置11和取代酰胺供料装置12以及底物供料单元21分别与反应单元相连，以使得卤化试剂和取代酰胺以及底物三种反应物在反应单元中连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应。优选上述维尔斯麦尔反应连续化反应的装置还设置有底物混合器22，取代酰胺供料装置12以及底物供料单元21分别与底物混合器22的进口相连，以向底物混合器22分别提供取代酰胺和底物，该底物混合器22用于使取代酰胺与底物混合得到底物和取代酰胺的混合溶液，底物混合器22和卤化试剂供料装置11分别与反应单元相连以向反应单元分别连续提供底物和取代酰胺的混合溶液以及卤化试剂，反应单元用于使底物和取代酰胺的混合溶液和卤化试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应。
此外，传统的VR试剂制备过程中，大量取代酰胺与大量卤化试剂混合进行批次反应，反应在几分钟内完成，剧烈放热，造成安全隐患，同时体系中还会产生大量盐酸蒸汽以及酰胺分解的副产物，有潜在的爆炸风险。为了降低安全隐患，一些研究人员在卤化试剂中加入相应的溶剂来减缓VR试剂生成过程中的剧烈放热，但这会对反应收率产生影响。
为了降低VR试剂制备过程的安全隐患，减少副产物的产生，在本申请的一些实施例中，上述连续化反应的装置还包括第一混料装置，取代酰胺供料装置12和卤化试剂供料装置11分别与第一混料装置相连以分别向第一混料装置连续提供取代酰胺和卤化试剂，第一混料装置用于使取代酰胺和卤化试剂进行第一连续混合，并将两者的混合溶液连续排出，并连续排入反应单元。
上述卤化试剂供料装置11和取代酰胺供料装置12分别与第一混料装置相连，使得取代酰胺和卤化试剂在第一混料装置内进行第一连续混合，并将形成的混合溶液连续排出，从而避免大量反应物囤积，降低了大量反应物混合时剧烈放热的风险以及副产物的产生，提高了反应安全性，且无需引入溶剂，进一步保证了产物的收率。
为了进一步提高取代酰胺与卤化试剂在第一混料装置中反应的充分性，优选该第一混料装置为第一盘管13。该第一盘管13的进口分别与取代酰胺供料装置12和卤化试剂的供料装置相连，第一盘管13的出口与反应单元相连，以将在第一盘管13内形成的混合溶液连续输送到反应单元中进行连续化维尔斯麦尔反应。
利用第一盘管13作为取代酰胺和卤化试剂连续化混合的场所，将取代酰胺和卤化试剂分别连续通入第一盘管13中，使得取代酰胺和卤化试剂在运动过程中完成混合。且第一盘管13因其独特的结构能够为取代酰胺和卤化试剂提供更好的混合条件，有利于进一步提高VR试剂的制备效率。除此之外，利用第一盘管13作为两种原料混合的场所，还能够进一步减少反应副产物的生成，从而进一步简化产物体系的后处理工序，提高收率。
在实际操作过程中，优选第一盘管13配置有第一控温单元，通过其可以控制反应温度。优选在第一盘管13的出口处设置有背压阀门，通过该背压阀门能够控制第一盘管13内的压力。
上述第一盘管13具备耐腐蚀以及耐2MPa以内压力的性能，该第二盘管31的材质包括但不限于聚四氟乙烯或氟化乙烯丙烯共聚物中的任意一种或两种的复合材料。
为了进一步提高连续化维尔斯麦尔反应的效率，优选上述连续化反应的装置还包括第二混料装置，第一混料装置和第二混料装置依次连通，第一混料装置和底物供料单元21分别与所述第二混料装置相连以分别向所述第二混料装置连续提供取代酰胺、卤化试剂和底物，该第二混料装置用于使取代酰胺、卤化试剂和底物进行第二连续混合，且将三种反应物形成的混合溶液从第二混料装置中连续排出；该第二混料装置优选为第二盘管31，该第二盘管31配置有第二控温单元。
第二盘管31的材质及第二控温单元的设置同第一盘管13，在此不再赘述。
在本申请的一些实施例中，上述包含第二盘管31的连续化反应的装置至少具有如下三种连接方式，分别简述如下：第一种连接方式：卤化试剂供料装置11和取代酰胺供料装置12以及底物供料单元21均与第一盘管13的进口相连；第二种连接方式：卤化试剂供料装置11和取代酰胺供料装置12均与第一盘管13的进口相连，底物供料单元21的出口与第一盘管13和第二盘管31之间的连接管路相连；第三种连接方式：卤化试剂供料装置11和取代酰胺供料装置12均与第一盘管13的进口相连，底物供料单元21的出口与第二盘管31和所述反应单元之间的连接管路相连。
