WO2023106362A1 - ボロン酸化合物の製造方法 - Google Patents

ボロン酸化合物の製造方法 Download PDF

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WO2023106362A1
WO2023106362A1 PCT/JP2022/045262 JP2022045262W WO2023106362A1 WO 2023106362 A1 WO2023106362 A1 WO 2023106362A1 JP 2022045262 W JP2022045262 W JP 2022045262W WO 2023106362 A1 WO2023106362 A1 WO 2023106362A1
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WO
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boronic acid
acid compound
flow path
particularly limited
appropriately selected
Prior art date
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PCT/JP2022/045262
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English (en)
French (fr)
Inventor
愛一郎 永木
洋祐 芦刈
Original Assignee
株式会社altFlow
株式会社中化学日本総合研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a boronic acid compound.
  • Patent Document 1 A method for synthesizing a boronic acid compound from an o-dihaloaromatic compound is known (Patent Document 1), but this method requires a reaction at an extremely low temperature of -80°C to -50°C and is simple. It cannot be said that it is a good method.
  • an object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the past and to achieve the following objects. That is, an object of the present invention is to provide a method for efficiently and simply producing a boronic acid compound from o-iodonitrobenzene.
  • step 1 of introducing 0.20 M or more o-iodonitrobenzene and 1.0 M or more PhLi into the first micromixer
  • Step 2 of introducing the compound obtained in Step 1 and the boronate ester compound into a second micromixer, efficiently and easily.
  • Step 1 of introducing 0.20 M or more o-iodonitrobenzene and 1.0 M or more PhLi into a first micromixer, the compound obtained in the step 1, and a boronate ester compound. and a step 2 of introducing into a second micromixer.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a flow microreactor used in one example of the production method of the present invention.
  • 2 is a schematic diagram of the microreactor system used in Comparative Example 2.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of the microreactor system used in Example 1.
  • FIG. 4 is a schematic diagram of the microreactor system used in Example 2.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a flow microreactor used in one example of the production method of the present invention.
  • 2 is a schematic diagram of the microreactor system used in Comparative Example 2.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of the microreactor system used in Example 1.
  • FIG. 4 is a schematic diagram of the microreactor system used in Example 2.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a flow microreactor used in one example of the production method of the present invention.
  • 2 is a schematic diagram of the microreactor system used in Comparative Example 2.
  • FIG. 3 is a schematic diagram of the microreactor system used in Example 1.
  • FIG. 4 is
  • the method for producing the boronic acid compound includes steps 1 and 2, and may further include other steps.
  • the step 1 is a step of introducing 0.20 M or more of o-iodonitrobenzene and 1.0 M or more of PhLi into the first micromixer.
  • o-iodonitrobenzene The o-iodonitrobenzene is also referred to as 2-iodonitrobenzene.
  • the lower limit of the concentration of o-iodonitrobenzene is not particularly limited as long as it is 0.20 M or more, and can be appropriately selected according to the purpose. From the viewpoint of manufacturing, it is preferably 0.25M or more, more preferably 0.26M or more.
  • the upper limit of the concentration of o-iodonitrobenzene is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, but from the viewpoint of suppressing side reactions, it is preferably 0.5 M or less.
  • phenyllithium is also referred to as phenyllithium.
  • the lower limit of the concentration of PhLi is not particularly limited as long as it is 1.0 M or more, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the upper limit of the concentration of PhLi is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the first micromixer is not particularly limited as long as it is a mixing means in a microreactor (hereinafter sometimes referred to as "flow microreactor” or “flow reactor”), and is appropriately selected according to the purpose. It may be a substrate-type micromixer or a pipe joint-type micromixer in the microreactor described below.
  • the microreactor is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include a microreactor provided with mixing means, a flow path, and other means as necessary. .
  • the mixing means and the flow path may be integrated or separated.
  • the mixing means is a means capable of mixing two or more liquids.
  • the flow path is a tube through which liquid can flow.
  • the flow passage is connected with at least one of the mixing means.
  • the flow microreactor By using the flow microreactor, it is possible to shorten the residence time from the generation to the next reaction of a compound with low stability, thereby suppressing side reactions. In addition, since the flow microreactor has excellent cooling efficiency, it is possible to suppress side reactions caused by heat generation in an exothermic reaction.
  • Examples of the mixing means and the flow path of the integrated flow microreactor include a substrate-type micromixer.
  • the substrate-type micromixer is composed of a substrate having passages formed therein or on its surface, and is sometimes referred to as a microchannel.
  • the substrate-type micromixer is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. ; the mixer described in the document ““Microreactors” Chapter 3, W. Ehrfeld, V. Hessel, H. Lowe, published by Wiley-VCH Co.”, and the like.
  • the mixing means and the flow path are composed of minute flow paths capable of mixing a plurality of liquids.
  • the substrate-type micromixer has an introduction path other than the flow path, which communicates with the flow path and introduces a plurality of liquids into the flow path. That is, it is preferable that the upstream side of the flow path is branched according to the number of the introduction paths.
  • the number of the introduction channels is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. is preferred. It should be noted that a configuration may be adopted in which one liquid is charged in advance into the flow path and another liquid is introduced through the introduction path.
  • the mixing means is not particularly limited as long as it can mix two or more liquids, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include a pipe joint type micromixer.
  • the pipe joint type micromixer has a channel formed inside and, if necessary, a connection member that connects the channel formed inside and the flow channel.
  • the connection method of the connection member is not particularly limited, and can be appropriately selected from known connection methods according to the purpose. Welding type, flange type, bite type, flare type, mechanical type, and the like are included.
  • an introduction path communicating with the flow path and introducing a plurality of liquids into the flow path is formed inside the pipe joint type micromixer. That is, it is preferable that the upstream side of the flow path is branched according to the number of the introduction paths.
  • the number of the introduction paths is two, for example, a T-shape or a Y-shape can be used as the pipe joint type micromixer, and when the number of the introduction paths is three, can use, for example, a cross shape. It should be noted that a configuration may be adopted in which one liquid is charged in advance into the flow path and another liquid is introduced through the introduction path.
