CN113307766B - 一种利用微通道反应装置合成吡啶类化合物的方法 - Google Patents

一种利用微通道反应装置合成吡啶类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应装置合成如III所示的吡啶类化合物的方法，包括以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物I和N‑乙酰基酰胺类化合物II为反应原料，加入催化剂，利用微通道反应装置连续反应制备。与现有技术相比，本发明以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物和N‑乙酰基酰胺类化合物为底物制备新的吡啶类化合物，该方法避免多组分反应，使用货币金属催化剂快速高效的合成产物。
Figure DDA0003084455080000011
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、呋喃基、萘基或C1‑C5烷基；所述取代的苯基，选自被卤素、C1‑C5烷基或C1‑C5烷氧基取代的苯基。

Description

一种利用微通道反应装置合成吡啶类化合物的方法
技术领域
本发明属于吡啶类化合物制备技术领域，特别涉及一种利用微通道反应装置合成吡啶类化合物的方法。
背景技术
取代的吡啶化合物是药物化学中的特有支架，是用于构建天然产物，功能材料，农用化学品和药物的通用构建基块，因此，人们致力于开发新的转化方法以构建各种吡啶衍生物。在合成化学中，使用肟衍生物合成多种多样的吡啶化合物引起了化学家们的广泛关注。
目前，吡啶衍生物制备方法主要有：(1)肟酯和缺电子的烯烃在铜催化的条件下，通过[3+3]的环化反应生成吡啶衍生物，可参见文献(Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,8240-8244.)；(2)α,β-不饱和酮肟酯和不同种类烯烃在金属铑催化剂下通过[4+2]的环化反应形成吡啶衍生物，可参见文献(J.Am.Chem.Soc.,2013,135,66)；(3)α,β-不饱和酮肟酯和炔烃在金属钯催化下通过[4+2]的环化形成吡啶衍生物，可参见文献(J.Org.Chem.,2019,5974)。尽管目前制备2,3-二氢呋喃的路线众多，然而这些方法依旧存在一些明显缺陷：使用过渡金属催化、多步反应、多组分反应、反应条件复杂、反应时间冗长、原子利用率低、环境不友好等等，大大限制了其工业化应用。
发明内容
发明目的：本发明针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成吡啶衍生物的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应时间长、反应效率低等问题，在不使用金属催化剂的情况下，简单高效的实现含吡啶衍生物的合成。
技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种利用微通道反应装置合成吡啶类化合物方法，其特征在于，包括以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和N-乙酰基酰胺类化合物II为反应原料，加入催化剂，利用微通道模块化反应装置制备式III所示的吡啶类化合物，反应式如下：
Figure BDA0003084455060000021
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、呋喃基、萘基或C1-C5烷基；
所述取代的苯基，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基。
优选的，所述R1、R2独立的选自卤代苯、甲基苯、甲氧基苯、呋喃基、萘基或C1-C5烷基。
优选的，所述R1选自甲基、4-甲基、4-氯、3-甲氧基、3-溴、2-氟、呋喃基或萘基；所述R2选自4-溴、4-苯基、3-甲基、3-氯、2-甲基或叔丁基。
优选的，所述微通道模块化反应装置包括通过管道依次相连的微结构混合器和微结构反应器，所述方法包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将N-乙酰基酰胺类化合物II溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微结构混合器，混合后通入微结构反应器进行反应；
(3)收集微结构反应器的流出液，即得含吡啶类化合物III；
进一步优选：
步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种，更优选1,2-二氯乙烷。所述的催化剂为氯化亚铁，三氯化铁，三氟化硼乙醚，三氟甲磺酸锌和氯化钴中的任意一种或几种，更优选氯化亚铁。
步骤(1)中所述α,β-不饱和酮肟酯类化合物I在均相溶液A中浓度为0.05mmol/L～0.1mmol/L，催化剂在均相溶液A中浓度为0.005mmol/L～0.01mmol/L；所述N-乙酰基酰胺类化合物II在均相溶液B中的浓度为0.05mol/L～0.1mmol/L。
步骤(2)中，所述泵入微混合器中的均相溶液A和B中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物II、催化剂、N-乙酰基酰胺类化合物II的摩尔比为1:(0.1～0.2):(1～2)，更优选1:0.1:2。
步骤(2)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为(0.8～2):1，更优选的，均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:1。
步骤(2)中，所述微结构反应器的反应温度为100～130℃，更优选120℃，反应停留时间为4～10min，更优选为8min；经微混合器混合后得到的混合溶液的流速为0.2～1.0mL/min，更优选0.5mL/min；
优选，所述的微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管；所述的微通道反应器的反应体积为2mL～6mL，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；最优选的，所述的微通道反应器的反应体积为4mL，反应器的盘管内径为0.5mm。
优选，所述微通道模块化反应装置还包括并联设置的进料泵a和进料泵b，两者同时连接到微结构混合器。
优选，所述方法还包括将流出液(有机相)经真空浓缩得到粗产物，将粗产物分离纯化，即得吡啶衍生物III纯品。进一步优选，所述真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，且旋蒸的温度为45℃；所述的分离纯化包括使用石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂进行柱层析。
微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性，以及产品质量的关键。除此之外，微流场反应系统中的工艺更加安全，节能，环保。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明首次以α,β-不饱和酮肟酯类化合物为底物制备新的吡啶类衍生物，该方法避免多步反应或者多组分反应提高原子利用率，使用非金属催化剂以及低毒溶剂，反应条件更加绿色，对环境友好。
(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，降低废水排放量，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是本发明微通道反应装置流程示意图；
图2是本发明实施例1化合物的核磁图；
图3是本发明实施例2化合物的核磁图；
图4是本发明实施例3化合物的核磁图；
图5是本发明实施例4化合物的核磁图；
图6是本发明实施例5化合物的核磁图；
图7是本发明实施例6化合物的核磁图；
图8是本发明实施例7化合物的核磁图；
图9是本发明实施例8化合物的核磁图；
图10是本发明实施例9化合物的核磁图；
图11是本发明实施例10化合物的核磁图；
图12是本发明实施例11化合物的核磁图；
图13是本发明实施例12化合物的核磁图；
图14是本发明实施例13化合物的核磁图；
图15是本发明实施例14化合物的核磁图；
图16是本发明实施例15化合物的核磁图；
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的溶液A、溶液B、添加到注射泵a、b中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液，加入水淬灭，通过柱层析分离得到目标产物并得到收率(除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200-300目的硅胶)。
实施例1