为了进一步降低产物体系中存在的副产物(盐酸蒸汽)以及过量的卤化试剂对环境产生影响，在本申请的一些实施例中，优选上述维尔斯麦尔反应连续化反应的装置还包括后处理单元，该后处理单元与上述反应单元相连，用于对反应单元中连续排出的产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理，以进一步提高产物的收率和纯度。
通过设置上述后处理单元将VR试剂制备过程中以及维尔斯麦尔反应中产生的副产物(盐酸蒸汽)以及过量的卤化试剂进行淬灭水解，从而降低副产物或过量卤化试剂对环境造成的影响。此外，设置后处理单元还可以将水解后的产物体系进行提纯处理，进一步提高产物的纯度和收率。
为了进一步简化维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，优选上述后处理单元包括淬灭剂储罐41，该淬灭剂储罐41与反应单元直接相连，以将反应单元中连续排出的产物体系连续通入淬灭剂储罐41中，从而将VR试剂制备过程中以及维尔斯麦尔反应中产生的副产物(盐酸蒸汽)以及过量的卤化试剂及时进行淬灭水解，节约后处理时间，并进一步降低副产物或过量反应物对环境造成的影响。
上述淬灭剂储罐41用于存储淬灭剂，该淬灭剂的类型不作限制，任何用于维尔斯麦尔反应产物体系的淬灭剂均可，包括但不限于醋酸钠的水溶液。为了进一步提高淬灭水解的效果，优选醋酸钠的水溶液的摩尔浓度为1-10mol/L，进一步优选为2-8mol/L。
上述提纯处理的方式不作限制，任何能够将维尔斯麦尔反应得到的产物体系进行提纯处理的方式均可，包括但不限于结晶或萃取等。
为了进一步提高维尔斯麦尔反应的效率，优选上述反应单元为第三盘管32。该第三盘管32的进口分别与VR供料单元以及底物供料单元21相连，以利于VR试剂和底物分别连续通入第三盘管32中，该第三盘管32的出口用于连续排出生成的产物体系，优选该第三盘管32的出口与淬灭剂储罐41相连。
利用第三盘管32作为VR试剂和底物进行连续化维尔斯麦尔反应的场所，将VR试剂和底物分别连续通入第三盘管32中，使得VR试剂和底物在运动过程中完成维尔斯麦尔反应。且第三盘管32因其独特的结构能够为VR试剂和底物提供更好的反应条件，有利于进一步提高产物的生成效率。除此之外，利用第三盘管32作为两种原料反应的场所，还能够进一步减少反应副产物的生成，从而进一步简化产物体系的后处理工序，提高收率。
在实际操作过程中，优选第三盘管32配置有第三控温单元，通过其可以控制第三盘管32内的温度。优选在第三盘管32的出口处设置有背压阀门，通过该背压阀门能够控制第三盘管32内的压力。
上述第三盘管32具备耐腐蚀以及耐2MPa以内压力的性能，该第三盘管32的材质包括但不限于聚四氟乙烯或氟化乙烯丙烯共聚物中的任意一种或两种的复合材料。
在本申请的第二种典型实施方式中，提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺。该连续化反应的工艺包括：将VR试剂与底物在第一种典型实施方式中提供的任一种连续反应的装置中连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应，得到产物体系，且产物体系从连续化反应的装置中连续排出。
应用本发明的技术方案，采用本发明提供的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，使得VR试剂和底物在连续运行过程中完成维尔斯麦尔反应。一方面，连续反应中可以通过不断排出产物体系，将反应生成的副产小分子带离反应体系，从而提高反应的转化率并降低其他副产物的生成几率；另一方面也能够避免大量反应物混合囤积，降低大量反应物体系混合反应剧烈放热的风险，从而改善了传统一锅法反应风险高，产生大量副产物的技术问题，更有利于降低反应安全风险，简化产物的提纯工艺，进一步提高产物收率。
