CN114436963A - 一种二氢咪唑类化合物的合成方法 - Google Patents

一种二氢咪唑类化合物的合成方法 Download PDF

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CN114436963A CN202210148150.1A CN202210148150A CN114436963A CN 114436963 A CN114436963 A CN 114436963A CN 202210148150 A CN202210148150 A CN 202210148150A CN 114436963 A CN114436963 A CN 114436963A
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乔凯
段金电
徐高晨
黄达
李玉光
郭凯
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Abstract

本发明公开了一种二氢咪唑类化合物的合成方法，包括以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物I、苯胺类化合物II和多聚甲醛III为反应原料，加入催化剂和碱性添加物，利用微通道模块化反应装置制备二氢咪唑类化合物IV，反应式如下。与现有技术相比，本发明以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物、多聚甲醛和苯胺类化合物为底物制备新的二氢咪唑类化合物，使用廉价金属催化剂快速高效的合成产物。
Figure DDA0003509408950000011
其中，其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基，或噻吩基，所述取代的苯基选自被卤素、硝基、C1‑C5烷基或C1‑C5烷氧基取代的苯基。

Description

一种二氢咪唑类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于二氢咪唑类化合物的合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应装置合成二氢咪唑类化合物的方法。
背景技术
取代的二氢咪唑化合物是一类重要的杂环化合物，用于构建天然产物，功能材料，金属有机催化剂配体。因此，人们致力于开发新的转化方法以构建各种二氢咪唑衍生物。
目前，二氢咪唑衍生物制备方法主要有：(1)三氟化硼乙醚引发多功能异氰化物结构单元与π亲电试剂的快速缩合，得到取代的二氢咪唑，可参见文献(J.Org.Chem.2020,85,14,9153–9160)；(2)据报道，碘介导的苯并咪唑基乙胺在碱存在下，通过C(sp2)-H和N-H键的脱氢交叉偶联得到二氢咪唑苯并咪唑，可参见文献(Synthesis2018；50(16):3224-3230)。尽管目前制备二氢咪唑的路线众多，然而这些方法依旧存在一些明显缺陷：反应条件复杂、反应时间冗长、原子利用率低、环境不友好等等，大大限制了其工业化应用。
发明内容
发明目的：本发明针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成二氢咪唑衍生物的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应时间长、反应效率低等问题，在使用廉价金属催化剂的情况下，简单高效的实现二氢咪唑衍生物的合成。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明公开了一种二氢咪唑类化合物的合成方法，包括以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、苯胺类化合物II和多聚甲醛III为反应原料，加入催化剂和碱性添加物，利用微通道模块化反应装置制备二氢咪唑类化合物IV，反应式如下：
Figure BDA0003509408930000011
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基，或噻吩基，所述取代的苯基选自被卤素、硝基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
优选的，所述R1选自甲氧基苯基、卤代苯基、2-噻吩基或苯基；所述R2选自C1-C5烷基苯基或溴代苯基。
优选的，所述R1选自4-甲氧基苯、4-氟苯、3-甲氧基苯、2-甲氧基苯、2-噻吩基或苯基；所述R2选自4-叔丁基苯、4-溴苯、3-溴苯。
优选的，所述微通道模块化反应装置包括通过管道依次相连的微结构混合器和微结构反应器，所述方法包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将苯胺类化合物II、多聚甲醛III和碱性添加物溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微结构混合器，混合后通入微结构反应器进行反应；
(3)收集微结构反应器的流出液，即得二氢咪唑类化合物Ⅳ
作为进一步优选：
步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、环己烷、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种，优选四氢呋喃。
步骤(1)中，所述的碱性添加物为碳酸铯、叔丁醇钾、亚硫酸氢钠、叔丁醇钠、三乙烯二胺、三乙胺和4-甲氨基吡啶中的任意一种或几种，优选4-甲氨基吡啶；添加物为碱，在多聚甲醛和苯胺反应时起催化作用。
步骤(1)中，所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫氰酸亚铜、三氟甲磺酸铜和醋酸铜中的任意一种或几种，优选氯化亚铜。
步骤(1)中，所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/mL～0.1mmol/mL，催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/mL～0.01mmol/mL；所述苯胺类化合物II在均相溶液B中的浓度为0.05mmol/mL～0.1mmol/mL，多聚甲醛III均相溶液B中的浓度为0.05mmol/mL～0.25mmol/mL，碱性添加物在均相溶液B中的浓度为0.01mol/mL～0.1mmol/mL。
步骤(2)中，所述泵入微混合器中的均相溶液A和B中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、苯胺类化合物II、多聚甲醛III、催化剂和碱性添加物的摩尔比为(1～2):1:(1～5):(0.05～0.3):(0.1～1)，优选1.5:1:2:0.1:0.4。
步骤(2)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为(0.8～2):1，优选的均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:1。
步骤(2)中，所述均相溶液A和均相溶液B泵入微通道反应器流速为0.1mL/min～1.0mL/min，优选0.2mL/min；所述反应的温度为110℃～140℃，优选130℃；反应的停留时间为4～30min，优选反应的停留时间为20min。
所述的微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管；所述的微通道反应器的反应体积为2mL～6mL，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；最优选的，所述的微通道反应器的反应体积为4mL，反应器的盘管内径为0.5mm。
步骤(3)中，将有机相(流出液)经真空浓缩得到粗产物，将粗产物分离纯化，即得二氢咪唑衍生物Ⅳ纯品。进一步优选的，所述真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，且旋蒸的温度为45℃；所述的分离纯化包括使用石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂进行柱层析。
微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性，以及产品质量的关键。除此之外，微流场反应系统中的工艺更加安全，节能，环保。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明首次以α,β-不饱和酮肟酯类化合物为底物制备新的二氢咪唑类衍生物，该方法避免多步反应提高原子利用率，使用廉价金属催化剂以及低毒溶剂，反应条件更加绿色，对环境友好。
