CN114262296B - 一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法 - Google Patents

一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物I、胺类化合物II和多聚甲醛III为反应原料，加入催化剂和添加物，利用微通道模块化反应装置制备如式Ⅳ所示的咪唑类化合物。首次以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物为底物制备新的咪唑类衍生物，该方法避免多步反应提高原子利用率，使用廉价金属催化剂以及低毒溶剂，反应条件更加绿色，对环境友好。采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，降低废水排放量，具有良好的工业应用前景。

Description

一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法
技术领域
本发明属于咪唑类化合物的合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法。
背景技术
取代的咪唑化合物是药物化学中的特有支架，是用于构建天然产物，功能材料，农用化学品和药物的通用构建基块，因此，人们致力于开发新的转化方法以构建各种咪唑衍生物。在合成化学中，使用肟衍生物合成多种多样的杂环化合物引起了化学家们的广泛关注。
目前，咪唑衍生物制备方法主要有：(1)N-杂环卡宾催化苯乙酮和卞胺构建取代咪唑衍生物，可参见文献(Catal.Commun.,2019,125,26–31)；(2)炔烃和硫叶立德在金的催化下，通过分子间的氮烯转移形成嘧啶衍生物，可参见文献(Angew.Chem.,Int.Ed.,2019,58,3589–3593)；(3)铜介导吲哚衍生肟乙酸酯的环化和二聚化生成咪唑衍生物，可参见文献(J.Org.Chem.2021,86,8,5518–5529)。尽管目前制备咪唑的路线众多，然而这些方法依旧存在一些明显缺陷：使用贵金属催化、多步反应、反应条件复杂、反应时间冗长、原子利用率低、环境不友好等等，大大限制了其工业化应用。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成咪唑衍生物的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应时间长、反应效率低等问题，在不使用贵金属催化剂的情况下，简单高效的实现咪唑衍生物的高效合成。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、胺类化合物II和多聚甲醛III为反应原料，加入催化剂和添加物，利用微通道模块化反应装置制备如式Ⅳ所示的咪唑类化合物，反应式如下：
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基或C1-C5烷基。
优选地，所述取代的苯基，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
更优选地，所述R1为叔丁基、4-甲基苯、3-甲氧基苯、3-溴苯、2-甲氧基苯、噻吩基或萘基；所述R2为4-甲氧基苯、3-溴苯、2-甲氧基苯或环己基。
具体地，本发明利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，具体步骤如下：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将胺类化合物II、多聚甲醛III和添加物溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微结构混合器，混合后通入微结构反应器进行反应；
(3)收集微结构反应器的流出液，即得咪唑类化合物Ⅳ。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或两种以上的混合物；优选二甲基亚砜、四氢呋喃、水的混合溶剂。
所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫氰酸亚铜、三氟甲磺酸铜和醋酸铜中的任意一种或两种以上的混合物；优选溴化亚铜。
所述添加物为碳酸铯、碳酸钾、亚硫酸氢钠、磷酸钾、三乙烯二胺、三乙胺和4-甲氨基吡啶中的任意一种或两种以上的混合物，优选三乙烯二胺；添加物为碱，在多聚甲醛和苯胺反应时起催化作用。
步骤(1)中，所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/mL～0.1mmol/mL，催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/mL～0.01mmol/mL；
所述胺类化合物II在均相溶液B中的浓度为0.05mmol/mL～0.1mmol/mL，多聚甲醛III在均相溶液B中的浓度为0.05mmol/mL～0.25mmol/mL，添加物在均相溶液B中的浓度为0.01mmol/mL～0.1mmol/mL。
步骤(2)中，泵入微混合器中的均相溶液A和B中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、胺类化合物II、多聚甲醛III、催化剂和添加物的摩尔比为(1～2):1:(1～5):(0.05～0.3):(0.1～1)；优选1.5:1:3:0.1:0.6。
步骤(2)中，按照均相溶液A与均相溶液B的体积比为(0.8～2):1，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度；优选体积比为1:1。
步骤(2)中，所述微结构反应器的反应温度为110～150℃，优选130℃；反应停留时间为4～40min，优选反应的停留时间为20min；经微混合器混合后得到的混合溶液的流速为0.01～1.0mL/min，优选0.2mL/min。
所述的微结构反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管；所述的微结构反应器的反应体积为2mL～6mL，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；最优选的，所述的微结构反应器的反应体积为4mL，反应器的盘管内径为0.5mm。
步骤(3)中，采用真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，且旋蒸的温度为45℃；所述的分离纯化包括使用石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂进行柱层析。
微结构反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微结构反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性，以及产品质量的关键。除此之外，微流场反应系统中的工艺更加安全，节能，环保。
有益效果：
(1)本发明首次以α,β-不饱和酮肟酯类化合物为底物制备新的咪唑类衍生物，该方法避免多步反应提高原子利用率，使用廉价金属催化剂以及低毒溶剂，反应条件更加绿色，对环境友好。
(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，降低废水排放量，具有良好的工业应用前景。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是本发明微通道反应装置流程示意图。
图2是实施例1化合物的核磁图。
图3是实施例2化合物的核磁图。
图4是实施例3化合物的核磁图。
图5是实施例4化合物的核磁图。
图6是实施例5化合物的核磁图。
图7是实施例6化合物的核磁图。
图8是实施例7化合物的核磁图。
图9是实施例8化合物的核磁图。
图10是实施例9化合物的核磁图。
图11是实施例10化合物的核磁图。
图12是实施例11化合物的核磁图。
图13是实施例12化合物的核磁图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的均相溶液A、均相溶液B、添加到注射泵a、b中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液，加入水淬灭，通过柱层析分离得到目标产物并得到收率(除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200-300目的硅胶)。
实施例1
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为90％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝6.3Hz,3H),7.51–7.49(m,3H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.37(d,J＝6.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.2,140.9,137.4,136.2,134.5,129.7,129.2,129.1,128.7,127.4,127.2,126.6,61.44,30.8,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H18N2O2[M+H]+307.1441,found 307.1445.核磁图谱见图2。
