CN116024083B - 连续流反应制备手性胺类化合物的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种连续流反应制备手性胺类化合物的装置和方法。该连续流反应制备手性胺类化合物的方法包括：先将酮类化合物和氨供体分别连续通入连续反应釜中，酮类化合物和氨供体在连续反应釜中连续混合并在固定化酶催化剂的作用下进行连续反应，生成手性胺类化合物反应液从连续反应釜中连续排出并进行连续萃取分离，得到手性胺类化合物。本申请提供的连续流反应制备手性胺类化合物的方法，不仅工艺简单，利于进行工业化生产，而且能够消除产物抑制，生产效率相对于间歇釜式制备方法提高了十倍以上，固定化酶催化剂的催化效率提高数十倍以上，同时无需额外的或定制的共底物，还能够减少氨供体的用量，生产成本大幅降低。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种连续流反应制备手性胺类化合物的装置和方法。
背景技术
据 FDA 数据库分析，手性胺类化合物是小分子药物合成中重要的分子模块。相比化学催化剂，合成手性胺的生物催化剂以光学纯度高、环境污染小等优势一直被作为研究热点，如转氨酶类、单胺氧化酶类、亚胺还原酶类及胺脱氢酶类等。其中ω-转氨酶 (ω-TAs) 具有对映选择性和区域选择性高、底物谱较广以及无需额外添加昂贵的辅酶的优势，成为工业上用于生产手性胺的重要工业酶之一。
鉴于ω-转氨酶催化的氨基转移反应属于可逆反应，为了使反应充分向手性胺合成的方向进行，通常有如下几种方法，达到此目的。一种方法是在单一酶催化系统中使用超过量的氨供体（如，异丙胺）来驱动转氨基反应，同时需要降低压力、通气、升高温度以移除副产物，来推动反应尽可能朝一个方向进行。第二种方法是进行多酶偶联催化反应，ω-转氨酶的偶联催化反应一般用于消除底物抑制或者进行多级反应，如采用丙氨酸作为氨供体，采用乳酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶循环体系去除副产物丙酮酸。第三种方法为在反应体系中加入如芳香族酸类物质与产物结合产生原位产物结晶 (ISPC)，选择性将产物移除反应体系。但无一例外这些技术需要额外的或定制的共底物，增加了生物催化反应系统的整体复杂性，增加了生产成本，并产生更多的副产物造成了更大的工业化应用的阻力。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种连续流反应制备手性胺类化合物的装置和方法，以解决现有技术中ω-转氨酶催化的氨基转移反应的技术无一例外需要额外的或定制的共底物来解除产物抑制，这些方法增加了生物催化反应系统的整体复杂性，增加了生产成本，并产生更多的副产物造成了更大的工业化应用的阻力的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种连续流反应制备手性案类化合物的装置，该装置包括：供料单元、反应单元和后处理单元，供料单元包括酮类化合物连续供料装置和氨供体连续供料装置；反应单元包括连续反应釜，连续反应釜中装填有固定化酶催化剂，连续反应釜分别与酮类化合物连续供料装置和氨供体连续供料装置连接，连续反应釜用于混合酮类化合物和氨供体，使酮类化合物和氨供体在固定酶催化剂的作用下进行连续流反应，生成手性胺类化合物反应液，并将手性胺类化合物反应液从连续反应釜中连续排出；后处理单元包括萃取器，萃取器与连续反应釜连接，用于连续萃取手性胺类化合物反应液，得到手性胺类化合物。
进一步地，供料单元还包括底物溶剂供料装置，该底物溶剂供料装置与连续反应釜连接，用于向连续反应釜提供底物溶剂。
进一步地，后处理单元还包括水相储罐，该水相储罐与萃取器连接，用于向萃取器连续提供水相。
进一步地，后处理单元还包括干燥器，干燥器与萃取器连接，用于干燥萃取器连续排出的非水相体系；干燥其与酮类化合物连续供料装置连接，用于将干燥器排出的非水相体系返回底物溶剂供料装置中。
进一步地，后处理单元还包括pH检测器和产物储罐，pH检测器与萃取器连接，用于检测萃取器连续排出的水相体系的pH值；产物储罐与pH检测器连接，用于储存产物水相体系；其中，pH检测器还与水相储罐连接。
