CN115819355A - 一种利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，以脒类化合物Ⅰ和α,β‑不饱和酮肟酯类化合物II为反应原料，在催化剂作用下，利用微通道模块化反应装置制备式III所示的嘧啶类化合物。与现有技术相比，本发明以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物和脒类化合物为底物制备新的嘧啶类化合物，该方法避免多组分反应，使用廉价金属催化剂快速高效的合成产物。
Description
技术领域
本发明涉及嘧啶类化合物制备技术，特别涉及一种利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法。
背景技术
嘧啶环存在于构成生物系统的许多关键分子中。嘧啶及其衍生物具有广泛的生物学潜力。因此，人们致力于开发新的转化方法以构建各种嘧啶衍生物。在合成化学中，使用肟衍生物合成多种多样的嘧啶化合物引起了化学家们的广泛关注。
目前，嘧啶衍生物制备方法主要有：(1)采用[3+1+1+1]环化工艺由氨基烯烃、邻酯和乙酸铵在Lewis酸催化剂存在下缩合成嘧啶衍生物，可见文献(Org.Lett.2009,11,2161-2164)；(2)在酸性条件下通过尿素/硫脲、芳醛和酮砜/酮磺胺溶液的缩合，一步合成了四氢嘧啶酮，可见文献(Arkivoc 2014,86-107.)；(3)脒与多种查尔酮的缩合反应生成嘧啶，可见文献(Arkivoc 2000,37-42.)；(4)在无水碳酸钠存在的乙腈中，通过查尔酮与胍/乙脒和甲脒的缩合合成了嘧啶衍生物(可见文献Bioorg.Chem.2018,78,130-140.)。尽管目前制备嘧啶的路线众多，但是大多数嘧啶合成路线由于有毒副产物、金属三氟化物的使用、过量的碱等而大大限制了其工业化应用。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成嘧啶衍生物的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应时间长、反应效率低等问题，在不使用贵金属催化剂的情况下，简单高效的实现嘧啶衍生物的合成。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，以脒类化合物Ⅰ和α,β-不饱和酮肟酯类化合物II为反应原料，在催化剂作用下，利用微通道反应装置制备式III所示的嘧啶类化合物，反应式如下：
其中，R1、R2独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基或C1-C5烷基中的任意一种；R3独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、酯基或C1-C5烷基中的任意一种；所述取代的苯基，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
优选地，R1、R2独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基或C1-C5烷基中的任意一种；R3独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、酯基或C1-C5烷基中的任意一种。
进一步优选地，R1选自4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-溴苯基、噻吩基中的任意一种；所述R2选自苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基或萘基中的任意一种；R3选自乙酯基、苯基、甲基、4-氯、3-甲基、3-溴、2-甲氧基、噻吩基中的任意一种。
具体地，本发明利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，具体包括如下步骤：
(1)将脒类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将α,β-不饱和酮肟酯类化合物II溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，混合后通入微通道反应器进行反应；
(3)收集微通道反应器的流出液，即得嘧啶类化合物III。
具体地，步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、环、己烷乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或水中的任意一种或两种以上的混合物；优选为1,2-二氯乙烷。
所述的催化剂为氯化亚铁、三氯化铁、三氟化硼乙醚、硫酸铁、溴化亚铁、碘化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铁或三氟甲磺酸钪中的任意一种或两种以上的混合物，优选氯化亚铁。
优选地，步骤(1)中，所述脒类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/L～0.1mmol/L；所述催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/L～0.01mmol/L；所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物II在均相溶液B中的浓度为0.05mmol/L～0.1mmol/L。
步骤(2)中，泵入微混合器中的均相溶液A和均相溶液B中，脒类化合物Ⅰ、催化剂、α,β-不饱和酮肟酯类化合物II的摩尔比为1:(0.1～0.2):(1～2)，优选1:0.1:2。
步骤(2)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为(0.8～2):1，优选体积比为1:1。
步骤(2)中，微混合器混合后得到的混合溶液的流速为0.1～1.5mL/min(优选0.5mL/min)；微通道反应器中反应温度为100～140℃(优选130℃)，反应停留时间为4～20min(优选为8min)。
本发明中，微通道反应装置包括进料泵、微混合器和微通道反应器，进料泵通过并联方式同时连接到微混合器前端，微混合器后端与微通道反应器连接，连接管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管；所述的微通道反应器的反应体积为2mL～8mL，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；优选的，所述的微通道反应器的反应体积为4mL，反应器的盘管内径为0.5mm。
具体地，步骤(3)中，流出液分离出有机相，经旋蒸除去有机溶剂得到粗产物，将粗产物分离纯化，即得嘧啶类化合物III纯品。优选地，旋蒸的温度为45℃，分离纯化使用石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂进行柱层析。
有益效果：
(1)本发明首次以α,β-不饱和酮肟酯类化合物为底物制备新的嘧啶类衍生物，该方法避免多步反应或者多组分反应提高原子利用率，可以使用廉价金属催化剂以及低毒溶剂，反应条件更加绿色，对环境友好。
(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，降低废水排放量，具有良好的工业应用前景。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是本发明微通道反应装置的流程示意图。
图2是本发明实施例1化合物的核磁图。
图3是本发明实施例6化合物的核磁图。
图4是本发明实施例7化合物的核磁图。
图5是本发明实施例8化合物的核磁图。
图6是本发明实施例9化合物的核磁图。
图7是本发明实施例10化合物的核磁图。
图8是本发明实施例11化合物的核磁图。
图9是本发明实施例12化合物的核磁图。
图10是本发明实施例13化合物的核磁图。
图11是本发明实施例14化合物的核磁图。
图12是本发明实施例15化合物的核磁图。
