CN114702460A - 一种利用微通道反应装置合成2h-1,3-噁嗪类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应装置合成2H‑1,3‑噁嗪类化合物的方法，包括以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物I和三氟丙酮酸乙酯II为反应原料，加入催化剂，利用微通道反应装置连续反应制备。与现有技术相比，本发明以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物和三氟丙酮酸乙酯化合物为底物制备新的2H‑1,3‑噁嗪类化合物，该方法避免多组分反应，使用镍催化剂快速高效的合成产物。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种利用微通道反应装置合成2H-1,3-噁嗪类化合物的方法。
背景技术
杂环化合物噁嗪由于其在医药和生物技术领域中起到日益重要的作用，几十年来一直吸引着研究人员对其进行研究。尤其是1,3-噁嗪类化合物具有广泛的药理活性，如杀菌、抗病毒、抗癌、抗HIV、抗结核和抗炎。然而由于2H-1,3-噁嗪类化合物对酸性和热条件敏感仅有少量文献报道其合成方法。
目前，2H-1,3-恶嗪衍生物制备方法主要有：(1)金(I)催化α-炔丙基氧基-β-卤代烷基叠氮化物的分子内环化(Chem.Commun.2017,53,736–739.)；(2)金催化炔丙基肟的骨架重排(Chem.Sci.2019,10,5283–5289.)，以上方法虽然能有效制备噁嗪类化合物，但存在使用贵金属催化剂、合成步骤多及对环境不友好等诸多缺点。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明以α,β-不饱和酮肟酯类化合物为底物制备新型2H-1,3-噁嗪类衍生物，该方法提高原子利用率，反应条件温和，操作简单。
(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性。
发明内容
发明目的：本发明针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成2H-1,3-噁嗪衍生物的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应时间长、反应效率低等问题，简单高效的实现2H-1,3-噁嗪类化合物的合成。
技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种利用微通道反应装置合成2H-1,3-噁嗪类化合物方法，包括以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和三氟丙酮酸乙酯II为反应原料，加入催化剂、配体，利用微通道模块化反应装置制备式III所示的2H-1,3-噁嗪类化合物，反应式如下：
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、呋喃基、萘基或C1-C5烷基；
所述取代的苯基，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
优选的，所述R1、R2独立的选自卤代苯、甲基苯、甲氧基苯、呋喃基、萘基或C1-C5烷基。
优选的，所述R1选自甲基、4-甲基、4-氯、3-甲氧基、3-溴、2-氟、呋喃基或萘基；所述R2选自4-溴、4-苯基、3-甲基、3-氯、2-甲基或叔丁基。
优选的，所述微通道模块化反应装置包括通过管道依次相连的微结构反应器，所述方法包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、三氟丙酮酸乙酯II、催化剂、配体溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A，通入微结构反应器进行反应；
(3)收集微结构反应器的流出液，即得含2H-1,3-噁嗪类化合物III；
其中，步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种，更优选1,2-二氯乙烷，反应物在1,2-二氯乙烷中的溶解度最好。
所述的催化剂为氯化镍，氟化镍，溴化镍，碘化镍和三氟甲磺酸镍等的任意一种或几种，更优选氟化镍，氟化镍的催化效果最好。
所述配体为1,10-邻二氮杂菲，1,10-菲罗啉及各种含不同取代基的吡啶或联吡啶中的任意一种或几种，更优选为2,2'-联吡啶。
步骤(1)中所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/L～0.1mmol/L，三氟丙酮酸乙酯化合物II在均相溶液A中的浓度为0.2mol/L～0.4mmol/L，催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/L～0.01mmol/L，配体在均相溶液A中浓度为0.005mmol/L～0.01mmol/L。
步骤(2)中，所述泵入微反应器中的均相溶液A中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、三氟丙酮酸乙酯化合物II、催化剂、配体的摩尔比为1:(2～5):(0.1～0.2):(0.1～0.2)，更优选1:4:0.1:0.2。
步骤(2)中，所述微结构反应器的反应温度为90～110℃，更优选100℃，反应停留时间为4～10min，更优选为8min；溶液的流速为0.2～1.0mL/min，更优选0.5mL/min；
优选，所述的微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管；所述的微通道反应器的反应体积为2mL～6mL，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；最优选的，所述的微通道反应器的反应体积为4mL，反应器的盘管内径为0.5mm。反应时间和反应体积和反应流速成正比，内径的不同影响着反应的混合效果，经实验比较，得出最优条件。
优选，所述方法还包括将流出液(有机相)经真空浓缩得到粗产物，将粗产物分离纯化，即得2H-1,3-噁嗪衍生物III纯品。进一步优选，所述真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，且旋蒸的温度为45℃；所述的分离纯化包括使用石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂进行柱层析。
有益效果：微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性，以及产品质量的关键。除此之外，微流场反应系统中的工艺更加安全，节能，环保。
附图说明
图1是本发明微通道反应装置流程示意图；
图2是本发明实施例1化合物的核磁图；
图3是本发明实施例2化合物的核磁图；
图4是本发明实施例3化合物的核磁图；
图5是本发明实施例4化合物的核磁图；
图6是本发明实施例5化合物的核磁图；
图7是本发明实施例6化合物的核磁图；
图8是本发明实施例7化合物的核磁图；
图9是本发明实施例8化合物的核磁图；
图10是本发明实施例9化合物的核磁图；