进一步地，固定化酶催化剂包括树脂载体、转氨酶和辅酶，转氨酶和辅酶分别负载于树脂载体上，且以所述树脂载体的质量为基准计，转氨酶的负载量为2~20wt%，辅酶的负载量为0.2~2wt%。
进一步地，转氨酶为TA-Ss，辅酶为PLP，树脂载体选自氨基型树脂、环氧型树脂、吸附型树脂或亲和吸附型树脂中的至少一种。
进一步地，固定化酶催化剂的含水率为2~20wt%。
进一步地，固定化酶催化剂的制备方法包括：步骤A1，提供质量浓度为10~50%的转氨酶溶液，将100~1000mL转氨酶溶液与100~120g树脂载体混合8~48h后进行固液分离，得到固定化转氨酶；步骤A2，提供质量浓度为0.2~2%的PLP溶液，将100~120g固定化转氨酶浸入100~120mLPLP溶液中浸泡1.5~3h，固液分离并干燥，得到固定化酶催化剂。
为了实现上述目的，根据本发明的另一个方面，还提供了一种连续流反应制备手性胺类化合物的方法，该方法包括：步骤S1，将酮类化合物和氨供体分别连续通入连续反应釜中，连续反应釜中装填有固定化酶催化剂，酮类化合物和氨供体在连续反应釜中连续混合并在固定化酶催化剂的作用下进行连续反应，生成手性胺类化合物反应液，且手性胺类化合物反应液从连续反应釜中连续排出；步骤S2，将手性胺类化合物反应液进行连续萃取分离，得到手性胺类化合物；其中，固定化酶催化剂具有上述第一方面中的相同含义。
进一步地，步骤S1，先将底物溶剂通入连续反应釜中，再连续通入酮类化合物和氨供体。
进一步地，反应釜中，酮类化合物和氨供体的摩尔比为1:（0.01~10），优选为1:（0.3~1）。
进一步地，酮类化合物在连续反应釜中停留时间为0.1~10h，优选为1.5~3h。
进一步地，步骤S2包括，将手性胺类化合物反应液与水连续混合后进行连续萃取分离，得到非水相体系和水相体系，将水相体系中的水去除，得到手性胺类化合物。
进一步地，步骤S2还包括将非水相体系进行连续化干燥处理并将干燥后的非水相体系返回步骤S1中作为底物溶剂与酮类化合物混合。
进一步地，步骤S2还包括将水相体系进行连续化pH值检测，水相体系的pH值＜3，则将水相体系返回步骤S2与手性胺类化合物反应液连续混合，进行连续萃取分离；水相体系的pH≥3，则将水相体系中的水去除，得到手性胺类化合物。
进一步地，反应釜中，固定酶催化剂与酮类化合物的质量比为0.5~15:1，优选为5~12:1。
进一步地，酮类化合物具有如下式（Ⅰ）所示结构：
式（Ⅰ）；
其中，R选自取代或未取代的C1~C6烷基、取代或未取代的C6~C10的芳基；n选自0~4之间的整数；优选R选自Ph、m-F-Ph、p-F-Ph、m-Br-Ph、p-B-Ph、m-MeO-Ph、p-MeO-Ph、m-NO2-Ph、p-NO2-Ph 、Cy、Me或iPr中的任意一种。
进一步地，氨供体包括邻亚二甲苯二胺、异丙胺、(S)-(-)-α-甲基苄胺或丙氨酸中的至少一种。
应用本申请的技术方案，本申请提供的连续流反应制备手性胺类化合物的装置通过依次连接的供料单元、反应单元和后处理单元，使得酮类化合物和氨供体各自独立地连续通入连续反应釜中在固定化酶催化剂的作用下，连续转化成手性胺类化合物反应液，并将手性胺类化合物反应液通过萃取器进行连续萃取分离，及时将产物移除反应体系，得到手性胺类化合物，不仅装置整体简单，利于进行工业化生产，而且由于有效及时的将产物移除，解除产物抑制，使生产效率相对于间歇釜式装置提高了十倍以上，固定化酶催化剂的催化效率提高数十倍以上，同时还能够减少氨供体的用量，生产成本大幅降低，在手性胺类化合物制备领域具有广阔的应用前景。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1提供的连续流反应制备手性胺类化合物的装置示意图。
其中，上述附图包括以下附图标记：
11、底物溶剂供料装置；12、酮类化合物连续供料装置；13、氨供体连续供料装置；21、连续反应釜；31、萃取器；32、水相储罐；33、干燥器；34、pH检测器；130、流量计；140、物料输送泵。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有ω-转氨酶催化的氨基转移反应的技术无一例外存在需要额外的或定制的共底物，增加了生物催化反应系统的整体复杂性，增加了生产成本，并产生更多的副产物造成了更大的工业化的问题。为了解决该问题，本申请提供了一种连续流反应制备手性胺类化合物的装置和方法。