实施例2
将1.5mmol(0.4635g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为93％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.53–7.47(m,3H),7.37–7.35(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.68(s,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.3,159.0,140.7,137.2,136.2,129.7,129.1,128.7,127.1,126.6,120.7,114.1,61.4,55.4,30.7,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC20H20N2O3[M+H]+337.1549,found 337.1545.核磁图谱见图3。
实施例3
将1.5mmol(0.4635g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(s,1H),7.51–7.49(m,3H),7.38–7.28(m,4H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.91–6.83(m,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.71(s,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.1,159.9,140.6,137.4,136.1,135.7,129.8,129.6,129.2,126.6,121.6,119.7,113.7,112.3,61.4,55.4,30.8,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C20H20N2O3[M+H]+337.1549,found 337.1547.核磁图谱见图4。
实施例4
将1.5mmol(0.5085g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(3-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛和0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(t,J＝1.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.9Hz,3H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.37–7.35(d,J＝9.5Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(s,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ169.8,139.3,137.5,136.5,135.8,130.2,130.1,130.0,129.8,129.3,126.5,125.7,122.8,122.0,61.5,30.6,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H17BrN2O2[M+H]+385.0546,found 385.0540.核磁图谱见图5。
实施例5
将1.5mmol(0.4635g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为75％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,3H),7.38–7.35(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.89–6.86(m,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.72(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ169.0,158.8,139.5,136.2,134.9,134.6,128.6,128.5,128.1,125.5,120.5,118.6,112.5,111.2,60.3,54.3,29.6,13.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H20N2O3[M+H]+337.1549,found 337.1549.核磁图谱见图6。
实施例6
将1.5mmol(0.4000g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(s,1H),7.53–7.50(m,3H),7.38–7.35(m,2H),7.28–7.27(m,1H),7.25–7.24(m,1H),7.09–7.07(m,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ169.7,129.8,129.3,129.2,127.7,126.5,125.5,124.9,124.4,123.2,120.1,119.0,61.5,30.7,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C17H16N2O2S[M+H]+313.1005,found 313.1006.核磁图谱见图7。
实施例7
将1.5mmol(0.4000g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(萘-2-基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),7.90–7.84(m,4H),7.77(s,1H),7.53–7.46(m,5H),7.42–7.39(m,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.2,137.5,136.1,133.7,132.7,131.8,129.8,129.3,128.3,128.3,127.8,126.6,126.2,125.9,125.9,125.8,121.9,120.0,61.5,30.9,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC23H20N2O2[M+H]+357.1598,found 357.1596.核磁图谱见图8。
实施例8
将1.5mmol(0.3615g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-5,5-二甲基己-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.093g)的苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为60％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(s,1H),7.46-7.45(m,3H),7.31-7.29(m,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),1.38(s,9H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.7,148.0,136.3,135.7,129.6,128.9,127.0,119.1,61.2,33.0,30.7,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC17H22N2O2[M+H]+287.1754,found 287.1757.核磁图谱见图9。
实施例9
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.123g)的对甲氧基苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为86％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝8.2Hz,3H),7.43(d,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.27(m,3H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.67(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.2,160.1,140.3,137.7,134.4,130.0,128.7,128.0,127.4,127.2,121.9,114.8,61.4,55.7,30.7,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H20N2O3[M+H]+337.1549,found 337.1551.核磁图谱见图10。