上述底物的类型如前第一种典型实施方式中的含义，在此不再赘述。
为了避免批次制备VR试剂导致出现剧烈放热以及产生大量副产物，在本申请的一些实施例中，上述VR试剂的制备方法包括：将取代酰胺和卤化试剂在上述第一混料装置中进行第一连续混合，得到VR试剂，且VR试剂从第一混料装置中连续排出。
为了进一步提高连续化尔斯麦尔反应的效率，优选上述VR试剂和底物先在第二混料装置中进行第二连续混合后，再通入反应单元进行连续化反应。
上述取代酰胺和卤化试剂的具体类型如前第一种典型实施方式中的含义，在此不再赘述。
上述VR试剂的制备方法通过取代酰胺和卤化试剂在运动过程中完成混合，避免大量反应物囤积，减少大量反应物混合时剧烈放热的风险以及副产物的产生，提高了反应安全性，且无需引入溶剂，进一步保证了产物的收率。
为了进一步降低取代酰胺和卤化试剂在反应过程中产生的热量，优选取代酰胺和卤化试剂在第一混料装置进行第一连续混合以及可选的第二混料装置中进行第二连续混合的温度各自独立地为-78～50℃，以进一步降低反应的安全风险以及副产物的产生。尤其是当该两种连续混合的温度各自独立地为0～25℃时，混合温度更易控制，更利于降低能源消耗和操作风险。
典型但非限制性的，制备VR试剂的温度如为-78℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-50℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃。
在本申请的一些实施例中，为了避免上述维尔斯麦尔反应连续反应生成的产物体系中的盐酸蒸汽以及过量的卤化试剂直接排放对环境造成污染以及进一步提高产物的收率，优选上述连续化反应的工艺还包括产物体系的后处理步骤，该后处理步骤包括：将产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
在本申请的一些实施例中，先采用淬灭剂对产物体系进行连续化淬灭水解，得到水解后产物体系，再将水解后产物体系进行提纯处理，得到产物。该淬灭剂的类型如前第一种典型实施方式中的含义，在此不再赘述。上述对水解后产物体系进行提纯处理的方式包括但不限于结晶或萃取等。
上述维尔斯麦尔反应的温度不作限制，根据不同的底物选择不同的维尔斯麦尔反应温度。如底物为酮类化合物优选维尔斯麦尔反应温度为60～120℃；底物为吡咯类化合物优选维尔斯麦尔反应的温度为70～110℃。底物为酰胺类化合物进行脱水优选维尔斯麦尔反应的温度为-20～60℃，优选为室温(25℃)。
在本申请提供的维尔斯反应连续化反应的工艺中，上述底物中也可以加入相应溶剂来提高反应效率，所采用的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲叔醚等醚类溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等含卤溶剂，甲苯，氯苯，己烷或己腈等溶剂中的一种或至少两种的混合溶剂。
在本申请提供的维尔斯反应连续化反应的工艺中，底物不同时，进行上述维尔斯麦尔反应时，不同的底物所需的VR试剂的组成及用量也不同。如：环己酮氯甲酰胺化反应中，采用的VR试剂由三氯氧磷和DMF组成，以底物的摩尔量为基准计，三氯氧磷用量为2.0～6.0当量，优选为3.0当量；DMF的用量为2～500当量，优选为8.0当量。苯乙酮氯甲酰胺化反应中，采用的VR试剂由三氯氧磷和DMF组成，以底物的摩尔量为基准计，三氯氧磷用量为2.0～6.0当量，优选为2.2当量；DMF用量为2.0～500当量，优选为3.3当量。吡咯甲酰胺化反应中，以底物的摩尔量为基准计，三氯氧磷用量为1.0～5.0当量，优选为1.1～1.3当量；DMF用量为1.0～500当量，优选为1.8当量。苯甲酰胺脱水反应中，以底物的摩尔量为基准计，三氯氧磷用量为1.0～5.0当量，优选为1.1～1.3当量；DMF用量为1.0～500当量，优选为5当量，溶剂用量为0～100V(以底物体积为基准计的体积当量)，优选为5体积当量。