  • the material of the pipe joint type micromixer is not particularly limited, and can be appropriately selected according to requirements such as heat resistance, pressure resistance, solvent resistance, and ease of processing. Titanium, copper, nickel, aluminum, silicon, fluorine resins such as Teflon (registered trademark), PFA (perfluoroalkoxy resin), TFAA (trifluoroacetamide), and the like.
  • YM-1 type mixer and YM-2 type mixer manufactured by Azbil Corporation; mixing tees and tees (T-shaped connector) manufactured by Shimadzu GLC Co., Ltd.
  • Micro High Mixer developed by Toray Engineering; Union Tee manufactured by Swagelok, T-shaped Micro Mixer manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd.;
  • the method of mixing two or more raw materials in the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • Examples thereof include laminar flow mixing and turbulent mixing.
  • laminar flow mixing static mixing
  • laminar flow mixing is preferable in terms of more efficient reaction control and heat removal.
  • the flow path in the mixing means is minute, the plurality of liquids introduced into the mixing means naturally tend to flow laminarly, and are diffused and mixed in the direction perpendicular to the flow.
  • a configuration may be adopted in which branch points and confluence points are further provided in the flow path to divide the laminar cross section of the flowing liquid, thereby increasing the mixing speed.
  • the flow rate and the shape of the channel can be changed from laminar to turbulent.
  • the turbulent mixing has the advantage of high mixing efficiency and high mixing speed compared to the laminar mixing.
  • the smaller the inner diameter of the flow path in the mixing means the shorter the diffusion distance of molecules, so the time required for mixing can be shortened and the mixing efficiency can be improved. Furthermore, the smaller the inner diameter of the flow channel, the larger the ratio of the surface area to the volume, making it easier to control the temperature of the liquid, for example, to remove the heat of reaction. On the other hand, if the inner diameter of the flow path is too small, the pressure loss increases when the liquid flows, and the pump used for liquid transfer needs to have a special high pressure resistance, which increases the manufacturing cost. There is in addition, the structure of the micromixer may also be limited due to the limitation of the flow rate of liquid transfer.
  • the lower limit of the average inner diameter of the channel in the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. It is preferably 50 ⁇ m or more, more preferably 100 ⁇ m or more, and even more preferably 250 ⁇ m or more, from the viewpoint of removing the heat of reaction and reducing the pressure loss during liquid transfer.
  • the upper limit of the average inner diameter of the channel in the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. More preferably, it is 2.5 mm or less.
  • the average inner diameter When the average inner diameter is less than 50 ⁇ m, pressure loss may increase. If the average inner diameter exceeds 4 mm, the surface area per unit volume becomes small, and as a result, rapid mixing and removal of reaction heat may become difficult.
  • the cross-sectional area of the flow channel is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose . ⁇ 2.1 mm 2 is more preferred, and 190,000 ⁇ m 2 to 1 mm 2 is particularly preferred.
  • the cross-sectional shape of the flow path is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples include circular, rectangular, semicircular, and triangular shapes.
  • the flow path is not particularly limited as long as it is a tube that is connected to at least one of the mixing means and can circulate the liquid, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the configuration such as the material can be appropriately selected according to the desired reaction.
  • the flow path is used, for example, when supplying raw materials to the mixing means. Further, the flow path is used, for example, when supplying the reaction product of two or more substances mixed by the mixing means to the next mixing means. At this time, the reaction may continue to occur within the flow path.
  • a stainless steel tube manufactured by GL Sciences Co., Ltd. (outer diameter 1/16 inch (1.58 mm), inner diameter 250 ⁇ m, 500 ⁇ m and 1,000 ⁇ m can be selected, The tube length can be adjusted by the user).
  • the material of the flow path is not particularly limited, and those exemplified as the material of the mixing means can be suitably used.
  • the lower limit of the average inner diameter of the flow passage (tube precooling unit: cooling line average inner diameter) connected upstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the thickness is preferably 50 ⁇ m or more, more preferably 100 ⁇ m or more, even more preferably 250 ⁇ m or more, even more preferably 500 ⁇ m or more, and particularly preferably 1000 ⁇ m or more.
  • the upper limit of the average inner diameter of the flow passage (tube precooling unit: cooling line average inner diameter) connected upstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. The following is preferable, 3 mm or less is more preferable, and 2.5 mm or less is even more preferable.
  • the lower limit of the average inner diameter of the flow passage connected downstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. From the viewpoint of reducing pressure loss, it is preferably 50 ⁇ m or more, more preferably 100 ⁇ m or more, and even more preferably 250 ⁇ m or more.
  • the upper limit of the average inner diameter of the flow path (the average inner diameter of the microtube reactor) connected downstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose, but is preferably 4 mm or less. , 3 mm or less, and more preferably 2.5 mm or less.
  • the lower limit of the flow rate of the liquid in the flow path (the flow path connected upstream of the mixing means) for supplying the raw material (o-iodonitrobenzene) is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the rate is preferably 1 mL/min or more, more preferably 2.5 mL/min or more, even more preferably 5 mL/min or more, and 6 mL/min or more. is particularly preferred.
  • the upper limit of the flow rate of the liquid in the flow path (the flow path connected upstream of the mixing means) for supplying the raw material (o-iodonitrobenzene) is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the purpose. but preferably 100 mL/min or less.
  • the lower limit of the flow rate of the liquid in the flow path (the flow path connected upstream of the mixing means) for supplying the raw material (PhLi) is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. , from the viewpoint of efficiently producing a boronic acid compound from o-iodonitrobenzene, it is preferably 0.2 mL / min or more, more preferably 0.5 mL / min or more, further preferably 1 mL / min or more, and 1.5 mL / min. The above are particularly preferred.
  • the upper limit of the flow rate of the liquid in the flow path (the flow path connected upstream of the mixing means) for supplying the raw material (PhLi) is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. , preferably 25 mL/min or less.