实施例10
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.1700g)的间溴基苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为68％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(d,J＝6.7Hz,3H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.28(d,J＝16.1Hz,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.0,141.1,137.2,137.1,134.1,132.2,131.0,129.6,128.6,127.4,127.3,125.2,123.1,121.2,61.5,30.6,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H17BrN2O2[M+H]+385.0546,found 385.0542.核磁图谱见图11。
实施例11
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.1230g)的邻甲氧基基苯胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为65％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.46–7.40(m,3H),7.32–7.29(m,2H),7.08–7.04(m,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.65(s,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ169.9,154.8,139.5,137.9,134.3,131.0,129.3,128.6,127.4,127.1,124.5,122.3,121.0,112.1,61.2,55.8,30.7,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C20H20N2O3[M+H]+337.1549,found 337.1553.核磁图谱见图12。
实施例12
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0143g)的溴化亚铜和0.4mL的水溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.0990g)的环己基胺、3mmol(0.090g)的多聚甲醛0.6mmol(0.0672g)的三乙烯二胺溶于10mL的二甲基亚砜与四氢呋喃体积比1:1的混合溶液中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.1mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为4:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为60％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(s,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.93–3.86(m,1H),3.75(s,2H),2.09(d,J＝11.4Hz,2H),1.94(d,J＝13.5Hz,2H),1.78(d,J＝12.7Hz,1H),1.72–1.62(m,2H),1.47–1.37(m,2H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),0.94–0.86(m,1H)ppm；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.2,139.6,134.5,134.4,128.6,127.7,127.0,119.8,61.6,55.3,34.9,30.7,26.0,25.4,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC19H24N2O2[M+H]+313.1911,found 313.1915.核磁图谱见图13。
表1本发明的含化合物
本发明提供了一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (7)

1.一种利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，其特征在于，以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、胺类化合物II和多聚甲醛III为反应原料，加入催化剂和添加物，利用微通道模块化反应装置制备如式Ⅳ所示的咪唑类化合物：
所述的α,β-不饱和酮肟酯类化合物I结构式如下：
；
所述的胺类化合物II结构式如下：
；
所述的多聚甲醛III结构式如下：
；
所述的咪唑类化合物Ⅳ结构式如下：
；
其中，R1选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基或C1-C5烷基；
R2选自非取代或取代的苯基或环己基；
具体步骤如下：
（1）将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将胺类化合物II、多聚甲醛III和添加物溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
（2）将上述步骤（1）得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微结构混合器，混合后通入微结构反应器进行反应；
（3）收集微结构反应器的流出液，即得咪唑类化合物Ⅳ；
步骤（1）中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合物；
所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫氰酸亚铜、三氟甲磺酸铜和醋酸铜中的任意一种或两种以上的混合物；
所述添加物为碳酸铯、碳酸钾、亚硫酸氢钠、磷酸钾、三乙烯二胺、三乙胺和4-甲氨基吡啶中的任意一种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述取代的苯基选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述R1为叔丁基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、2-甲氧基苯基、噻吩基或萘基；所述R2为4-甲氧基苯基、3-溴苯基、2-甲氧基苯基或环己基。
4.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05 mmol/mL~0.1mmol/mL，催化剂在均相溶液A中浓度为0.005 mmol/mL~0.01 mmol/mL；
所述胺类化合物II在均相溶液B中的浓度为0.05 mmol/mL~0.1 mmol/mL，多聚甲醛III在均相溶液B中的浓度为0.05 mmol/mL~0.25 mmol/mL，添加物在均相溶液B中的浓度为0.01 mmol/mL~0.1 mmol/mL。
5.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤（2）中，泵入微结构混合器中的均相溶液A和B中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、胺类化合物II、多聚甲醛III、催化剂和添加物的摩尔比为(1~2):1:(1~5): (0.05~0.3):(0.1~1)。
6.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤（2）中，按照均相溶液A与均相溶液B的体积比为 (0.8~2):1，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度。
7.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成咪唑类化合物的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述微结构反应器的反应温度为110~150 ℃，反应停留时间为4~40 min，经微结构混合器混合后得到的混合溶液的流速为0.01~1.0 mL/min。
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