在本申请的一些实施例中，上述连续化维尔斯麦尔反应的过程中，优选通过控制VR试剂向反应单元的进料速度为0.5～50g/min，控制所述底物向反应单元的进料速度为0.5～30g/min，控制反应单元中的物料保留时间为1～200min，以进一步降低底物和VR试剂混合反应剧烈放热的风险以及副产物的生成几率，提高产物的收率和纯度。
典型但非限制性的，VR试剂向反应单元的进料速度如为0.5g/min、1g/min、2g/min、5g/min、8g/min、10g/min、15g/min、20g/min、30g/min、40g/min或50g/min；底物向反应单元的进料速度如为0.5g/min、1g/min、2g/min、5g/min、8g/min、10g/min、15g/min、20g/min、25g/min、30g/min；反应单元中的物料保留时间如为1min、2min、5min、10min、20min、50min、80min、100min、150min或200min。
在本申请的第三种典型实施方式中，提供了上述第一种典型实施方式提供的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置或上述第二种典型实施方式提供的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺在医药、农药或染料领域中的应用。
下面将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
需要说明的是，下述实施例和对比例中的各原料用量“eq”均指的是以底物物质的量为基准计算的当量。
实施例1
本实施例提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，如图1所示，该连续化反应的装置包括VR供料单元，底物供料单元21、反应单元和后处理单元。VR供料单元用于提供VR试剂，底物供料单元21用于提供底物，VR供料单元和底物供料单元21分别与反应单元的进口相连以向反应单元提供VR试剂和底物，底物和VR试剂在反应单元中进行连续化维尔斯麦尔反应，生成产物体系，后处理单元与反应单元的出口相连，用于对产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
如图1所示，上述VR供料单元包括取代酰胺供料装置12、卤化试剂供料装置和第一混料装置。取代酰胺供料装置12用于提供取代酰胺，卤化试剂供料装置11用于提供卤化试剂，取代酰胺供料装置12和卤化试剂装置分别与第一混料装置的进口相连，取代酰胺和卤化试剂在第一混料装置中进行连续化混合，形成混合溶液。该第一混料装置的出口与反应单元的进口相连，从而利于第一混料装置中形成的混合溶液输送至反应单元进行维尔斯麦尔反应。
为了进一步提高取代酰胺和卤化试剂的混合效率，选用第一盘管13作为上述第一混料装置。该第一盘管13的材质包括但不限于聚四氟乙烯或氟化乙烯丙烯共聚物中的任意一种。
为了进一步提高上述连续化维尔斯麦尔反应效率，选用第三盘管32作为上述反应单元。该第三盘管32的材质同第一盘管13，在此不再赘述。
为了及时对产物体系进行淬灭水解，上述后处理单元中设置有淬灭剂储罐41，该淬灭剂包括但不限于醋酸钠的水溶液。
实施例2
本实施例提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，如图2所示，本实施例与实施例1的不同之处在于，未设置第一混料装置，卤化试剂供料装置(11)和取代酰胺供料装置(12)以及底物供料单元21分别与第三盘管32相连。
为了进一步提高连续化维尔斯麦尔反应的效率，本实施例提供的连续化反应的装置还设置有底物混合器22，取代酰胺供料装置12以及底物供料单元21分别与底物混合器22的进口相连，以分别向底物混合器22提供取代酰胺和底物，该底物混合器22用于使取代酰胺与底物混合得到底物和取代酰胺的混合溶液，底物混合器22和卤化试剂供料装置11分别与第三盘管32相连以向第三盘管32分别连续提供底物和取代酰胺的混合溶液以及卤化试剂，第三盘管32用于使底物和取代酰胺的混合溶液和卤化试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应。