在本申请的一种典型实施方式中，提供了一种连续流反应制备手性胺类化合物的装置，该装置包括：供料单元、反应单元和后处理单元，供料单元包括酮类化合物连续供料装置12和氨供体连续供料装置13；反应单元包括连续反应釜21、连续反应釜21中装填有固定化酶催化剂，连续反应釜21分别与酮类化合物连续供料装置12和氨供体连续供料装置13连接，连续反应釜21用于混合酮类化合物和氨供体，使酮类化合物和氨供体在固定化酶催化剂的作用下进行连续流反应，生成手性胺类化合物反应液，并将手性胺类化合物反应液从连续反应釜21中连续排出；后处理单元，该后处理单元包括萃取器31，该萃取器31与连续反应釜21连接，用于连续萃取手性胺类化合物反应液，得到手性胺化合物。
应用本申请的技术方案，本申请提供的连续流反应制备手性胺类化合物的装置通过依次连接的供料单元、反应单元和后处理单元，使得酮类化合物和氨供体各自独立地连续通入连续反应釜21中在固定化酶催化剂的作用下，连续转化成手性胺类化合物反应液，并将手性胺类化合物反应液通过萃取器31进行连续萃取分离，及时将产物移除反应体系，得到手性胺类化合物，不仅装置整体简单，利于进行工业化生产，而且由于有效及时的将产物移除，解除产物抑制，而且生产效率相对于间歇釜式装置提高了十倍以上，固定化酶催化剂的催化效率提高数十倍以上，同时还能够减少氨供体的用量，生产成本大幅降低，在手性胺类化合物制备领域具有广阔的应用前景。
为了进一步提高固定化酶催化剂的催化效率，优选该固定化酶催化剂包括树脂载体、转氨酶和辅酶，转氨酶和辅酶分别负载于树脂载体上，以树脂载体的质量为基准计，转氨酶的负载量为2~20wt%，辅酶的负载量为0.2~2wt%。
典型但非限制性的，固定化酶催化剂中，以树脂载体的质量为基准计，转氨酶的负载量如为6wt%、7wt%、8 wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%或任意两个数值组成的范围值；辅酶的负载量如为0.3wt%、0.35wt%、0.4wt%、0.45wt%、0.5wt%、0.55wt%、0.6wt%或任意两个数值组成的范围值。
为了进一步提高固定化酶催化剂的催化效率，优选转氨酶为TA-Ss，辅酶为PLP，树脂载体选自氨基型树脂、环氧型树脂、吸附型树脂或亲和吸附型树脂中的任意一种或多种的混合树脂载体。
上述TA-Ss为中国专利CN107828751 B（申请号为201711081101.6，申请日为2017年11月06日）所公开的，其序列号SEQ ID NO：5。上述PLP指的是5’-磷酸吡哆醛。
上述氨基型树脂的具体类型不作限制，包括但不限于eplite®LX-1000HA、Seplite®LX-1000EPN、Seplite®LX-EPHA、Seplite®LX-1000EA、Lifetech™ECR8309、Lifetech™ECR8409、ESR-1、ESR-3或ESQ-1中的任意一种或多种氨基型树脂形成的混合树脂。
上述环氧型树脂的具体类型不作限制，包括但不限于Seplite®LX-1000EP、Seplite®LX-103B、EP200、Seplite®LX-107B、Seplite®LX-1000SW、Seplite®LX-1000SD、Seplite®LX-109s、Seplite®LX-1000HFA、Lifetech™ECR8285、Lifetech™ECR8204、Lifetech™ECR8209、ES-1、ES103、ES-101、ReliZyme™HFA403或ReliZyme™EC-HFA中的任意一种或多种环氧型树脂形成的混合树脂。
上述吸附型树脂的具体类型不作限制，包括但不限于Seplite®LXEP102、Lifetech™ECR1090、Lifetech™ECR8806、NKA 9或AB-8中的任意一种或多种吸附型树脂形成的混合树脂。