  • the lower limit of the retention time of the reaction liquid in the flow path through which the reaction liquid in step 1 flows is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. 0.001 second or more is preferable, and 0.01 second or more is more preferable.
  • the upper limit of the retention time of the reaction solution in the flow path through which the reaction solution flows in step 1 is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. From the viewpoint of producing a boronic acid compound from o-iodonitrobenzene, it is preferably 10 seconds or less, and in the following order, 5 seconds or less, 2 seconds or less, 1.5 seconds or less, 1 second or less, 0.5 seconds or less, 0.2 seconds or less, 0.1 seconds or less, 0.05 seconds or less, or 0.02 seconds or less are more preferable.
  • the residence time can be set within the above range by adjusting the length and average inner diameter of the microtube reactor.
  • the lower limit of the length of the flow path connected upstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. 100 cm or more is more preferable, and 100 cm or more is particularly preferable.
  • the upper limit of the length of the flow path connected upstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. The following is more preferable, and 230 cm or less is particularly preferable.
  • the lower limit of the length of the flow path connected downstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. The above is more preferable, 20 cm or more is even more preferable, and 50 cm or more is particularly preferable.
  • the upper limit of the length of the flow path connected downstream of the mixing means is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. The following is more preferable, and 230 cm or less is particularly preferable.
  • the other means are not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include liquid feeding means, temperature control means and the like.
  • the liquid sending means is not particularly limited as long as it can supply various raw materials to the flow path of the flow microreactor, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples include a pump.
  • the pump is not particularly limited and can be appropriately selected from those that can be used industrially, but those that do not cause pulsation during liquid transfer are preferable, and examples include plunger pumps, gear pumps, rotary pumps, and diaphragm pumps. etc.
  • the temperature control means is not particularly limited as long as the temperature of the mixing means and the channel of the flow microreactor can be controlled, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the lower limit of the reaction temperature in step 1 is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, but from the viewpoint of reducing the cooling load, -20 ° C. or higher is preferable, and -15 ° C. or higher is more preferable. -10°C or higher is more preferred, -5°C or higher is even more preferred, and 0°C or higher is particularly preferred.
  • the upper limit of the reaction temperature in step 1 is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. 10° C. or lower is more preferable, and 5° C. or lower is particularly preferable.
  • the lower limit of the amount of PhLi relative to the o-iodonitrobenzene is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose, but from the viewpoint of increasing the conversion rate, it is preferably 0.9 molar equivalent or more. , more preferably 1.0 molar equivalents or more, more preferably 1.1 molar equivalents or more.
  • the upper limit of the amount of PhLi relative to the o-iodonitrobenzene is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. 2.0 molar equivalents or less is more preferable, and 1.5 molar equivalents or less is even more preferable.
  • the step 2 is a step of introducing the compound obtained in the step 1 and the boronic acid ester compound into a second micromixer.
  • the compound obtained in step 1 is a compound obtained by mixing the o-iodonitrobenzene and the PhLi in a first micromixer.
  • Examples of the compound obtained by mixing the o-iodonitrobenzene and the PhLi in the first micromixer include o-nitrophenyllithium.
  • the boronate ester compound is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. From the viewpoint of suppressing side reactions, isopropoxyboronic acid pinacol ester or triisopropyl borate is preferable.
  • Second Micro Mixer The second micromixer is as described for the first micromixer above.
  • the lower limit of the retention time of the reaction solution in the flow path through which the reaction solution in step 2 flows is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. From the viewpoint of producing an acid compound, the time is preferably 0.001 seconds or longer, more preferably 0.01 seconds or longer, even more preferably 0.1 seconds or longer, particularly preferably 2 seconds or longer, and most preferably 5 seconds or longer.
  • the upper limit of the residence time of the reaction solution in the flow path through which the reaction solution in step 2 flows is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. From the viewpoint of producing an acid compound, the time is preferably 30 seconds or less, more preferably 20 seconds or less, and even more preferably 10 seconds or less.
  • the residence time can be set within the above range by adjusting the length and average inner diameter of the microtube reactor.
  • the lower limit of the reaction temperature in step 2 is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, but from the viewpoint of reducing the cooling load, -20 ° C. or higher is preferable, and -15 ° C. or higher is more preferable. -10°C or higher is more preferred, -5°C or higher is even more preferred, and 0°C or higher is particularly preferred.
  • the upper limit of the reaction temperature in step 2 is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. 10° C. or lower is more preferable, and 5° C. or lower is particularly preferable.
  • the lower limit of the amount of the boronate compound relative to the compound obtained in the step 1 is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. 0 molar equivalent or more is preferable, 1.1 molar equivalent or more is more preferable, and 1.2 molar equivalent or more is still more preferable.
  • the upper limit of the amount of the boronic acid ester compound relative to the compound obtained in the step 1 is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • the molar equivalent or less is preferable, 2.0 molar equivalent or less is more preferable, and 1.5 molar equivalent or less is even more preferable.
  • the yield of the boronic acid compound in the method for producing the boronic acid compound is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably 40% or more, and further 50% or more in the following order. , 60% or more, 65% or more, 70% or more, 75% or more, 80% or more, 85% or more.
  • the yield is determined by GC analysis or HPLC analysis as follows.
  • the quenching step after step 2 is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include a method of adding methanol or hydrochloric acid.
  • the boronic acid compound is produced by the method for producing a boronic acid compound described above.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of a flow microreactor.
  • the flow microreactor shown in FIG. 1 comprises two mixing means and five flow channels.
  • the flow path P1 is connected to the mixing means M1.
  • the flow path P2 is connected to the mixing means M1.
  • the flow path P3 is connected to the mixing means M2.
  • the flow path R1 is connected to the mixing means M1 and the mixing means M2.
  • the flow path R1 is also a reaction section.
  • the flow path R2 is connected to the mixing means M2.
  • the flow path R2 is also a reaction section.
  • the o-iodonitrobenzene is supplied from the flow path P1 to the mixing means M1.