图13是本发明实施例16化合物的核磁图。
图14是本发明实施例17化合物的核磁图。
图15是本发明实施例18化合物的核磁图。
图16是本发明实施例19化合物的核磁图。
图17是本发明实施例20化合物的核磁图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
本发明采用的微通道模块化反应装置如图1所示(以实施例1为例)，以脒类化合物Ⅰ和α,β-不饱和酮肟酯类化合物II为反应原料，在催化剂作用下，利用微通道模块化反应装置制备式III所示的嘧啶类化合物。反应式如下：
具体按照下述步骤：
(1)将脒类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将α,β-不饱和酮肟酯类化合物II溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；将均相溶液A添加到注射泵a，将均相溶液B添加到注射泵b中；
(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置的微混合器中进行混合，混合后通入微通道反应器进行反应；
(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；
(4)收集流出反应液，加入水淬灭，通过柱层析分离得到目标产物并得到收率(除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200-300目的硅胶)，使用石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂进行柱层析。
实施例1
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为92％。
产物1的核磁图见图2：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68–8.64(m,2H),8.33–8.27(m,3H),7.59–7.51(m,6H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ166.1,165.3,165.0,156.5,137.2,136.4,131.5,131.2,129.1,128.7,128.6,127.5,114.0,62.5,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H16O2N2[M+H]+305.1285,found 305.1299.
实施例2
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.8mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应5min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，产率为86％。
实施例3
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，产率为90％。
实施例4
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为8mL)于130℃下反应16min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，产率为88％。
实施例5
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为1mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物，产率为87％。
对比例1
将0.2mmol(0.039g)的N-苯基苄脒、0.4mmol(0.104g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯与0.02mmol(2.5mg)的氯化亚铁溶于2mL的1,2-二氯乙烷中，在反应瓶中130℃下反应12h。真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为72％。
实施例6
将1mmol(0.230g)的4-氯-N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm,聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物2，产率为96％。
产物2的核磁图见图3：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62–8.58(m,2H),8.30–8.26(m,3H),7.59–7.55(m,3H),7.51–7.47(m,2H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.4,164.9,164.8,156.7,137.9,137.0,134.8,131.3,129.4,128.7,128.7,128.7,113.8,62.6,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C19H15O2ClN2[M+H]+339.0895,found 339.0944.
实施例7
将1mmol(0.226g)的3-甲氧基-N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm,聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物3，产率为93％。
产物3的核磁图见图4：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31–8.25(m,4H),8.22–8.20(m,1H),7.57–7.56(m,3H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.09–7.06(m,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,3H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ166.0,165.0,164.9,159.9,156.4,138.7,136.3 131.6,129.6,129.1,127.5,121.3,117.2,114.1,113.7,62.5,55.5,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H18O3N2[M+H]+335.139,found 335.1405.
实施例8
将1mmol(0.274g)的2-溴-N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm,聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物4，产率为89％。
产物4的核磁图见图5：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(s,1H),8.30–8.27(m,2H),7.90(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.74–7.72(m,1H),7.55–7.53(m,3H),7.46–7.42(m,1H),7.32(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ166.8,166.0,164.6 156.3,139.2,136.1,134.0,132.2,131.8,130.8,129.2,127.7 127.5,122.2,114.4,62.7,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C19H15O2BrN2[M+H]+383.039,found 383.0417.