上述亲和吸附型树脂的具体类型不作限制，包括但不限于Nuvia™IMAC、POROS™CaptureSelect™ AAV9 、Ni Sepharose™ exce、IMAC Bestarose FF/HP、Purolite MIDANi中的任意一种或多种亲和吸附型树脂形成的混合树脂。
为了进一步提高固定化酶催化剂的催化效率，优选固定化酶催化剂的含水率为2~20wt%，更利于提高催化效率。
在本申请的一些实施例中，固定化酶催化剂的制备方法包括：步骤A1，提供质量浓度为10~50%的转氨酶溶液，将100~1000mL转氨酶溶液与100~120g树脂载体混合8~48h后进行固液分离，得到固定化转氨酶；步骤A2，提供质量浓度为0.2~2%的PLP溶液，将100~120g固定化转氨酶浸入100~120mLPLP溶液中浸泡1.5~3h，固液分离并干燥，得到固定化酶催化剂。
为了进一步减少固定化转氨酶中的杂质，优选在步骤A1中，转氨酶的酶液与树脂载体混合后，过滤并清洗至清洗液无蛋白，得到固定化转氨酶。
为了进一步提高固定化酶催化剂的催化性能，优选步骤A2中，固液分离为过滤，干燥为冻干。
为了进一步降低手性胺类化合物的生产成本，降低氨供体的用量，优选供料单元还包括底物溶剂供料装置11，底物溶剂供料装置11与连续反应釜21连接，用于向连续反应釜21提供底物溶剂。该底物溶剂为有机溶剂，包括但不限于甲叔醚。
通过在连续反应釜21中通入底物溶剂与酮类化合物和氨供体混合，以促进酮类化合物的溶解和分散，进而能够有效促进酮类化合物和氨供体的反应，减少氨供体的用量，有效降低手性胺类化合物的生产成本。
在本申请中，优选后处理单元还包括水相储罐32，水相储罐32与萃取器31相连接，用于向萃取器31连续提供水相，便于进行萃取。
为了进一步减少非水相体系的浪费，优选后处理单元还包括干燥器33，干燥器33与萃取器31相连接，用于干燥萃取器31连续排出的非水相体系，干燥器33与底物溶剂供料装置11连接，用于将非水相体系返回底物溶剂供料装置11中回收利用。
为了进一步提高手性胺类化合物的产率，优选后处理单元还包括pH检测器34和产物储罐，pH检测器34与萃取器31连接，用于检测萃取器31连接排出的水相体系的pH值，产物储罐与pH检测器34连接，用于储存产物水相体系，其中，pH检测器34还与水相储罐32连接。
在后处理单元设置pH检测器34用于检测水相体系的pH值，若水相体系的pH＜3，则水相体系返回水相储罐32中继续进行连续萃取；若水相体系的pH≥3，则将水相体系排出至产物储罐中，收集手性胺类化合物产物。
在本申请的第二种典型实施方式中，还提供了一种连续流反应制备手性胺类化合物的方法，该方法包括：步骤S1，将酮类化合物和氨供体分别连续通入连续反应釜21中，连续反应釜21中装填有固定化酶催化剂，酮类化合物和氨供体在反应中连续混合并在固定化酶催化剂的作用下进行连续反应，生成手性胺类化合物反应液，且该手性胺类化合物反应从连续反应釜21中连续排出；步骤S2，将手性胺类化合物反应液进行连续萃取分离，得到手性胺类化合物，其中，固定化酶催化剂同第一种典型实施方式中提供的催化剂，在此不再赘述。
本申请提供的连续流反应制备手性胺类化合物的方法，酮类化合物和氨供体各自独立地连续通入连续反应釜21中连续混合并在固定化酶催化剂的作用下，连续转化成手性胺类化合物反应液，并将手性胺类化合物反应液进行连续萃取分离，及时将产物移除反应体系，得到手性胺类化合物，不仅工艺简单，利于进行工业化生产，而且由于有效及时的将产物移除，解除产物抑制，使生产效率相对于间歇釜式制备方法提高了十倍以上，固定化酶催化剂的催化效率提高数十倍以上，同时无需额外的或定制的共底物，还能够减少氨供体的用量，生产成本大幅降低，在手性胺类化合物制备领域具有广阔的应用前景。
上述酮类化合物的具体类型不作限制，本领域用于制备手性胺类化合物的酮类化合物均可，优选酮类化合物具有如下式（Ⅰ）所示结构：
式（Ⅰ）；
其中，式（Ⅰ）中，R选自取代或未取代的C1~C6烷基、取代或未取代的C6~C10的芳基；优选R选自Ph、m-F-Ph、p-F-Ph、m-Br-Ph、p-B-Ph、m-MeO-Ph、p-MeO-Ph、m-NO2-Ph、p-NO2-Ph 、Cy、Me或iPr中的任意一种；n选自0~4之间的整数，如0、1、2、3或4。