图11是本发明实施例10化合物的核磁图；
图12是本发明实施例11化合物的核磁图；
图13是本发明实施例12化合物的核磁图；
图14是本发明实施例13化合物的核磁图；
图15是本发明实施例14化合物的核磁图；
图16是本发明实施例15化合物的核磁图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置图，包括依次连接的注射泵和微通道反应器和接收器，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的溶液A、添加到注射泵a中；(2)通过注射泵按照一定流速注入到微通道反应装置中进行反应；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液，加入水淬灭，通过柱层析分离得到目标产物并得到收率(除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200-300目的硅胶)。
实施例1
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号1的化合物，产率为92％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),6.94(s,1H),4.42–4.27(m,4H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5,162.9,160.4,150.2,134.4,132.4,128.9,127.4,121.0(q,J＝284.9Hz),102.1,92.2(q,J＝32.0Hz),63.5,62.7,14.2,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C17H17F3NO5[M+H]+372.1053,found 372.1053.
实施例2
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于90℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号1的化合物，产率为80％。
实施例3
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为0.5mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，见表1中序号1的化合物，产率为85％。
实施例4
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，1,10-邻二氮杂菲(0.036g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号1的化合物，产率为72％。
实施例5
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL甲苯中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号1的化合物，产率为78％。
实施例6
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氯化镍(0.013g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号1的化合物，产率为83％。
实施例7
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.8mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号1的化合物，产率为79％。
实施例8
将1mmol(0.275g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(对甲苯基)丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号2的化合物，产率为87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),6.84(s,1H),4.34–4.18(m,4H),2.33(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,162.5,160.5,149.9,143.2,131.7,129.6,127.4,121.1(q,J＝284.8Hz),102.1,92.3(q,J＝31.9Hz),63.4,62.7,21.7,14.2,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H19F3NO5[M+H]+386.1210,found386.1211.
实施例9
将1mmol(0.295g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(对氯苯基)丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号3的化合物，产率为89％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(s,1H),4.42–4.27(m,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,161.9,160.3,150.3,138.9,132.8,129.2,128.8,121.0(q,J＝284.8Hz),101.6,92.2(q,J＝32.1Hz),63.6,62.8,14.2,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C17H16ClF3NO5[M+H]+406.0644,found 406.0658.
实施例10
将1mmol(0.291g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(间甲氧苯基)丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号4的化合物，产率为90％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.46(m,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.09–7.06(m,1H),6.90(s,1H),4.41–4.24(m,4H),3.85(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5,162.8,160.4,160.1,145.0,135.8,130.0,121.0(q,J＝286.8Hz),120.0,118.4,112.3,102.2,92.2(q,J＝32.0Hz),63.5,62.7,55.5,14.1,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H19F3NO6[M+H]+402.1159,found 402.1156.