实施例9
将1mmol(0.202g)的N-苯基噻吩-2-甲脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.522g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm,聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物5，产率为86％。
产物5的核磁图见图6：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(dd,J＝3.1,1.2Hz,1H),8.28–8.23(m,2H),8.21(s,1H),8.07(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.57–7.53(m,3H),7.41–7.39(m,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ166.1,164.9,162.4,156.4,141.3,136.3,131.5,129.1,127.9,127.4,126.0,113.6,62.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C17H14O2N2S[M+H]+311.0849,found311.0860.
实施例10
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.678g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(4-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物6，产率为94％。
产物6的核磁图见图7：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64–8.62(m,2H),8.25(s,1H),8.20–8.16(m,2H),7.72–7.68(m,2H),7.55–7.51(m,3H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.4,164.9,164.8 156.7,137.0,135.3,132.3,131.33,128.9,128.7,128.7,126.3,113.7,62.6,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H15O2BrN2[M+H]+382.0342,found 382.0395.
实施例11
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.668g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物7，产率为91％。
产物7的核磁图见图8：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67–8.62(m,2H),8.26(s,1H),7.90–7.86(m,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.55–7.50(m,3H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(s,3H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.9,165.2,164.9,160.3,156.5,137.9,137.2,131.2,130.1,128.7,128.6,119.9,117.2,114.2,112.8,62.6,55.5,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H18O3N2[M+H]+335.1398,found 335.1411.
实施例12
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.644g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(2-氟基苯基)丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物8，产率为85％。
产物8的核磁图见图9：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64–8.62(m,2H),8.41–8.36(m,2H),7.53–7.50(m,4H),7.39–7.34(m,1H),7.26–7.20(m,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.2,164.8,162.5(d,J＝8.8Hz),161.7(d,J＝254.5Hz),156.4,137.1,132.9(d,J＝8.8Hz),131.2,131.0(d,J＝2.8Hz),128.6,128.6,124.8(d,J＝3.6Hz),124.7(d,J＝10.1Hz),118.2(d,J＝12.4Hz),116.7(d,J＝22.6Hz),62.1,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H15O2FN2[M+H]+323.1198,found 323.1204.
实施例13
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.622g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(萘-2-基)丁-2-烯酸乙酯溶于10mL的1,2-二氯乙烷中,所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物9，产率为88％。
产物9的核磁图见图10：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),8.72–8.67(m,2H),8.44–8.40(m,2H),8.07–8.00(m,2H),7.94–7.90(m,1H),7.62–7.53(m,5H),4.58(q,J＝7.1Hz,2H),1.53(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ166.2,165.3,165.0,156.5,136.5,135.0,134.6,133.3,131.6,129.4,129.2,129.1,128.3,127.8,127.5,127.3,126.3,125.4,114.1,62.6,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC23H18O2N2[M+H]+355.1441,found 355.1471.
实施例14
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.530g)的(1E,2E)-1,3-二苯丙基-2-烯丙基-1-酮邻乙酰肟溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物10，产率为95％。
产物10的核磁图见图11：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76–8.73(m,2H),8.33–8.29(m,4H),8.03(s,1H),7.60–7.52(m,8H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ164.8,164.6,138.2,137.6,130.8,130.7,129.0,128.5,128.5,127.3,110.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C22H16N2[M+H]+309.1386,found 309.1442.
对比例2
将0.2mmol(0.039g)的N-苯基苄脒、0.4mmol(0.123g)的(1E,2E)-1,3-二苯丙基-2-烯丙基-1-酮邻乙酰肟与0.02mmol(0.0025g)的氯化亚铁溶于2mL的1,2-二氯乙烷中，在反应瓶中130℃下反应12h。真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物10，产率为74％。
实施例15
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.598g)的(1E,2E)-1-(4-氯苯基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮邻乙酰肟溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物11，产率为98％。
产物11的核磁图见图12：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73–8.68(m,2H),8.31–8.24(m,4H),7.99(s,1H),7.58–7.51(m,8H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.0,164.6,163.6,138.0,137.4,137.0,136.0,130.9,130.8,129.2,129.0,128.6,128.5,128.5,127.3,110.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C22H15ClN2[M+H]+343.0997,found 343.1042.
实施例16
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.558g)的(1E,2E)-1-(3-甲基苯基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮邻乙酰肟溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物12，产率为86％。
产物12的核磁图见图13：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78–8.74(m,2H),8.33–8.29(m,2H),8.13–8.06(m,2H),8.00(s,1H),7.61–7.52(m,6H),7.49–7.43(m,1H),7.38–7.34(m,1H),2.53(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.0,164.7,164.5,138.7,138.3,137.6,137.6,131.6,130.8,130.7,129.0,128.9,128.6,128.5,128.0,127.3,124.5,110.4,21.7ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C23H18N2[M+H]+323.1543,found 323.1565.