上述氨供体的具体类型不作限制，本领域用于制备手性胺类化合物的氨供体均可，优选为邻亚二甲苯二胺二盐酸盐(21294-14-4)、异丙胺 (75-31-0，IPA)、 (S)-(-)-α-甲基苄胺(2627-86-3，1-PEA)或丙氨酸 (56-41-7）的任意一种或多种的混合物。
在本申请的一些实施例中，酮类化合物与氨供体的反应示意图如下。
上述TA指的是固定化酶催化剂。
为了进一步降低手性胺类化合物的生产成本，降低氨供体的用量，优选步骤S1，先将底物溶剂通入连续反应釜21中，再连续通入酮类化合物和氨供体，更利于酮类化合物和氨供体混合进行反应，进而通过先在连续反应釜21中通入底物溶剂减少氨供体的用量，有效降低手性胺类化合物的生产成本。
上述底物溶剂为有机溶剂，能够溶解分散底物的有机溶剂均可，包括但不限于甲叔醚。
为了进一步提高手性胺类化合物的产率，优选酮类化合物和氨供体的摩尔比为1:0.01~10，，尤其是当酮类化合物和氨供体的摩尔比为1:0.3~1时，手性胺类化合物的产率更高。
为了进一步提高酮类化合物的转化率，优选酮类化合物在连续反应釜21中的停留时间为0.1~10h，优选为1.5~3h。
为了进一步提高手性胺类化合物的纯度和制备效率，优选步骤S2包括：将手性胺类化合物的反应液与水相连续混合后进行连续萃取分离，得到非水相体系和水相体系，将水相体系中的水相去除，得到手性胺类化合物。
采用水相连续萃取的方式提纯手性胺类化合物的反应液，安全环保，成本低，且不会引入任何有毒有害物质，更有利降低提纯成本和提高手性胺类化合物的产率。
为了进一步减少能源的浪费，优选步骤S2还包括将非水相体系进行连续化干燥处理并将干燥后的非水相体系返回步骤S1中作为底物溶剂与酮类化合物混合以进行回收利用。
为了进一步提高手性胺类化合物的产率，优选步骤S2还包括将水相体系进行连续化pH值检测，若水相体系的pH＜3，则水相体系返回步骤S2与手性胺类化合物的反应液连续混合，进行连续萃取分离；若水相体系的pH≥3，则将水相体系中的水相去除，得到手性胺类化合物。
为了进一步提高酮类化合物和氨供体的反应效率，优选固定化酶催化剂与酮类化合物的质量比为0.5~15:1，尤其是当固定化酶催化剂与酮类化合物的质量比为5~12:1时，更利于提高催化效率。
下面将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
本实施例提供了一种连续流反应制备手性胺类化合物的装置，如图1所示，该装置包括供料单元、反应单元和后处理单元，供料单元包括酮类化合物连续供料装置12和氨供体连续供料装置13；反应单元包括连续反应釜21，连续反应釜21中装填有固定化酶催化剂，连续反应釜21分别与酮类化合物连续供料装置12和氨供体连续供料装置13连接，连续反应釜21用于混合酮类化合物和氨供体，使酮类化合物和氨供体在固定化酶催化剂的作用下进行连续流反应，生成手性胺类化合物反应液，并将手性胺类化合物反应液从连续反应釜21中连续排出；后处理单元包括水相储罐32和萃取器31，水相储罐32与萃取器31连接，用于向萃取器31内连续提供手相，萃取器31与连续反应釜21连接，用于连续萃取手性胺类化合物反应液，得到手性胺类化合物。
为了促进酮类化合物和氨供体的正向反应，减少氨供体的用量，供料单元还包括底物溶剂供料装置11，该底物溶剂供料装置11与连续反应釜21连接，用于向连续反应釜21提供底物溶剂。
上述后处理单元还包括干燥器33和非水相储罐32，干燥器33与萃取器31相连接，用于干燥萃取器31连续排出的非水相体系，非水相储罐32与萃取器31连接，用于储存非水相体系备用。干燥器33还与底物溶剂供料装置11连接，用于将干燥器33排出的非水相体系返回底物溶剂供料装置11中继续参与后续的反应。
上述后处理单元还包括pH检测器34和产物储罐，pH检测器34与萃取器31连接，用于检测萃取器31连续排出的水相体系的pH值；产物储罐与pH检测器34连接，用于储存产物水相体系；其中，pH检测器34还与所述水相储罐32连接。pH检测器34用于检测水相体系的pH值，若水相体系的pH＜3，则水相体系返回水相储罐32中继续进行连续萃取；若水相体系的pH≥3，则将水相体系排出至产物储罐中，将水相体系中的水相去除，得到手性胺类化合物。