实施例3
本实施例提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，如图3所示，本实施例与实施例1的不同之处在于，在第一混料装置与反应单元之间的管路上设置有第二混料装置，该第二混料装置为第二盘管31。
如图3所示，在本实施例中，卤化试剂供料装置11和取代酰胺供料装置12均与第一盘管13的进口相连，底物供料单元21的出口与第一盘管13和第二盘管31之间的连接管路相连，第二盘管31的出口与第三盘管32的进口相连。
实施例4
本实施例提供了一种环己酮的氯甲酰化反应连续化反应的工艺，其反应示意图如下所示：
该工艺使用实施例1提供的装置，包括以下步骤：
(1)将3eq POCl3与8eqDMF在第一盘管内室温下混合，控制第一盘管内的温度为RT(室温)，停留时间为20min，生成VR试剂从第一盘管连续排出。
(2)该VR试剂连续排入第三盘管与30g环己酮混合，控制第三盘管的温度为90℃，停留时间为30min，反应结束收集产物体系。
(3)将产物体系通入装有20V(体积当量)醋酸钠的水溶液的储罐中进行淬灭水解2h，该醋酸钠的水溶液的质量浓度为20％，得到水解后产物体系，将水解后产物体系置于冰箱中进行过夜析晶，得到产品。将检测，该产品的纯度为91.3％，收率为88.6％。
对比例1
本对比例提供了一种环己酮的氯甲酰化反应批次反应的工艺，包括以下步骤：
(1)在RT(室温)下，先将8eq的DMF加入反应瓶中，再将3eq的POCl3滴加进DMF中混合搅拌反应10min，得到VR试剂。
(2)将上述反应瓶转入90℃油浴锅内，将5g环己酮滴入反应瓶内的VR试剂中，保持90℃反应3h，反应结束，得到产物体系。
(3)将上述产物体系通入装有100mL浓度为8M的乙酸钠水溶液的四口烧瓶中淬灭水解0.5h，得到水解后产物体系，将水解后产物体系置于冰箱中过夜析晶，得到产物。经检测，产物的纯度为90.3％，收率为89.6％。
实施例5
本实施例提供了一种环己酮的氯甲酰化反应连续化反应的工艺，其与实施例4的不同之处在于，采用NFM替换DMF。经检测，产物的纯度为78.5％，收率为49.2％。
对比例2
本对比例提供了一种环己酮的氯甲酰化反应连续化反应的工艺，其与对比例1的不同之处在于，采用NFM替换DMF。经检测，产物的纯度为78.5％，收率为49.2％。
实施例6
本实施例提供了一种苯乙酮的氯甲酰化反应连续化反应的工艺，该反应示意图如下所示：
该工艺使用实施例1提供的装置，包括以下步骤：
(1)将2.2eq POCl3与3.3eqDMF在第一盘管内室温下混合，控制第一盘管内的温度为30℃，停留时间为5min，生成VR试剂从第一盘管连续排出。
(2)30g苯乙酮与1V(体积当量)甲苯混合成苯乙酮溶液。上述VR试剂连续排入第三盘管与苯乙酮溶液混合，控制第三盘管的温度为80℃，停留时间为20min，反应结束收集产物体系。
(3)将产物体系通入装有400mL醋酸钠的水溶液的储罐中进行淬灭水解2h，该醋酸钠的水溶液的质量浓度为20％，得到水解后产物体系。将水解后产物体系采用EA(丙烯酸乙酯)萃取，得到产物。经检测，该产物的纯度为93.4％，收率为91％。
对比例3
本对比例提供了一种苯乙酮的氯甲酰化反应批次反应的工艺，包括以下步骤：
(1)在RT(室温)下，先将3.3eq的DMF加入反应瓶中，再将2.2eq的POCl3滴加进DMF中混合搅拌反应10min，得到VR试剂。
(2)将5g苯乙酮与2V(体积当量)甲苯混合成苯乙酮溶液。将上述反应瓶转入80℃油浴锅内，将苯乙酮溶液滴入反应瓶内的VR试剂中，保持80℃反应30min，反应结束，得到产物体系。
(3)将上述产物体系通入装有400mL浓度为2M的乙酸钠水溶液中进行淬灭水解2h，得到水解后产物体系，将水解后产物体系采用EA(丙烯酸乙酯)萃取，得到产物。经检测，产物的纯度为90.6％，收率为89％。