实施例17
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.686g)的(1E,2E)-1-(3-溴苯基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮邻乙酰肟溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物13，产率为86％。
产物13的核磁图见图14：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72–8.67(m,2H),8.43–8.41(m,1H),8.31–8.25(m,2H),8.21–8.16(m,1H),7.95(s,1H),7.67–7.64(m,1H),7.57–7.51(m,6H),7.43–7.39(m,1H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ166.1,165.3,165.0,156.5,137.2,136.4,131.5,131.2,129.1,128.7,128.6,127.5,114.0,62.5,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C22H15BrN2[M+H]+387.0491,found387.0561.
实施例18
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.590g)的(1E,2E)-1-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮邻乙酰肟溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物14，产率为85％。
产物14的核磁图见图15：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79–8.73(m,2H),8.34–8.27(m,4H),7.61–7.53(m,6H),7.52–7.47(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.10–7.06(m,1H),3.96(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ164.3,163.7,163.5,158.2,138.5,138.0,131.6,131.4,130.6 130.5,128.9,128.5,128.4,127.5,127.0,121.3,115.5,111.7,55.8ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C23H18N2O[M+H]+339.1492,found339.1504.
实施例19
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.406g)的(2Z,3E)-4-苯基丁二酮邻乙酰肟溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物15，产率为85％。
产物15的核磁图见图16：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63–8.60(m,2H),8.25–8.20(m,2H),7.55–7.49(m,6H),7.47(s,1H),2.66(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ167.8,164.3,163.7,138.1,137.3,130.7,130.5,128.8,128.5,128.4,127.2,114.0,24.6ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C17H14N2[M+H]+247.1230,found247.1238.
实施例20
将1mmol(0.196g)的N-苯基苄脒、0.05mmol(6.25mg)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.542g)的(1E,2E)-3-苯基-1-噻吩丙基-2-烯-酮邻乙酰肟溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物16，产率为92％。
产物16的核磁图见图17：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70–8.65(m,2H),8.29–8.24(m,2H),7.93(d,J＝3.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.59–7.50(m,7H),7.23–7.19(m,1H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ164.6,164.5,159.7,143.4,137.8,137.4,130.9,130.8,129.8,128.9,128.5,128.3,127.3,127.1,108.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcdfor C20H14N2S[M+H]+315.095,found 315.1038.
表1为以上实施例制得的嘧啶类产品结构式以及产率。
表1
本发明提供了一种利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，以脒类化合物Ⅰ和α,β-不饱和酮肟酯类化合物II为反应原料，在催化剂作用下，利用微通道反应装置制备式III所示的嘧啶类化合物，反应式如下：
其中，R1、R2独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基或C1-C5烷基中的任意一种；R3独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、酯基或C1-C5烷基中的任意一种；所述取代的苯基，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，R1、R2独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基或C1-C5烷基中的任意一种；R3独立地选自非取代或取代的苯基、噻吩基、酯基或C1-C5烷基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，R1选自4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-溴苯基、噻吩基中的任意一种；所述R2选自苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基或萘基中的任意一种；R3选自乙酯基、苯基、甲基、4-氯、3-甲基、3-溴、2-甲氧基、噻吩基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)将脒类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将α,β-不饱和酮肟酯类化合物II溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，混合后通入微通道反应器进行反应；
(3)收集微通道反应器的流出液，即得嘧啶类化合物III。
5.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、环、己烷乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或水中的任意一种或两种以上的混合物；
所述的催化剂为氯化亚铁、三氯化铁、三氟化硼乙醚、硫酸铁、溴化亚铁、碘化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铁或三氟甲磺酸钪中的任意一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脒类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/L～0.1mmol/L；所述催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/L～0.01mmol/L；所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物II在均相溶液B中的浓度为0.05mol/L～0.1mmol/L。
7.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，泵入微混合器中的均相溶液A和均相溶液B中，脒类化合物Ⅰ、催化剂、α,β-不饱和酮肟酯类化合物II的摩尔比为1:(0.1～0.2):(1～2)。
8.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为(0.8～2):1。
9.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，微混合器混合后得到的混合溶液的流速为0.1～1.5mL/min；微通道反应器中反应温度为100～140℃，反应停留时间为4～20min。
10.根据权利要求4所述的利用微通道反应装置合成嘧啶类化合物的方法，其特征在于，步骤(3)中，流出液分离出有机相，经旋蒸除去有机溶剂得到粗产物，将粗产物分离纯化，即得嘧啶类化合物III纯品。
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