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为91％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,2H),8.21(dd,J＝8.3,1.3Hz,4H),7.55–7.47(m,6H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.4,157.6,139.3,138.5,129.3,128.6,126.9,117.6,61.7,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H18NO2[M+H]+304.1332,found 304.1345.
实施例2
将1mmol(0.275g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(对甲苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为93％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J＝8.5Hz,4H),8.13(s,2H),7.55–7.51(m,2H),7.49–7.45(m,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.7,157.9,157.8,139.6,139.5,138.9,136.1,129.6,129.5,128.9,127.2,127.1,117.6,61.9,21.5,14.4ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C21H20NO2[M+H]+318.1489,found 318.1480.
实施例3
将1mmol(0.295g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(对氯苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为89％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32–8.30(m,3H),8.26(d,J＝1.1Hz,1H),8.19–8.16(m,2H),7.81–7.79(m,2H),7.56–7.47(m,3H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.2,158.4,155.6,142.8,134.0,138.2,132.7,129.9,129.0,127.7,127.2,119.2,118.9,118.3,113.0,62.3,14.4ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H17NO2Cl[M+H]+338.0942,found 338.0948.
实施例4
将1mmol(0.291g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(间甲氧苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为90％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(dd,J＝11.2,7.8Hz,4H),7.83–7.80(m,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),7.48–7.41(M,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.5,160.2,157.7,157.5,140.2,139.5,138.7,129.8,129.5,128.8,127.1,119.6,118.0,115.1,112.8,61.9,55.5,14.4ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcdfor C21H20NO3[M+H]+334.1438,found 334.1436.
实施例5
将1mmol(0.339g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(间溴苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(t,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.1Hz,1H),8.21–8.18(m,3H),8.12–8.09(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.56–7.52(m,2H),7.50–7.46(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.1,157.8,156.05,140.5,139.4,138.2,132.1,130.1,129.9,129.4,128.7,126.9,125.4,122.9,118.2,117.6,61.8,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H17NO2Br[M+H]+382.0437,found 382.0440.
实施例6
将1mmol(0.279g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(邻氟苯基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为79％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.33–8.31(m,1H),8.29(d,J＝1.1Hz,1H),8.23–8.18(m,3H),7.55–7.46(m,3H),7.45–7.40(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.24–7.18(d,J＝20.5Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.4,162.1(d,J＝251.5Hz),157.9,153.9(d,J＝2.3Hz),139.2,138.6,131.3(d,J＝2.7Hz),130.9(d,J＝8.6Hz),129.5,128.9,127.1,127.0(d,J＝11.2Hz),124.6(d,J＝3.6Hz),122.0(d,J＝10.3Hz),118.3,116.4(d,J＝23.1Hz),61.9,14.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H17NO2F[M+H]+322.1238,found 322.1230.
实施例7
将1mmol(0.199g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)戊-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为75％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,2H),7.65(s,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,2H),7.45–7.39(m,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.69(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.7,159.5,157.9,139.0,138.8,129.3,128.9,127.1,120.8,117.0,61.8,24.8,14.4ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C15H16NO2[M+H]+242.1181,found 242.1195.
实施例8
将1mmol(0.275g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(呋喃-2-基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21–8.14(m,3H),8.12(s,1H),7.74(d,J＝3.6Hz,1H),7.52–7.44(m,5H),7.17–7.13(m,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.2,157.4,153.0,144.5,139.2,137.9,129.4,128.6,128.1,127.9,126.8,125.1,117.1,116.0,61.8,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H16NO3[M+H]+294.1130,found 294.1135.