实施例7
本实施例提供了一种苯乙酮的氯甲酰化反应连续化反应的工艺，其与实施例6的不同之处在于，步骤(2)中，采用正己烷替换甲苯作为苯乙酮的溶剂。经检测，该产物的纯度为90.1％，收率为84％。
对比例4
本对比例提供了一种苯乙酮的氯甲酰化反应批次反应的工艺，其与对比例3的不同之处在于，步骤(2)中，采用正己烷替换甲苯作为苯乙酮的溶剂。经检测，该产物的纯度为85％，收率为82％。
实施例8
本实施例提供了一种吡咯的甲酰化反应连续化反应的工艺，该反应示意图如下所示：
该工艺使用实施例2提供的装置，包括以下步骤：
(1)将1.1eq POCl3与2V(体积当量)EV混合，得到POCl3溶液；将1.8eqDMF与2V(体积当量)EV混合，得到DMF溶液；将POCl3溶液和DMF溶液在第一盘管内室温下混合，控制第一盘管内的温度为0～10℃，停留时间为15min，生成VR试剂从第一盘管连续排出。
(2)100g吡咯与3V(体积当量)EV混合成吡咯溶液。上述VR试剂连续排入第二盘管与吡咯溶液混合，控制第二盘管的温度为0～10℃，然后将从第二盘管连续排出的VR试剂与吡咯溶液的混合溶液连续排入第三盘管，控制第三盘管的温度为70℃，停留时间为15min，反应结束收集产物体系。
(3)将产物体系通入装有加热至100℃的1000mL醋酸钠的水溶液的四口瓶中进行淬灭水解20min，该醋酸钠的水溶液的浓度为4M，得到水解后产物体系。将水解后产物体系采用EA(丙烯酸乙酯)萃取，得到产物。经检测，该产物的纯度为94.63％，收率为99.03％。
对比例5
本对比例提供了一种吡咯的甲酰化反应批次反应的工艺，包括以下步骤：
(1)将1.1eq POCl3与2V(体积当量)EV混合，得到POCl3溶液；将1.8eqDMF与2V(体积当量)EV混合，得到DMF溶液。在0-10℃下，先将DMF溶液加入反应瓶中，再将的POCl3溶液滴加进DMF溶液中混合搅拌反应15min，得到VR试剂。
(2)将10g吡咯与3V(体积当量)EV混合成吡咯溶液。将上述反应瓶转入85℃油浴锅内，将吡咯溶液滴入反应瓶内的VR试剂中，保持85℃反应5min，反应结束，得到产物体系。
(3)将上述产物体系通入装有200mL浓度为4M的乙酸钠水溶液中进行淬灭水解20min，得到水解后产物体系，将水解后产物体系采用EA(丙烯酸乙酯)萃取，得到产物。经检测，产物的纯度为92.78％，收率为97.4％。
实施例9
本实施例提供了一种苯甲酰胺的脱水反应连续化反应的工艺，该反应示意图如下所示：
该工艺使用实施例3提供的装置，包括以下步骤：
(1)将1.3eq POCl3与5V(体积当量)ACN(乙腈)混合，得到POCl3溶液；将10eq DMF和140g苯甲酰胺混合得到苯甲酰胺的DMF溶液，将POCl3溶液和苯甲酰胺的DMF溶液分别连续排入第三盘管内在室温下连续混合，控制第三盘管的温度为RT(室温)，停留的时间为20min，反应结束收集产物体系。
(2)将产物体系通入装有1000mL醋酸钠的水溶液的四口瓶中进行淬灭水解30min，该醋酸钠的水溶液的浓度为4M，得到水解后产物体系。将水解后产物体系采用DCM(二氯甲烷)萃取，得到产物。经检测，该产物的纯度为93.01％，收率为96.44％。
对比例6
本对比例提供了一种苯甲酰胺的脱水反应批次反应的工艺，该工艺包括以下步骤：
(1)将1.3eq POCl3与5V(体积当量)ACN(乙腈)混合，得到POCl3溶液；先将5eq的DMF加入反应瓶中，然后将10g苯甲酰胺加入反应瓶混合，再将POCl3溶液滴加进反应瓶中，持续搅拌15min。将反应瓶升温至85℃保持15min，反应结束，得到产物体系。