  • PhLi is supplied from the flow path P2 to the mixing means M1.
  • the mixing means M1 the o-iodonitrobenzene and the PhLi are mixed, and in the resulting liquid, the o-iodonitrobenzene is lithiated to produce o-nitrophenyllithium.
  • the liquid containing the o-nitrophenyllithium flowing through the flow path R1 is introduced into the mixing means M2.
  • the liquid is mixed with the boronic acid ester compound supplied from the flow path P3 to produce a boronic acid compound after quenching.
  • a 2-iodonitrobenzene solution (0.10 M, THF solution, flow rate: 6.0 mL/min, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • a phenyllithium (PhLi) solution 0.40 M, diethyl ether (Et 2 O)/cyclohexane solution, flow rate: 1.5 mL/min, Kanto Ka
  • the product solution discharged from R2 was collected for 30 seconds and treated with 1N HCl aqueous solution (1 mL Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the reaction mixture was analyzed by GC using an internal standard to determine product yield.
  • the yield of product was 80%.
  • Example 1 High-concentration reaction in flow reactor: consideration of temperature
  • Two T-shaped micromixers M1 and M2 Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd.
  • two microtube reactors R1 and R2 GL Sciences
  • the flow microreactor system was placed in a cooling bath at T° C., and a 2-iodonitrobenzene solution (0.26 M, THF solution, flow rate: 6.0 mL/min, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and phenyllithium (PhLi) solution ( A 1.1 M diethyl ether (Et 2 O)/cyclohexane solution, flow rate: 1.5 mL/min (Kanto Kagaku Co., Ltd.) was introduced into M1 (250 ⁇ m) by a syringe pump.
  • a 2-iodonitrobenzene solution (0.26 M, THF solution, flow rate: 6.0 mL/min, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • phenyllithium (PhLi) solution A 1.1 M diethyl ether (Et 2 O)/cyclohexane solution, flow rate: 1.5 mL/min (Kanto Kagaku Co., Ltd.)
  • Example 2 High-concentration reaction in flow reactor: study of residence time
  • M1 and M2 Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd. two T-shaped micromixers
  • R1 and R2 GL Sciences two microtube reactors
  • the flow microreactor system is placed in a cooling bath at 0° C., and a 2-iodonitrobenzene solution (0.26 M, THF solution, flow rate: 6.0 mL/min, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and phenyllithium (PhLi) solution ( A 1.1 M diethyl ether (Et 2 O)/cyclohexane solution, flow rate: 1.5 mL/min (Kanto Kagaku Co., Ltd.) was introduced into M1 (250 ⁇ m) by a syringe pump.
  • a 2-iodonitrobenzene solution (0.26 M, THF solution, flow rate: 6.0 mL/min, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • phenyllithium (PhLi) solution A 1.1 M diethyl ether (Et 2 O)/cyclohexane solution, flow rate: 1.5 mL/min (Kanto Kagaku Co., Ltd.
  • the resulting solution is passed through R1 ( ⁇ ⁇ m, L 1 cm, t R1 sec), and at M2 (250 ⁇ m), triisopropyl borate solution (1.25 M, THF solution, flow rate: 1.5 mL / min. Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. company).
  • Embodiments of the present invention include, for example, the following.
  • Step 1 of introducing 0.20 M or more o-iodonitrobenzene and 1.0 M or more PhLi into a first micromixer, the compound obtained in the step 1, and a boronate ester compound. and a step 2 of introducing into a second micromixer.
  • ⁇ 2> The method for producing a boronic acid compound according to ⁇ 1>, wherein the step 1 is performed at -20°C or higher.
  • ⁇ 3> The method for producing a boronic acid compound according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein step 2 is carried out at -20°C or higher.
  • ⁇ 4> The method for producing a boronic acid compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein in the step 1, the introduction rate of the o-iodonitrobenzene is 6 mL/min or more.
  • the step 1 is a step of introducing 0.20 M or more of o-iodonitrobenzene and 1.0 M or more of PhLi into a first micromixer, and then reacting them in a microtube reactor.
  • ⁇ 6> The method for producing a boronic acid compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the first micromixer has an average inner diameter of 250 ⁇ m or more.
  • ⁇ 7> The method for producing a boronic acid compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the second micromixer has an average inner diameter of 250 ⁇ m or more.