(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，降低废水排放量，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是本发明微通道反应装置流程示意图。
图2是实施例1化合物的核磁图。
图3是实施例2化合物的核磁图。
图4是实施例3化合物的核磁图。
图5是实施例4化合物的核磁图。
图6是实施例5化合物的核磁图。
图7是实施例6化合物的核磁图。
图8是实施例7化合物的核磁图。
图9是实施例8化合物的核磁图。
图10是实施例9化合物的核磁图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的溶液A、溶液B、添加到注射泵a、b中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液，加入水淬灭，通过柱层析分离得到目标产物并得到收率(除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200-300目的硅胶)。
实施例1
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.0930g)的苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应20min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77–7.75(m,2H),7.42–7.38(m,3H),7.25–7.21(m,2H),6.72(t,J＝7.3Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,2H),5.45–5.32(m,3H),3.93(dd,J＝7.1,5.1Hz,2H),2.77–2.65(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.7,170.9,144.3,131.9,131.2,129.8,128.9,128.1,117.5,112.2,78.7,61.4,61.0,36.8,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcdfor C19H21N2O2[M+H]+309.1598,found 309.1596.核磁图谱见图2。
实施例2
将1.5mmol(0.4635g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(4-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.0930g)的苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为90％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(t,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),5.52–5.48(m,1H),5.45–5.39(m,2H),4.06–4.00(m,2H),3.86(s,3H),2.77(d,J＝49.6Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.0,170.9,161.9,144.2,129.7,126.4,124.3,117.3,114.2,112.1,78.2,61.0,60.9,55.4,37.0,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H23N2O3[M+H]+339.1703,found339.1705.核磁图谱见图3。
实施例3
将1.5mmol(0.4170g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.0930g)的苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.1Hz,2H),5.50–5.39(m,3H),4.07–3.99(m,2H),2.77(d,J＝43.5Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.9,170.6,164.6(d,J＝252.0Hz),144.1,130.3(d,J＝8.7Hz),129.8,128.2(d,J＝3.3Hz),117.7,116.1(d,J＝21.9Hz),112.2,78.5,61.3,61.1,36.8,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcdfor C19H20FN2O2[M+H]+327.1503,found327.1506.核磁图谱见图4。
实施例4
将1.5mmol(0.4635g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.0930g)的苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(d,J＝5.1Hz,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.05–7.02(m,1H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,2H),5.50–5.40(m,3H),4.03(dd,J＝7.1,4.9Hz,2H),3.87(s,3H),2.85–2.74(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.6,170.9,160.0,144.2,133.1,129.9,129.7,120.5,117.8,117.5,112.5,112.2,78.6,61.4,60.9,55.5,36.9,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC20H23N2O3[M+H]+339.1703,found 339.1705.核磁图谱见图5。
实施例5
将1.5mmol(0.4635g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.0930g)的苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.31–7.27(m,2H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(t,J＝7.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),5.59–5.55(m,1H),5.45–5.33(m,2H),3.96–3.87(m,5H),2.81–2.61(m,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.6,170.5,157.6,145.0,132.1,131.3,129.7,121.8,121.1,117.2,112.1,111.0,78.4,63.7,60.5,55.4,36.0,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcdfor C20H23N2O3[M+H]+339.1703,found 339.1709.核磁图谱见图6。
实施例6
将1.5mmol(0.4000g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.0930g)的苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为69％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49(d,J＝4.9Hz,1H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,2H),7.12–7.08(m,1H),6.78(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,2H),5.43–5.33(m,3H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.93–2.80(m,2H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.0,166.0,144.0,136.1,130.3,129.8,129.7,127.9,117.6,112.2,77.9,61.8,61.1,37.3,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C17H19N2O2S[M+H]+315.1162,found 315.1172.核磁图谱见图7。