(2)将上述产物体系通入装有200mL浓度为2M的乙酸钠水溶液中进行淬灭水解30min，得到水解后产物体系，将水解后产物体系采用DCM(二氯甲烷)萃取，得到产物。经检测，产物的纯度为90.8％，收率为95.88％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：应用本发明的技术方案，采用本发明提供的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，通过VR供料单元和底物供料单元分别与反应单元相连以分别向反应单元连续提供VR试剂和底物，使得底物和VR试剂在反应单元中进行连续化维尔斯麦尔反应生成产物体系，且产物体系从反应单元中连续排出，使得VR试剂和底物在连续运行过程中完成维尔斯麦尔反应。一方面，连续反应中可以通过不断排出产物体系，将反应生成的副产小分子带离反应体系，从而提高反应的转化率并降低其他副产物的生成几率；另一方面也能够避免大量反应物混合囤积，降低大量反应物体系混合反应剧烈放热的风险，从而改善了传统一锅法反应风险高，产生大量副产物的技术问题，更有利于降低反应安全风险，简化产物的提纯工艺，进一步提高产物收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化反应的工艺包括：将VR试剂与底物在连续化反应的装置中连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应，得到产物体系，且所述产物体系从所述连续化反应的装置中连续排出；
其中，所述连续化反应的装置包括：
VR供料单元，用于提供VR试剂，所述VR供料单元包括卤化试剂供料装置（11）和取代酰胺供料装置（12），所述卤化试剂供料装置（11）用于提供卤化试剂，所述取代酰胺供料装置（12）用于提供取代酰胺；
底物供料单元（21），用于提供底物；以及
反应单元，所述VR供料单元与所述反应单元相连以向所述反应单元连续提供所述VR试剂，所述底物供料单元（21）与所述反应单元相连，以向所述反应单元连续提供所述底物，所述反应单元用于使所述底物和所述VR试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，且将所述产物体系从所述反应单元中连续排出；
其中，所述取代酰胺的通式为RCONR1R2，所述R表示氢、C1-C5的直链或支链烃基、C6-C10的取代或未取代的苯基，所述R1和R2各自独立地表示C1-C5的直链或支链烃基、C6-C10的取代或未取代的苯基；
所述卤化试剂包括POCl3、SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5、PCl3/Cl2、P2O3Cl4、SO2Cl2、P2O3Cl、氯化铝、氯化锌或草酰氯中的至少一种；
所述底物为苯乙酮，所述VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以所述苯乙酮的摩尔量计，所述三氯氧磷用量为2.2当量，所述DMF的用量为3.3当量；
或，所述底物为吡咯，所述VR试剂为三氯氧磷和DMF组成的复合试剂，以所述吡咯的摩尔量计，所述三氯氧磷用量为1.1~1.3当量，所述DMF的用量为1.8当量；
或，所述底物为苯甲酰胺，以所述苯甲酰胺的摩尔量计，所述三氯氧磷的用量为1.1~1.3当量，所述DMF的用量为5当量。
2.根据权利要求1所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化反应的装置还包括：第一混料装置，所述卤化试剂供料装置（11）与所述第一混料装置相连以向所述第一混料装置连续提供所述卤化试剂；所述取代酰胺供料装置（12）与所述第一混料装置相连以向所述第一混料装置连续提供所述取代酰胺；所述第一混料装置用于使所述取代酰胺和所述卤化试剂进行第一连续混合；所述第一混料装置为第一盘管（13）。
3.根据权利要求2所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述第一盘管（13）配置有第一控温单元。
4.根据权利要求2所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，