实施例11
将1mmol(0.339g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(间溴苯基)丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号5的化合物，产率为87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(t,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.1Hz,1H),8.21–8.18(m,3H),8.12–8.09(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.56–7.52(m,2H),7.50–7.46(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.1,157.8,156.05,140.5,139.4,138.2,132.1,130.1,129.9,129.4,128.7,126.9,125.4,122.9,118.2,117.6,61.8,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H17NO2Br[M+H]+382.0437,found 382.0440.
实施例12
将1mmol(0.279g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(邻氟苯基)丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号6的化合物，产率为79％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(t,J＝8.6Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),6.92(d,J＝2.9Hz,1H),4.41–4.30(m,4H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,161.9,161.7(d,J＝254.5Hz),160.2,149.2(d,J＝1.8Hz),133.9(d,J＝8.8Hz),130.5(d,J＝2.5Hz),124.9(d,J＝3.5Hz),123.3(d,J＝10.8Hz),120.9(q,J＝285.8Hz),116.6(d,J＝22.3Hz),105.4(d,J＝10.1Hz),91.6(q,J＝32.2Hz),63.6,62.7,14.2,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C17H16F4NO5[M+H]+390.0959,found 390.0957.
实施例13
将1mmol(0.337g)的(2E,4E)-4-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(乙酰氧基亚氨基)丁-2-烯酸乙酯、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号7的化合物，产率为85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.50–7.46(m,2H),7.42–7.39(m,1H),6.99(s,1H),4.44–4.30(m,4H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,162.4,160.5,150.0,145.2,134.0,133.2,129.1,128.3,128.0,127.5,127.3,121.1(q,J＝285.0Hz),102.0,92.3(q,J＝32.0Hz),63.5,62.8,14.2,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C23H21F3NO5[M+H]+448.1366,found 448.1360.
实施例14
将1mmol(0.247g)的1，3-二苯基-2-烯-1-酮乙酰肟、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号8的化合物，产率为89％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝7.1Hz,2H),7.92(d,J＝7.0Hz,2H),7.56–7.47(m,6H),6.63(s,1H),4.37–4.27(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,164.5,160.7,135.8,132.0,131.7,131.2,128.9,128.8,127.4,127.0,121.6(q,J＝284.2Hz),95.1,91.7(q,J＝31.7Hz),63.3,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H17F3NO3[M+H]+376.1155,found 376.1152.
实施例15
将1mmol(0.310g)的3-(4-硝基苯基)-1-苯基-2-烯-1-酮乙酰肟、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号9的化合物，产率为84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(d,J＝7.4Hz,2H),7.57–7.47(m,3H),6.73(s,1H),4.39–4.27(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.4,163.6,158.0,149.6,137.0,135.1,132.1,128.9,127.6,127.4,124.0,121.3(q,J＝285.8Hz),97.2,91.9(q,J＝32.0Hz),63.6,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H16F3N2O5[M+H]+421.1006,found421.1009.
实施例16
将1mmol(0.295g)的3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-烯-1-酮乙酰肟、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号10的化合物，产率为86％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝6.9Hz,2H),7.53–7.47(m,3H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(s,1H),4.35–4.25(m,2H),3.86(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.2,163.4,162.6,160.4,131.9,131.4,129.2,128.9,128.3,126.9,121.6(q,J＝284.3Hz),114.0,94.9,91.7(q,J＝31.6Hz),63.2,55.5,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C21H19F3NO4[M+H]+406.1261,found 406.1258.
实施例17
将1mmol(0.344g)的3-溴苯基-1-苯基丙基-2-烯-1-酮乙酰基肟、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号11的化合物，产率为82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08–7.92(m,3H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.56–7.47(m,3H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),6.59(s,1H),4.37–4.26(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,164.1,159.1,135.5,134.8,133.3,131.9,130.5,129.7,128.8,127.4,125.5,123.1,121.4(q,J＝284.8Hz),95.8,91.8(q,J＝31.9Hz),63.4,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC20H16BrF3NO3[M+H]+454.0260,found 454.0251.
