CN113584099A - 一种采用微流场反应技术制备二氢香豆素或其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，该方法包括以香豆素或其衍生物I为原料，利用烯还原酶作为生物催化剂，在氧气的作用下，利用微通道反应装置连续制备，得二氢香豆素及其衍生物II，其中，R1为H、OH等基团，R2、R3独立的选自H、F、CN、CF3等吸电子基团。本发明具有反应条件温和简单、催化效率高、产物收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及二氢香豆素制备技术领域，特别涉及一种采用微流场反应技术高效制备二氢香豆素或其衍生物工艺及装置。
背景技术
二氢香豆素及其衍生物药理活性强，毒性低，生物利用度很高，用于各种疾病的治疗时疗效显著。它可以有效地抗艾滋病、抗肿瘤、抗氧化、抗微生物作用、抗辐射、抗骨质疏松、抗凝血、抗心律失常，也可止咳平喘、消炎止痛等。这些广泛的用途使该类产品备受关注。目前化学方法制备二氢香豆素的方法主要有四种。第一种，酸催化苯酚类与肉桂酸等发生分子间环合；第二种，由邻位取代苯酚类衍生物发生分子内环合；第三种，镁等催化剂对香豆素衍生物进行加氢反应；第四种，香豆素通过过渡金属催化加氢合成二氢香豆素。以上方法一些未充分转化的香豆素与产物二氢香豆素性质差别并不大，较难分离，并且需要在金属催化剂、高温、高压等条件下实现，不符合绿色化学的要求。
发明内容
发明目的：本发明针对现有化学制备方法需要金属催化剂等一系列缺点，提供了一种利用微通道反应装置，既高效又绿色的方法制备二氢香豆素或其衍生物
技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，以香豆素或其衍生物I为原料，利用烯还原酶作为生物催化剂，在氧气的作用下，利用微通道反应装置连续制备，得二氢香豆素及其衍生物II；
其中，R1选自H或OH，R2、R3独立地选自H、F、CN或CF3。
优选的，所述烯还原酶为来源于Zymomons mobilis的NCR、来源于Scchromycespstorinus的OYE1中的任意一种。
优选的，所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)将香豆素或其衍生物I溶于水，制成水相溶液；
(2)将全细胞状态下的烯还原酶固载在海藻酸钠中，固定在微通道反应装置的微反应器内；
(3)将上述步骤(1)中得到的水相溶液与空气混合后，通入步骤(2)中固定生物催化剂的微反应器进行反应；
(4)收集微反应器的流出液，即得二氢香豆素或其衍生物II。
进一步优选的，步骤(1)中，所述香豆素或其衍生物I在水相溶液中浓度为40mmol/mL～50mmol/mL。
进一步优选的，步骤(2)中，海藻酸钠固载的全细胞浓度为0.1g/mL～0.2g/mL。
进一步优选的，步骤(3)中，控制水相溶液和空气的流入速度，使得水相与空气的体积比为1：(5～10)；优选的，水相溶液与空气的体积比为1：10。
进一步优选的，步骤(3)中，微反应器的反应温度为25℃～35℃，优选30℃；反应停留时间为25min～35min，优选30min；空气流速为5mL/min～10mL/min，优选5mL/min；水相溶液流速为0.5mL/min～1mL/min，优选0.5mL/min。
进一步优选的，步骤(4)中，将流出液经有机相萃取后，取有机相，将有机相经真空浓缩，即得二氢香豆素及其衍生物II。
优选的，所述微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管，所述的微反应器的反应体积为20mL～25mL，反应器的盘管内径为1mm～2mm；最优选的，所述微通道反应器的反应体积为20mL，反应器的盘管内径为2mm。
优选的，所述微通道反应装置包括通过管道依次相连的原料储罐、微混合器、微反应器和产品收集器，微混合器还连接有空气瓶。
进一步优选的，所述的微通道反应装置还包括连接空气瓶的流量计、显示仪，所述的空气瓶和原料储罐通过管道以并联的方式与微混合器连接。
微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性，以及产品质量的关键。除此之外，微流场反应系统中的工艺更加安全，节能，环保。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明首次以烯还原酶作为生物催化剂，以香豆素及其衍生物为底物制备二氢香豆素及其衍生物，该方法避免了在酸性、高温、高压、金属催化剂等条件下进行制备，操作简单，反应条件温和，更符合绿色化学的要求。
(2)本发明采用海藻酸钠固定全细胞的方法，将全细胞固载于海藻酸钠小球内填充在微反应器中，可以循环利用催化剂，达到高效催化的目的。
(3)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续流不间断制备，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是本发明微通道反应装置流程示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置图，按照下述操作步骤：(1)将按比例配置好的溶液添加到注射泵中；(2)将全细胞状态下的烯还原酶固载在海藻酸钠小球内，固定在微反应器中；(3)注射泵与流量计并联按一定比例注入微通道反应装置中进行混合(微混合器)和反应(微反应器)；(4)收集流出反应液(接收器)，加入乙酸乙酯淬灭，以GC方法计算产物收率。
所述微通道反应装置包括通过管道依次相连的原料储罐、微混合器、微反应器和产品收集器，微混合器还连接有空气瓶。空气瓶还可以连接流量计、显示仪，所述微反应器中的管道为聚四氟乙烯管，反应器的盘管内径为2mm。
实施例1
将香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为1mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在25℃下反应26min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物1(表1)，产品分析得到香豆素转化率大于95％，收率为89％。1H-NMR(CDCl3):2.77-3.03(m,4H,-CH2CH2-),7.04-7.28(m,4H,ArH)；13C-NMR(CDCl3)：168.61,152.01,128.28,128.03,124.41,122.65,116.96,29.25,23.72；HRMS(ESI):m/z calc.for C9H8O2[M]+:148.0524,found:148.0522.