为了提高各物料的输送效率以及控制各物料的输送量，优选底物溶剂供料装置11与连续反应釜21之间、酮类化合物连续供料装置12与连续反应釜21之间、氨供体连续供料装置13与连续反应釜21之间、连续反应釜21与萃取器31之间、萃取器31与水箱储罐之间、萃取器31与pH检测器34之间、pH检测器34与产物储罐之间均设置有相互连接的流量计130和物料输送泵140。
实施例2
本实施例提供了一种间溴苯乙酮连续流反应制备R性产物的方法，其反应的结构示意图如下：
上述TA指的是固定化酶催化剂，该固定化酶催化剂包括转氨酶TA-Ss，辅酶PLP和氨基型树脂（NKA 9），转氨酶TA-Ss，辅酶PLP分别负载于氨基型树脂上，且以树脂载体的质量为基准计，转氨酶TA-Ss的负载量为10wt%，，辅酶PLP的负载量为0.3wt%。
该方法包括以下步骤：
（1）在连续反应釜21中，先加入40mL甲叔醚和10g固定化酶催化剂，然后将间溴苯乙酮和异丙胺连续泵入连续反应釜21中，维持反应釜21中间溴苯乙酮和异丙胺摩尔比为1：0.3，并控制间溴苯乙酮在连续反应釜21中的保持时间为2h，生成R型产物反应液；
（2）将R型产物反应液从连续反应釜21中连续泵出排入萃取器31中进行连续萃取分离，得到非水相体系和水相体系；其中萃取器31中水相与R型产物反应液的体积比为5:1；非水相体系经过干燥后返回步骤（1）与酮类化合物混合回收利用，水相体系通过pH检测器34进行pH检测，若水相体系的pH＜3，则水相体系返回水相储罐32中继续进行连续萃取；若水相体系的pH≥3，则将水相体系中的水相去除，得到手性胺类化合物。
实施例3
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，连续反应釜21中，维持间溴苯乙酮和异丙胺摩尔比为1:10。
实施例4
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，连续反应釜21中，维持间溴苯乙酮和异丙胺摩尔比为1:0.01。
实施例5
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，连续反应釜21中，维持间溴苯乙酮和异丙胺摩尔比为1:15。
实施例6
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，连续反应釜21中，维持间溴苯乙酮和异丙胺摩尔比为1:0.05。
实施例7
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，间溴苯乙酮在连续反应釜21中的停留时间为0.1h。
实施例8
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，间溴苯乙酮在连续反应釜21中的停留时间为3h。
实施例9
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，间溴苯乙酮在连续反应釜21中的停留时间为0.05h。
实施例10
本实施例与实施例2的不同之处在于，固定化酶催化剂的用量为5g。
实施例11
本实施例与实施例2的不同之处在于，固定化酶催化剂的用量为15g。
实施例12
本实施例与实施例2的不同之处在于，固定化酶催化剂的用量为0.2g。
实施例13
本实施例与实施例2的不同之处在于，固定化酶催化剂的用量为20g。
实施例14
本实施例与实施例2的不同之处在于，步骤（1）中，采用的固定化酶催化剂中，不含有辅酶PLP。
对比例1
本对比例提供了一种间歇釜式反应制备R型产物的方法，该方法包括：
（1）将间溴苯乙酮和异丙胺按照摩尔比为1:2加入到间歇式反应釜中进行反应生成R型产物反应液，且间歇式反应釜中填充有40g固定化酶催化剂，控制反应时间为60h，反应结束，将R型产物反应液从间歇式反应釜中排出；
（2）将R型产物反应液进行提纯分离，分离提纯的方法同实施例2中步骤（2），在此不再赘述。
实施例15~实施例28
实施例15~实施例28分别提供了连续流反应制备不同R型产物的方法，具体步骤同实施例2，在其反应示意图如下：
实施例15~实施例28中酮类化合物的R基团以及n的具体取值如下表1所示。
表1
对比例2~对比例15