  • ⁇ 8> The method for producing a boronic acid compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the yield of the boronic acid compound is 40% or more.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。

Description

ボロン酸化合物の製造方法
　本発明は、ボロン酸化合物の製造方法に関する。
　鈴木カップリング反応の基質などとして使用されるボロン酸化合物は、近年、その需要が高まっている。
　ｏ－ジハロ芳香族化合物からボロン酸化合物を合成する方法は知られているが（特許文献１）、この方法は、－８０℃～－５０℃の極低温で反応させることが必要であり、簡易な方法であるとはいえない。
　したがって、効率よく簡易に、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する方法は未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められている。
特開２００８－１９５６３９号公報
　本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、効率よく簡易に、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
　本発明者らが、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法により、効率よく簡易に、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する方法が提供できることを知見した。
　本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては以下のとおりである。即ち、
　＜１＞　０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
　本発明によると、効率よく簡易に、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する方法を提供することができる。
図１は、本発明の製造方法の一例に用いるフローマイクロリアクターの概略図である。 図２は、比較例２で使用したマイクロリアクターシステムの概略図である。 図３は、実施例１で使用したマイクロリアクターシステムの概略図である。 図４は、実施例２で使用したマイクロリアクターシステムの概略図である。
　（ボロン酸化合物の製造方法）
　前記ボロン酸化合物の製造方法は、工程１と、工程２と、を含み、さらに、その他の工程を含むことができる。
＜工程１＞
　前記工程１は、０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程である。
－ｏ－ヨードニトロベンゼン－
　前記ｏ－ヨードニトロベンゼンは、２－ヨードニトロベンゼンとも表記する。
　前記ｏ－ヨードニトロベンゼンの濃度の下限値としては、０．２０Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する点から、０．２５Ｍ以上が好ましく、０．２６Ｍ以上がより好ましい。
　前記ｏ－ヨードニトロベンゼンの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、０．５Ｍ以下が好ましい。
－ＰｈＬｉ－
　前記ＰｈＬｉは、フェニルリチウムとも表記する。
　前記ＰｈＬｉの濃度の下限値としては、１．０Ｍ以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記ＰｈＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２．０Ｍ以下が好ましい。
－第１のマイクロミキサー－
　前記第１のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
－マイクロリアクター－
　前記マイクロリアクターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合手段と、流通路とを備え、更に必要に応じてその他の手段を備えるマイクロリアクターなどが挙げられる。
　前記混合手段と前記流通路とは、一体型であってもよいし、別体型であってもよい。
　前記混合手段は、２種以上の液体を混合可能な手段である。
　前記流通路は、液体を流通可能な管である。前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続される。
　前記フローマイクロリアクターを用いることで、安定性の低い化合物について、生成から次の反応までの滞留時間を短時間にし、副反応を抑制することができる。
　また、前記フローマイクロリアクターは、冷却効率が優れるため、発熱反応における発熱による副反応を抑制することができる。
－－一体型のフローマイクロリアクター－－
　前記一体型のフローマイクロリアクターの前記混合手段及び前記流通路としては、基板型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
　前記基板型のマイクロミキサーは、内部又は表面に通路が形成された基板からなり、マイクロチャンネルと称される場合がある。
　前記基板型のマイクロミキサーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第９６／３０１１３号パンフレットに記載される混合のための微細な流路を有するミキサー；文献「“マイクロリアクターズ”三章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社刊」に記載されるミキサーなどが挙げられる。
　前記基板型のマイクロミキサーは、前記混合手段及び前記流通路が、複数の液体を混合可能な微小な流路により構成されている。
　前記基板型のマイクロミキサーには、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐した構成が好ましい。
　前記導入路の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、混合を所望する複数の液体を別々の導入路から導入し、流路で合流させて混合することが好ましい。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
－－別体型のフローマイクロリアクター－－
　前記別体型のフローマイクロリアクターは、混合手段と、流通路とが接続してなる。
　前記混合手段としては、２種以上の液体を混合可能な限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、管継手型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
　前記管継手型のマイクロミキサーは、内部に形成された流路を備え、必要に応じて前記内部に形成された流路と、前記流通路とを接続する接続部材を備える。前記接続部材における接続方式としては、特に制限はなく、公知の接続方式の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ねじ込み式、ユニオン式、突合わせ溶接式、差込み溶接式、ソケット溶接式、フランジ式、食込み式、フレア式、メカニカル式などが挙げられる。
　前記管継手型のマイクロミキサーの内部には、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐された構成が好ましい。前記導入路の数が２つである場合には、前記管継手型のマイクロミキサーとして、例えば、Ｔ字型やＹ字型を用いることができ、前記導入路の数が３つである場合には、例えば、十字型を用いることができる。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
　前記管継手型のマイクロミキサーの材質としては、特に制限はなく、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易性などの要求に応じて、適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）などが挙げられる。
　前記管継手型のマイクロミキサーとしては、市販品を利用することができ、例えば、アズビル株式会社製ＹＭ－１型ミキサー、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；東レエンジニアリング開発品マイクロ・ハイ・ミキサー；スウェージロック社製ユニオンティー、株式会社三幸精機工業製Ｔ字型マイクロミキサーなどが挙げられる。
　前記混合手段内での２以上の原料物質の混合方式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、層流による混合、乱流による混合などが挙げられる。中でも、より効率的に反応制御や除熱を行える点で、層流による混合（静的混合）が好ましい。
　なお、前記混合手段内の流路は微小であるため、混合手段に導入された複数の液体同士はおのずと層流支配の流れとなりやすく、流れに直交する方向に拡散して混合される。層流による混合において、さらに、流路内に分岐点及び合流点を設けることで、流れる液体の層流断面を分割するような構成とし、混合速度を高める構成としてもよい。
　また、前記混合手段の流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
　ここで、前記混合手段内の前記流路の内径が小さい方が、分子の拡散距離を短くできるので、混合に要する時間を短縮させて混合効率を向上させることができる。さらに、前記流路の内径が小さい方が、体積に対する表面積の比が大きくなり、例えば、反応熱の除熱などの、液体の温度制御を容易に行うことができる。