实施例2
将香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在25℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物1，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为92％。产物1的HRMS(ESI):m/z calc.for C9H8O2[M]+:148.0524,found:148.0523.
实施例3
将香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物1，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为98％。产物1的HRMS(ESI):m/z calc.for C9H8O2[M]+:148.0524,found:148.0528.
实施例4
将香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在35℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物1，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为94％。产物1的HRMS(ESI):m/z calc.for C9H8O2[M]+:148.0524,found:148.0525.
实施例5
将3-氟香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物2，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为96％。产物2的HRMS(ESI):m/z calc.for C9H7FO2[M+K]+:205.0062,found:205.0065.
实施例6
将4-氟香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物3，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为95％。产物3的HRMS(ESI):m/z calc.for C9H7FO2[M+K]+:205.0062,found:205.0067.
实施例7
将3-氰基香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物4，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为95％。产物4的HRMS(ESI):m/z calc.forC10H7NO2[M+Na]+:196.0369,found:196.0366.
实施例8
将4-氰基香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，取收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物5，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为96％。产物5的HRMS(ESI):m/z calc.forC10H7NO2[M+Na]+:196.0369,found:196.0368.
实施例9
将3-(三氟甲基)-香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物6，产品分析得到香豆素转化率大于97％，收率为92％。产物6的HRMS(ESI):m/zcalc.for C10H7F3O2[M+Na]+:239.0290,found:239.0297.
实施例10
将4-(三氟甲基)-香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物7，产品分析得到香豆素转化率大于97％，收率为93％。产物7的HRMS(ESI):m/zcalc.for C10H7F3O2[M+Na]+:239.0290,found:239.0287.
实施例11
将7-羟基-3-氟香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物8，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为94％。产物8的HRMS(ESI):m/z calc.forC9H7FO3[M+K]+:221.0011,found:211.0018.
实施例12
将7-羟基-4-氟香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物9，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为95％。产物9的HRMS(ESI):m/z calc.forC9H7FO3[M+Na]+:205.0271,found:205.0269.
实施例13
将7-羟基-3-氰基香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物10，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为93％。产物10的HRMS(ESI):m/zcalc.for C10H7NO3[M+K]+:228.0058,found:228.0055.
实施例14
将7-羟基-4-氰基豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物11，产品分析得到香豆素转化率大于99％，收率为94％。产物11的HRMS(ESI):m/zcalc.for C10H7NO3[M+Na]+:212.0318,found:212.0316.
实施例15
将7-羟基-3-(三氟甲基)-香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物12，产品分析得到香豆素转化率大于97％，收率为91％。产物12的HRMS(ESI):m/z calc.for C10H7F3O3[M+K]+:270.9979,found:270.9980.
实施例16
将7-羟基-4-(三氟甲基)-香豆素溶于水(40mmol/mL)50mL，置于原料储罐中，全细胞状态的OYE1，5g，固载于海藻酸钠小球内，粒径约1mm，填充于微反应器内。将香豆素水溶液与空气经流速分别为0.5mL/min、5mL/min，经T型微混合器充分混匀后注入到含有海藻酸钠小球的微通道模块化反应装置中，在30℃下反应30min，微结构反应器的体积为20mL，出料口导入到产品收集器中，将流出液经有机相萃取后，收集有机相，将有机相经真空浓缩，即得化合物13，产品分析得到香豆素转化率大于97％，收率为90％。产物13的HRMS(ESI):m/z calc.for C10H7F3O3[M+Na]+:225.0239,found:225.0233.
表1本发明的二氢香豆素及其衍生物化合物
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，以香豆素或其衍生物I为原料，利用烯还原酶作为生物催化剂，在氧气的作用下，利用微通道反应装置连续制备，得二氢香豆素及其衍生物II；
其中，R1选自H或OH，R2、R3独立地选自H、F、CN或CF3。
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，所述烯还原酶为来源于Zymomons mobilis的NCR、来源于Scchromycespstorinus的OYE1中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将香豆素或其衍生物I溶于水，制成水相溶液；
(2)将全细胞状态下的烯还原酶固载在海藻酸钠中，固定在微通道反应装置的微反应器内；
(3)将上述步骤(1)中得到的水相溶液与空气混合后，通入步骤(2)中固定生物催化剂的微反应器进行反应；
(4)收集微反应器的流出液，即得二氢香豆素或其衍生物II。
4.根据权利要求3所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述香豆素或其衍生物I在水相溶液中浓度为40mmol/mL～50mmol/mL。
5.根据权利要求3所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中，海藻酸钠固载的全细胞浓度为0.1g/mL～0.2g/mL。
6.根据权利要求3所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，步骤(3)中，控制水相溶液和空气的流入速度，使得水相与空气的体积比为1：(5～10)。
7.根据权利要求3所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，步骤(3)中，微反应器的反应温度为25℃～35℃，反应停留时间为20min～30min，空气流速为5mL/min～10mL/min，水相溶液流速为0.5mL/min～1mL/min，所述微反应器体积为20～25mL。
8.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备二氢香豆素或其衍生物的方法，其特征在于，所述微通道反应装置包括通过管道依次相连的原料储罐、微混合器、微反应器和产品收集器，微混合器还连接有空气瓶。
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