对比例2~对比例15分别提供了间歇釜式反应制备R型产物的方法，其中对比例2~对比例15制备的R型产物分别同实施例15~实施例28，对比例2~对比例15的制备方法均同对比例1，在此不再赘述。
试验例1
分别测定上述实施例2~14和对比例1提供的R型产物的时空转化率（STY）、每g R型产物所需的异丙胺用量、甲叔醚用量以及固定化酶催化剂的总转化数（TNN），结果如下表2所示。
表2
试验例2
分别测定上述实施例15~实施例28以及对比例2~对比例15提供的R型产物的时空转化率（STY），结果如下表3所示。
表3
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：本申请提供的连续流反应制备手性胺类化合物的方法，酮类化合物和氨供体各自独立地连续通入连续反应釜21中连续混合并在固定化酶催化剂的作用下，连续转化成手性胺类化合物反应液，并将手性胺类化合物反应液进行连续萃取分离，得到手性胺类化合物，不仅工艺简单，利于进行工业化生产，而且生产效率相对于间歇釜式制备方法提高了十倍以上，固定化酶催化剂的催化效率提高数十倍以上，同时无需额外的或定制的共底物，还能够减少氨供体的用量，生产成本大幅降低，在手性胺类化合物制备领域具有广阔的应用前景。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种连续流反应制备手性胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤S1，将酮类化合物和氨供体分别连续通入连续反应釜（21）中，所述连续反应釜（21）中装填有固定化酶催化剂，所述酮类化合物和所述氨供体在连续反应釜（21）中连续混合并在所述固定化酶催化剂的作用下进行连续反应，生成手性胺类化合物反应液，且所述手性胺类化合物反应液从所述连续反应釜（21）中连续排出；
步骤S2，将所述手性胺类化合物反应液进行连续萃取分离，得到所述手性胺类化合物；
其中，所述固定化酶催化剂包括树脂载体、转氨酶和辅酶，所述转氨酶和所述辅酶分别负载于所述树脂载体上，且以所述树脂载体的质量为基准计，所述转氨酶的负载量为2~20wt%，所述辅酶的负载量为0.2~2wt%；
所述转氨酶为TA-Ss，所述辅酶为PLP，所述树脂载体选自氨基型树脂、环氧型树脂、吸附型树脂或亲和吸附型树脂中的至少一种；
所述酮类化合物具有如下式（Ⅰ）所示结构：
其中，所述R选自取代或未取代的C1~C6烷基、取代或未取代的C6~C10的芳基；n选自0~4之间的整数；
所述反应釜中，所述酮类化合物和所述氨供体的摩尔比为1:0.05~1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1，先将底物溶剂通入所述连续反应釜（21）中，再连续通入所述酮类化合物和所述氨供体。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2包括：将所述手性胺类化合物反应液与水连续混合后进行连续萃取分离，得到非水相体系和水相体系，将水相体系中的水去除，得到所述手性胺类化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应釜中，固定化酶催化剂与所述酮类化合物的质量比为0.5~15:1。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于，所述氨供体包括邻亚二甲苯二胺、异丙胺、(S)-(-)-α-甲基苄胺或丙氨酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固定化酶催化剂的制备方法包括：
步骤A1，提供质量浓度为10~50%的转氨酶溶液，将100~1000mL所述转氨酶溶液与100~120g所述树脂载体混合8~48h后进行固液分离，得到所述固定化转氨酶；
步骤A2，提供质量浓度为0.2~2%的PLP溶液，将100~120g所述固定化转氨酶浸入100~120mL所述PLP溶液中浸泡1.5~3h，固液分离并干燥，得到所述固定化酶催化剂。
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