　一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
　前記混合手段内の前記流路の平均内径（マイクロミキサーの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱でき、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましい。
　前記混合手段内の前記流路の平均内径（前記マイクロミキサーの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
　前記平均内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記平均内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。
　前記流路の断面積としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１００μｍ２～１６ｍｍ２が好ましく、１，０００μｍ２～４．０ｍｍ２がより好ましく、１０，０００μｍ２～２．１ｍｍ２が更に好ましく、１９０，０００μｍ２～１ｍｍ２が特に好ましい。
　前記流路の断面形状としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円形、矩形、半円形、三角形などが挙げられる。
　前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続され、液体を流通可能な管であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、その内径、外径、長さ、材質などの構成は、所望する反応に応じて適宜選択することができる。
　前記流通路は、例えば、原料物質を混合手段に供給する際に使用される。
　また、前記流通路は、例えば、前記混合手段によって混合された２種以上の物質の反応生成物を、次の混合手段に供給する際に使用される。なお、この際、前記流通路内では反応が継続して起きていてもよい。
　前記流通路としては、市販品を利用することができ、例えば、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径２５０μｍ、５００μｍ及び１，０００μｍから選択可能、チューブ長さは使用者により調整可能）などが挙げられる。
　前記流通路の材質としては、特に制限はなく、前記混合手段の材質として例示したものを、好適に利用することができる。
　前記混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍがよりさらに好ましく、１０００μｍ以上が特に好ましい。
　前記混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
　前記混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましい。
　前記混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
　原材料（ｏ－ヨードニトロベンゼン）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する点から、１ｍＬ／分以上が好ましく、２．５ｍＬ／分以上がより好ましく、５ｍＬ／分以上がさらに好ましく、６ｍＬ／分以上が特に好ましい。
　原材料（ｏ－ヨードニトロベンゼン）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１００ｍＬ／分以下が好ましい。
　原材料（ＰｈＬｉ）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する点から、０．２ｍＬ／分以上が好ましく、０．５ｍＬ／分以上がより好ましく、１ｍＬ／分以上がさらに好ましく、１．５ｍＬ／分以上が特に好ましい。
　原材料（ＰｈＬｉ）を供給する前記流通路（前記混合手段の上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２５ｍＬ／分以下が好ましい。
　前記工程１の反応液が流通する流通路における前記反応液の滞留時間の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、０．００１秒以上が好ましく、０．０１秒以上がより好ましい。
　前記工程１の反応液が流通する流通路における前記反応液の滞留時間の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制し、効率よく、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する点から、１０秒以下が好ましく、さらに次の順で、５秒以下、２秒以下、１．５秒以下、１秒以下、０．５秒以下、０．２秒以下、０．１秒以下、０．０５秒以下、０．０２秒以下、がより好ましい。
　前記滞留時間は、前記マイクロチューブリアクターの長さと平均内径を調節することにより、上記範囲とすることができる。
　前記混合手段の上流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０ｃｍ以上が好ましく、６０ｃｍ以上がより好ましく、８０ｃｍ以上がさらに好ましく、１００ｃｍ以上が特に好ましい。
　前記混合手段の上流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
　前記混合手段の下流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５ｃｍ以上が好ましく、１０ｃｍ以上がより好ましく、１５ｃｍ以上がさらに好ましく、２０ｃｍ以上がよりさらに好ましく、５０ｃｍ以上が特に好ましい。
　前記混合手段の下流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
－－その他の手段－－
　前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、送液手段、温度調節手段などが挙げられる。
　前記送液手段としては、各種原料物質を、前記フローマイクロリアクターの前記流通路に供給できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポンプなどが挙げられる。
　前記ポンプとしては、特に制限はなく、工業的に使用されうるものから適宜選択することができるが、送液時に脈動を生じないものが好ましく、例えば、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイアフラムポンプなどが挙げられる。
　前記温度調節手段としては、前記フローマイクロリアクターの前記混合手段、及び前記流路の温度を調節できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記工程１の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、冷却負荷を軽減する点から、－２０℃以上が好ましく、－１５℃以上がより好ましく、－１０℃以上がさらに好ましく、－５℃以上がよりさらに好ましく、０℃以上が特に好ましい。
　前記工程１の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２０℃以下が好ましく、１５℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下が特に好ましい。
　前記ｏ－ヨードニトロベンゼンに対する、前記ＰｈＬｉの量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、０．９モル当量以上が好ましく、１．０モル当量以上がより好ましく、１．１モル当量以上がさらに好ましい。
　前記ｏ－ヨードニトロベンゼンに対する、前記ＰｈＬｉの量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、試薬を節減する点から、２．５モル当量以下が好ましく、２．０モル当量以下がより好ましく、１．５モル当量以下がさらに好ましい。
＜工程２＞
　前記工程２は、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程である。
－工程１で得られた化合物－
　前記工程１で得られた化合物とは、前記ｏ－ヨードニトロベンゼンと、前記ＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
　前記ｏ－ヨードニトロベンゼンと、前記ＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、ｏ－ニトロフェニルリチウムなどが挙げられる。
－ボロン酸エステル化合物－
　前記ボロン酸エステル化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル、又はホウ酸トリイソプロピルが好ましい。
－第２のマイクロミキサー－
　前記第２のマイクロミキサーは、前述の第１のマイクロミキサーに記載したとおりである。
　前記工程２の反応液が流通する流通路における前記反応液の滞留時間の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する点から、０．００１秒以上が好ましく、０．０１秒以上がより好ましく、０．１秒以上がさらに好ましく、２秒以上が特に好ましく、５秒以上が最も好ましい。
　前記工程２の反応液が流通する流通路における前記反応液の滞留時間の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく、ｏ－ヨードニトロベンゼンからボロン酸化合物を製造する点から、３０秒以下が好ましく、２０秒以下がより好ましく、１０秒以下がさらに好ましい。
　前記滞留時間は、前記マイクロチューブリアクターの長さと平均内径を調節することにより、上記範囲とすることができる。