实施例7
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.1490g)的对叔丁基苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为84％。1H NMR(400MHz,)δ7.83(d,J＝7.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),5.49–5.39(m,3H),4.03–3.99(m,2H),2.78(s,2H),1.31(s,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.8,171.0,142.3,140.3,132.0,131.2,128.9,128.1,126.6,111.9,79.0,61.7,60.9,37.1,34.0,31.7,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC23H29N2O2[M+H]+365.2205,found 365.2215.核磁图谱见图8。
实施例8
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.1700g)的对溴基苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为79％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,3H),7.36(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(d,J＝8.9Hz,2H),5.48–5.35(m,3H),4.04–3.98(m,2H),2.82–2.68(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.6,170.7,143.2,132.5,131.7,131.4,129.0,128.1,113.8,109.6,78.6,61.4,61.1,36.7,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC19H20BrN2O2[M+H]+385.0715,found 385.0704.核磁图谱见图9。
实施例9
将1.5mmol(0.3915g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0099g)的氯化亚铜溶于10mL四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液A；将1mmol(0.1700g)的间溴基苯胺、2mmol(0.0600g)的多聚甲醛和0.4mmol(0.0488g)4-甲氨基吡啶溶于10mL的四氢呋喃中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1:1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.2mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为20:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.1Hz,2H),5.48–5.39(m,3H),4.03(q,J＝7.7,7.0Hz,2H),2.82–2.72(m,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.6,170.4,144.0,134.1,133.9,131.0,130.4,129.8,126.6,123.1,117.7,112.2,78.7,61.3,61.1,36.6,14.01ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H20BrN2O2[M+H]+385.0717,found385.0718.核磁图谱见图10。
表1本发明的含化合物
Figure BDA0003509408930000091
Figure BDA0003509408930000101
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、苯胺类化合物II和多聚甲醛III为反应原料，加入催化剂和碱性添加物，利用微通道模块化反应装置制备二氢咪唑类化合物IV，反应式如下：
Figure FDA0003509408920000011
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基，或噻吩基，所述取代的苯基选自被卤素、硝基、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述R1选自甲氧基苯基、卤代苯基、噻吩基或苯基；所述R2选自C1-C5烷基苯基或溴代苯基。
3.根据权利要求1所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述R1选自4-甲氧基苯、4-氟苯、3-甲氧基苯、2-甲氧基苯、2-噻吩基或苯基；所述R2选自4-叔丁基苯、4-溴苯、3-溴苯。
4.根据权利要求1所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述微通道模块化反应装置包括通过管道依次相连的微结构混合器和微结构反应器，所述方法包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将苯胺类化合物II、多聚甲醛III和碱性添加物溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微结构混合器，混合后通入微结构反应器进行反应；
(3)收集微结构反应器的流出液，即得二氢咪唑类化合物Ⅳ。
5.根据权利要求4所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种；
所述的碱性添加物为碳酸铯、叔丁醇钾、亚硫酸氢钠、叔丁醇钠、三乙烯二胺、三乙胺和4-甲氨基吡啶中的任意一种或几种；
所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、硫氰酸亚铜、三氟甲磺酸铜和醋酸铜中的任意一种或几种。
6.根据权利要求4所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/mL～0.1mmol/mL，催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/mL～0.01mmol/mL；所述苯胺类化合物II在均相溶液B中的浓度为0.05mmol/mL～0.1mmol/mL，多聚甲醛III在均相溶液B中的浓度为0.05mmol/mL～0.25mmol/mL，碱性添加物在均相溶液B中的浓度为0.01mmol/mL～0.1mmol/mL。
7.根据权利要求4所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述泵入微混合器中的均相溶液A和B中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、苯胺类化合物II、多聚甲醛III、催化剂和碱性添加物的摩尔比为(1～2):1:(1～5):(0.05～0.3):(0.1～1)。
8.根据权利要求4所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为(0.8～2):1。
9.根据权利要求4所述的二氢咪唑类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述微结构反应器的反应温度为110～140℃，反应停留时间为4～30min，经微混合器混合后得到的混合溶液的流速为0.1～1.0mL/min。
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GAOCHEN XU，ET AL.: "Copper-Catalyzed Three-Component Cascade Annulation for Divergent Syntheses of Imidazoles and Dihydroimidazoles", 《ORGANIC LETTERS》 *

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