实施例9
将1mmol(0.311g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(萘-2-基)丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.322g)的N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为89％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),8.40–8.36(m,2H),8.27–8.25(m,3H),8.02–7.98(m,2H),7.91–7.89(m,1H),7.58–7.49(m,5H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.7,158.0,157.8,139.6,138.9,136.1,134.0,133.6,129.6,129.0,128.9,128.6,127.8,127.3,126.9,126.7,126.5,124.7,118.2,118.0,62.0,14.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC24H20NO2[M+H]+354.1489,found 354.1483.
实施例10
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.476g)的N-(1-(4-溴苯基)乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝1.1Hz,1H),8.21(d,J＝1.1Hz,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.09–8.07(m,2H),7.66–7.62(m,2H),7.55–5.51(m,2H),7.49–7.45(m,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.5,158.1,156.7,139.7,138.6,137.7,132.1,129.7,129.0,128.8,127.2,124.1,118.3,117.6,62.1,14.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd forC20H17NO2Br[M+H]+382.0437,found 382.0423.
实施例11
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.474g)的N-(1-([[1,1'-联苯]-4-基)乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为86％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(s,1H),8.30–8.28(m,2H),8.27–8.23(d,J＝16.1Hz,3H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,3H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.7,158.0,157.5,142.3,140.7,139.6,138.9,137.7,129.6,129.0,128.9,127.7,127.6,127.3,127.2,117.9,117.8,62.0,14.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C26H21NO2[M+H]+380.1670,found380.1645.
实施例12
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.390g)的N-(1-(3-氯苯基)乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.22(s,2H),8.19(d,J＝7.2Hz,2H),8.08–8.06(m,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.47(d,J＝21.8Hz,3H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.5,158.1,156.4,140.6,139.8,138.5,135.1,130.2,129.8,129.6,129.0,127.4,127.2,125.3,118.6,118.0,62.2,14.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C20H17NO2Cl[M+H]+338.0942,found 338.0935.
实施例13
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.350g)的N-(1-(3-甲基苯基)乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为84％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28–8.17(m,4H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.3Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.7,158.2,157.9,139.5,138.9,138.83,138.6,130.4,129.5,128.9,128.83 127.9,127.3,124.4,118.0,117.9,62.0,21.8,14.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C21H20NO2[M+H]+318.1489,found 318.1486.
实施例14
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.350g)的N-(1-(2-甲基苯基)乙烯基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.16–8.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.54–7.43(m,5H),7.34(s,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.50(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ165.6,161.0 157.6,139.9,139.1,138.8,136.4,131.1,129.9,129.5,128.9,128.8,127.2,126.1,121.7,117.5,62.0,20.8,14.4ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C21H20NO2[M+H]+318.1489,found 318.1487.
实施例15
将1mmol(0.261g)的(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.1mmol(0.0125g)的氯化亚铁溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液A；将2mmol(0.282g)的N-(3,3-二甲基丁-1-烯-2-基)乙酰胺溶于10mL的1,2-二氯乙烷中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于120℃下反应8min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为30:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为77％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20–8.11(m,3H),7.83(s,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(s,9H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ170.6,166.4,156.9,139.5,139.2,129.6,129.1,127.4,117.1,116.7,77.8,38.4,30.6,14.8ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C18H23NO2[M+H]+284.1645,found284.1645.
表1本发明的含化合物
Figure BDA0003084455060000121
Figure BDA0003084455060000131
Figure BDA0003084455060000141
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (3)

1.一种利用微通道反应装置合成吡啶类化合物方法，其特征在于，包括以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和N-乙酰基酰胺类化合物II为反应原料，加入催化剂，利用微通道模块化反应装置制备式III所示的吡啶类化合物，反应式如下：
Figure FDA0003926012180000011
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、呋喃基、萘基或C1-C5烷基；
所述取代的苯基，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代的苯基；
所述微通道模块化反应装置包括通过管道依次相连的微结构混合器和微结构反应器，所述方法包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将N-乙酰基酰胺类化合物II溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；
(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，分别同时泵入微结构混合器，混合后通入微结构反应器进行反应；所述微结构反应器的反应温度为100～130℃，反应停留时间为4～10min，经微混合器混合后得到的混合溶液的流速为0.2～1.0mL/min；
(3)收集微结构反应器的流出液，即得含吡啶类化合物III；
所述的催化剂为氯化亚铁；所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷；
步骤(2)中，所述泵入微混合器中的均相溶液A和B中，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂、N-乙酰基酰胺类化合物II的摩尔比为1:(0.1～0.2):(1～2)。
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成吡啶类化合物方法，其特征在于，所述R1、R2独立的选自卤代苯、甲基苯、甲氧基苯、呋喃基、萘基或C1-C5烷基。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置合成吡啶类化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为(0.8～2):1。
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