　前記工程２の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、冷却負荷を軽減する点から、－２０℃以上が好ましく、－１５℃以上がより好ましく、－１０℃以上がさらに好ましく、－５℃以上がよりさらに好ましく、０℃以上が特に好ましい。
　前記工程２の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２０℃以下が好ましく、１５℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下が特に好ましい。
　前記工程１で得られた化合物に対する、前記ボロン酸エステル化合物の量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、１．０モル当量以上が好ましく、１．１モル当量以上がより好ましく、１．２モル当量以上がさらに好ましい。
　前記工程１で得られた化合物に対する、前記ボロン酸エステル化合物の量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、試薬を節減する点から、２．５モル当量以下が好ましく、２．０モル当量以下がより好ましく、１．５モル当量以下がさらに好ましい。
　前記ボロン酸化合物の製造方法における、ボロン酸化合物の収率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０％以上が好ましく、さらに次の順で、５０％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、がより好ましい。
　前記収率は、以下のとおり、ＧＣ分析、又はＨＰＬＣ分析により決定する。
　（ＧＣ分析）
　Ｒｅｓｔｅｋ　Ｒｔｘ－２００カラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ　ＧＣ－２０１４を使用して実施し、化合物はＦＩＤによって検出する。
　収率については、内部標準溶液を分析して作成した検量線を用いて定量後、下記の式１（バッチ反応器の場合）又は式２（フロー反応器の場合）で算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　（ＨＰＬＣ分析）
　ＹＭＣ　ＴＡ１２Ｓ０５－２５４６ＷＴカラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ　ＬＣ－１０Ａを使用し、移動相としてアセトニトリル／水＝９／１（ｖ／ｖ）を１．０ｍＬ／分で送液して実施し、化合物はＵＶ（検出波長２２０ｎｍ）によって検出する。
　収率については、内部標準溶液を分析して作成した検量線を用いて定量後、上記の式１（バッチ反応器の場合）又は式２（フロー反応器の場合）で算出する。
＜その他の工程＞
　前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記工程２の後のクエンチ工程などが挙げられる。
－前記工程２の後のクエンチ工程－
　前記工程２の後のクエンチ工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、又は塩酸を添加する方法などが挙げられる。
　（ボロン酸化合物）
　前記ボロン酸化合物は、上述のボロン酸化合物の製造方法により製造される。
　ここで、前記ボロン酸化合物の製造方法に好適に使用されるフローマイクロリアクター及びそれを用いたボロン酸化合物の製造方法の一例を図を用いて説明する。
　図１は、フローマイクロリアクターの一例を示す模式図である。
　図１に示すフローマイクロリアクターは、２つの混合手段と、５つの流通路とを備える。
　流通路Ｐ１は、混合手段Ｍ１に接続されている。
　流通路Ｐ２は、混合手段Ｍ１に接続されている。
　流通路Ｐ３は、混合手段Ｍ２に接続されている。
　流通路Ｒ１は、混合手段Ｍ１、及び混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ１は、反応部でもある。
　流通路Ｒ２は、混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ２は、反応部でもある。
　流通路Ｐ１から混合手段Ｍ１に、前記ｏ－ヨードニトロベンゼンが供給される。流通路Ｐ２から混合手段Ｍ１に、ＰｈＬｉが供給される。そうすると、混合手段Ｍ１において、前記ｏ－ヨードニトロベンゼンと、前記ＰｈＬｉとが混合され、得られた液中では、ｏ－ヨードニトロベンゼンがリチオ化され、ｏ－ニトロフェニルリチウムを生成する。
　流通路Ｒ１を流れる、前記ｏ－ニトロフェニルリチウムを含有する液は、混合手段Ｍ２に導入される。混合手段Ｍ２において、前記液は、流通路Ｐ３から供給されたボロン酸エステル化合物と混合され、クエンチ後に、ボロン酸化合物を生成する。
　以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
＜ボロン酸化合物の製造１＞
（比較例１：バッチ反応器における反応）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　真空乾燥した丸底フラスコに、２－ヨードニトロベンゼン溶液（０．１０Ｍ又は０．２６Ｍ、ＴＨＦ溶液、３ｍＬ　東京化成工業株式会社）を加え、Ｔ℃で撹拌し、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）溶液（０．４０Ｍ又は１．１Ｍ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／シクロヘキサン溶液、０．７５ｍＬ、１．０５当量　関東化学株式会社）を滴下して加えた。
　１０分後、得られた混合物に、ホウ酸トリイソプロピル溶液（０．４８Ｍ又は１．２５Ｍ、ＴＨＦ溶液、０．７５ｍＬ、１．２当量　東京化成工業株式会社）を加え、Ｔ℃で１０分間撹拌した。
　メタノール（６ｍＬ　富士フィルム和光純薬株式会社）により反応をクエンチした。反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表１に示した。
　－ＨＰＬＣ分析－
　ＹＭＣ　ＴＡ１２Ｓ０５－２５４６ＷＴカラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ　ＬＣ－１０Ａを使用し、移動相としてアセトニトリル／水＝９／１（ｖ／ｖ）を１．０ｍＬ／分で送液して実施し、化合物はＵＶ（検出波長２２０ｎｍ）によって検出した。
　収率については、内部標準としてヘプタノフェノンを含む２－ニトロフェニルボロン酸の標準溶液（３検体：２－ニトロフェニルボロン酸を約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇを別々に測り取り、各々にヘプタノフェノン約２５ｍｇを加えた後メタノールに溶解）を分析して作成した検量線を用いて、２－ニトロフェニルボロン酸を定量後、下記の式３で算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１の結果より、バッチ反応器における低濃度（２－ヨードニトロベンゼン溶液の濃度が０．１０Ｍ、フェニルリチウム溶液の濃度が０．４０Ｍ）反応では、高収率でボロン酸化合物を得るためには、－４０℃以下の極低温で反応させることが必要であることが分かった。
　また、表１の結果より、バッチ反応器における高濃度（２－ヨードニトロベンゼン溶液の濃度が０．２０Ｍ以上、フェニルリチウム溶液の濃度が１．０Ｍ以上）反応では、高収率でボロン酸化合物を得るためには、－７０℃以下の極低温で反応させることが必要であることが分かった。
＜ボロン酸化合物の製造２＞
（比較例２：フロー反応器における低濃度、低温反応）
　図２に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２　株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２　ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝５０ｃｍ）、及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）　ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
　前記フローマイクロリアクターシステムを－２８℃の冷却槽に置き、２－ヨードニトロベンゼン溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、流量：６．０ｍＬ／分　富士フィルム和光純薬株式会社）及びフェニルリチウム（ＰｈＬｉ）溶液（０．４０Ｍ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／シクロヘキサン溶液、流量：１．５ｍＬ／分　関東化学株式会社）を、シリンジポンプにより、Ｍ１（φ＝２５０μｍ）に導入した。
　得られた溶液をＲ１（φ＝５００μｍ、Ｌ＝３．５ｃｍ、ｔＲ１＝０．０５５秒）に通し、Ｍ２（φ＝２５０μｍ）において、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル溶液（０．２０Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：３．０ｍＬ／分　東京化成工業株式会社）と混合した。得られた溶液をＲ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝５０ｃｍ、ｔＲ２＝２．２秒）に通した。
　定常状態に達した後、Ｒ２から排出される生成物溶液を３０秒間収集し、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ　富士フィルム和光純薬株式会社）で処理した。反応混合物を、内部標準を使用したＧＣにより分析して、生成物の収率を決定した。生成物の収率は、８０％であった。
　－ＧＣ分析－
　Ｒｅｓｔｅｋ　Ｒｔｘ－２００カラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ　ＧＣ－２０１４を使用して実施し、化合物はＦＩＤによって検出した。