实施例18
将1mmol(0.279g)的1-苯基-3-间甲苯基丙基-2-烯-酮乙酰基肟、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号12的化合物，产率为84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝6.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.54–7.49(m,3H),7.40–7.34(m,2H),6.63(s,1H),4.38–4.27(m,2H),2.45(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,164.7,160.5,138.6,135.7,132.5,132.0,131.2,128.9,128.6,127.9,126.9,124.6,121.6(q,J＝285.8Hz),95.3,91.7(q,J＝31.7Hz),63.2,21.5,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC21H19F3NO3[M+H]+390.1312,found 390.1311.
实施例19
将1mmol(0.295g)的3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙基-2-烯-1-酮乙酰肟、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号13的化合物，产率为80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.98(d,J＝6.6Hz,2H),7.52–7.46(m,4H),7.16–7.06(m,2H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),4.34–4.23(m,2H),3.97(s,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,165.1,159.1,157.2,135.9,133.1,131.8,130.4,130.1,130.0,128.8,127.8,121.5(q,J＝285.8Hz),121.2,119.5,111.4,100.9,90.7(q,J＝31.6Hz),63.3,56.0,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C21H19F3NO5[M+H]+406.1261,found 406.1257.
实施例20
将1mmol(0.271g)的(2E)-3-苯基-1-噻吩-2-基丙基-2-烯-1-酮乙酰肟、4mmol三氟丙酮酸乙酯(0.680g),氟化镍(0.010g)，2,2-联吡啶(0.031g)溶于20mL 1,2-二氯乙烷中，流速为1mL/min进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于100℃下反应4min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，见表1中序号14的化合物，产率为77％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(d,J＝7.1Hz,2H),7.68(d,J＝3.7Hz,1H),7.55–7.41(m,4H),7.14(t,J＝4.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.31(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,160.4,158.8,141.2,132.0,131.4,131.0,129.5,128.9,127.9,126.8,121.4(q,J＝284.4Hz),94.5,91.4(q,J＝31.8Hz),63.3,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H15F3NO3S[M+H]+382.0719,found382.0716.
表1本发明的含化合物
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种利用微通道反应装置合成2H-1,3-噁嗪类化合物的方法，其特征在于，以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和三氟丙酮酸乙酯II为反应原料，加入催化剂，利用微通道模块化反应装置制备式III所示的2H-1,3-噁嗪类化合物，反应式如下：
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、呋喃基、萘基或C1-C5烷基；所述取代的苯基选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1、R2独立的选自卤代苯、甲基苯、甲氧基苯、呋喃基、萘基或C1-C5烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1选自甲基、4-甲基、4-氯、3-甲氧基、3-溴、2-氟、呋喃基或萘基；所述R2选自4-溴、4-苯基、3-甲基、3-氯、2-甲基或叔丁基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道模块化反应装置包括微结构反应器，所述方法包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、三氟丙酮酸乙酯II、催化剂、配体溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A通入微结构反应器进行反应；
(3)收集微结构反应器的流出液，即得含2H-1,3-噁嗪类化合物III。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为氯化镍，氟化镍，溴化镍，碘化镍和三氟甲磺酸镍等的任意一种或几种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述配体为1,10-邻二氮杂菲、1,10-菲罗啉及各种含不同取代基的吡啶或联吡啶中的任意一种或几种。
8.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成2H-1,3-噁嗪类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/L～0.1mmol/L，三氟丙酮酸乙酯化合物II在均相溶液A中的浓度为0.2mol/L～0.4mmol/L，催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/L～0.01mmol/L，配体在均相溶液A中浓度为0.005mmol/L～0.01mmol/L。
9.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成2H-1,3-噁嗪类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述泵入微反应器中的均相溶液A中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、三氟丙酮酸乙酯化合物II、催化剂、配体的摩尔比为1:(2～5):(0.1～0.2):(0.1～0.2)。
10.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成2H-1,3-噁嗪类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述微结构反应器的反应温度为90-110℃，反应停留时间为4～10min，溶液的流速为0.2～1.0mL/min，所述的微通道反应器的反应体积为2mL～6mL，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm。
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