所述连续化反应的装置还包括第二混料装置，所述第一混料装置和所述第二混料装置依次连通，所述第一混料装置和所述底物供应单元（21）分别与所述第二混料装置相连以分别向所述第二混料装置连续提供取代酰胺、卤化试剂和底物，所述第二混料装置用于使取代酰胺、卤化试剂和底物进行第二连续混合；所述第二混料装置为第二盘管（31）。
5.根据权利要求4所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述第二盘管（31）配置有第二控温单元。
6.根据权利要求4所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，
所述卤化试剂供料装置（11）、所述取代酰胺供料装置（12）以及所述底物供料单元（21）均与所述第一盘管（13）的进口相连；或者所述卤化试剂供料装置（11）和所述取代酰胺供料装置（12）均与所述第一盘管（13）的进口相连，所述底物供料单元（21）的出口与所述第一盘管（13）和第二盘管（31）之间的连接管路相连；或者，所述卤化试剂供料装置（11）和所述取代酰胺供料装置（12）均与所述第一盘管（13）的进口相连，所述底物供料单元（21）的出口与所述第二盘管（31）和所述反应单元之间的连接管路相连。
7.根据权利要求2所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续反应的装置还包括后处理单元，所述后处理单元与所述反应单元相连，用于对所述反应单元中连续排出的所述产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
8.根据权利要求7所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，
所述后处理单元包括淬灭剂储罐（41）。
9.根据权利要求1所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述反应单元为第三盘管（32），所述第三盘管（32）配置有第三控温单元。
10.根据权利要求2所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续反应的工艺还包括：将取代酰胺和卤化试剂在所述第一混料装置中进行第一连续混合得到所述VR试剂，且所述VR试剂从所述第一混料装置中连续排出。
11.根据权利要求10所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述第一连续混合的温度为0~25℃。
12.根据权利要求1所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化反应的工艺还包括产物体系的后处理步骤，所述后处理步骤包括：将所述产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理。
13.根据权利要求12所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，
采用淬灭剂对所述产物体系进行所述淬灭水解，所述淬灭剂为醋酸钠的水溶液。
14.根据权利要求12所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，
采用结晶或萃取的方式进行所述提纯处理。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化维尔斯麦尔反应的过程中，控制所述VR试剂向所述反应单元的进料速度为0.5~50g/min，控制所述底物向所述反应单元的进料速度为0.5~30g/min，控制所述反应单元中的物料保留时间为1~200min。
16.根据权利要求1至15任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺在医药、农药或染料领域中的应用。
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