　収率については、内部標準としてテトラデカンを含む２－ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルの標準溶液（３検体：２－ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇを別々に測り取り、各々にテトラデカン約１５ｍｇを加えた後酢酸エチルに溶解）を分析して作成した検量線を用いて、２－ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを定量後、下記の式４で算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
＜ボロン酸化合物の製造３＞
（実施例１：フロー反応器における高濃度反応：温度の検討）
　図３に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２　株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２　ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）　ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
　前記フローマイクロリアクターシステムをＴ℃の冷却槽に置き、２－ヨードニトロベンゼン溶液（０．２６Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：６．０ｍＬ／分　富士フィルム和光純薬株式会社）及びフェニルリチウム（ＰｈＬｉ）溶液（１．１Ｍ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／シクロヘキサン溶液、流速：１．５ｍＬ／分　関東化学株式会社）を、シリンジポンプにより、Ｍ１（２５０μｍ）に導入した。
　得られた溶液をＲ１（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝５．０ｃｍ、ｔＲ１＝０．３１秒）に通し、Ｍ２（２５０μｍ）において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（１．２５Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：１．５ｍＬ／分　東京化成工業株式会社）と混合した。得られた溶液をＲ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ、ｔＲ２＝５．２秒）に通した。
　定常状態に達した後、Ｒ２から排出される生成物溶液を３０秒間収集し、メタノール（６ｍＬ　富士フィルム和光純薬株式会社）でクエンチした。収率を下記の式５で算出した以外は、比較例１と同様にして、反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表２の結果より、フロー反応器における高濃度（２－ヨードニトロベンゼン溶液の濃度が０．２０Ｍ以上、フェニルリチウム溶液の濃度が１．０Ｍ以上）反応では、反応温度０℃から２０℃においても高収率でボロン酸化合物が得られることが分かった。
（実施例２：フロー反応器における高濃度反応：滞留時間の検討）
　図４に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２　株式会社三幸精機工業）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１及びＲ２　ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１（内径φ＝１０００μｍ、長さＬ＝１００ｃｍ）、Ｐ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）及びＰ３（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ）　ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
　前記フローマイクロリアクターシステムを０℃の冷却槽に置き、２－ヨードニトロベンゼン溶液（０．２６Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：６．０ｍＬ／分　富士フィルム和光純薬株式会社）及びフェニルリチウム（ＰｈＬｉ）溶液（１．１Ｍ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／シクロヘキサン溶液、流速：１．５ｍＬ／分　関東化学株式会社）を、シリンジポンプにより、Ｍ１（２５０μｍ）に導入した。
　得られた溶液をＲ１（φμｍ、Ｌ１ｃｍ、ｔＲ１秒）に通し、Ｍ２（２５０μｍ）において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（１．２５Ｍ、ＴＨＦ溶液、流速：１．５ｍＬ／分　東京化成工業株式会社）と混合した。得られた溶液をＲ２（φ＝１０００μｍ、Ｌ＝１００ｃｍ、ｔＲ２＝５．２秒）に通した。
　定常状態に達した後、Ｒ２から排出される生成物溶液を３０秒間収集し、メタノール（６ｍＬ　富士フィルム和光純薬株式会社）でクエンチした。実施例１と同様にして、反応混合物を、内部標準を使用したＨＰＬＣにより分析して、生成物の収率を決定した。結果を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表３の結果より、フロー反応器における高濃度（２－ヨードニトロベンゼン溶液の濃度が０．２０Ｍ以上、フェニルリチウム溶液の濃度が１．０Ｍ以上）反応では、マイクロチューブリアクター（Ｒ１）における滞留時間を短くすることにより、高収率でボロン酸化合物が得られることが分かった。
　本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
　＜１＞　０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法である。
　＜２＞　前記工程１が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞に記載のボロン酸化合物の製造方法である。
　＜３＞　前記工程２が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞又は＜２＞に記載のボロン酸化合物の製造方法である。
　＜４＞　前記工程１において、前記ｏ－ヨードニトロベンゼンの導入速度が６ｍＬ／分以上である、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
　＜５＞　前記工程１が、０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入し、その後、マイクロチューブリアクターで反応させる工程であり、前記マイクロチューブリアクターにおける滞留時間が１．５秒以下である、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
　＜６＞　前記第１のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
　＜７＞　前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
　＜８＞　前記ボロン酸化合物の収率が４０％以上である、前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法である。
　本国際出願は２０２１年１２月９日に出願した日本国特許出願２０２１－１９９８０９号に基づく優先権を主張するものであり、日本国特許出願２０２１－１９９８０９号の全内容を本国際出願に援用する。

Claims (8)

  1. 　０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、
    　前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、を含むことを特徴とするボロン酸化合物の製造方法。
  2. 　前記工程１が－２０℃以上で行われる、請求項１に記載のボロン酸化合物の製造方法。
  3. 　前記工程２が－２０℃以上で行われる、請求項１又は２に記載のボロン酸化合物の製造方法。
  4. 　前記工程１において、前記ｏ－ヨードニトロベンゼンの導入速度が６ｍＬ／分以上である、請求項１から３のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
  5. 　前記工程１が、０．２０Ｍ以上のｏ－ヨードニトロベンゼンと、１．０Ｍ以上のＰｈＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入し、その後、マイクロチューブリアクターで反応させる工程であり、前記マイクロチューブリアクターにおける滞留時間が１．５秒以下である、請求項１から４のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
  6. 　前記第１のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、請求項１から５のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
  7. 　前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、請求項１から６のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
  8. 　前記ボロン酸化合物の収率が４０％以上である、請求項１から７のいずれかに記載のボロン酸化合物の製造方法。
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