CN102863361B

CN102863361B - 甲砜霉素的手性催化合成方法

Info

Publication number: CN102863361B
Application number: CN201210393086.XA
Authority: CN
Inventors: 彭要武; 田文敬; 桂耀海; 叶青
Original assignee: HUBEI MASTEAM BIO-TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: MASTEAM BIO-TECH CO., LTD.
Priority date: 2012-10-17
Filing date: 2012-10-17
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2032-10-17
Also published as: CN102863361A

Abstract

本发明涉及一种氯霉素类广谱抗生素甲砜霉素的手性合成方法，以苯甲硫醚为起始的原料，经过酰化、溴代、合成含取代基团的氮杂丙啶、手性催化还原、氧化反应、酸化开环、脱保护以及酰化反应合成了符合药监要求的合格产品。其中，手性催化还原是在催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]的作用下，[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮氢化还原得到ee值和de值较高的[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇。工业生产上用的D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料合成的甲砜霉素，D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯是用外消旋的化合物通过化学手性拆分得到了，浪费了另外一半的原料，本发明用手性催化不对称动态还原的方法避免另外一半原料的浪费，提高了物料的利用率，降低了生产成本。

Description

甲砜霉素的手性催化合成方法

技术领域

本发明涉及一种抗生素甲砜霉素的手性合成方法，属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域。

背景技术

甲砜霉素（Thiamphenicol）系氯霉素类广谱抗生素，其抗菌谱与氯霉素基本相似，主要用与敏感菌所致的各种感染性疾病，都采用化学合成的方法生产，有两个手性中心，四个异构体，其中只有一个才具有生物活性。

目前，国内外制备甲砜霉素的方法主要有三种：

1．对甲砜基苯甲醛经缩合，酯化，手性拆分，硼氢化还原，二氯乙酰化，酸化纯化等制得甲砜霉素（DE2349496，US3927054），工艺路线如下：

a) NH₂CH₂COOH，CuSO₄，NH₃.H₂O；b) EtOH，H₂SO₄；c) 酒石酸拆分；d) NaBH₄ or KBH₄；e) MeOH， CHCl₂COOEt or CHCl₂COOMe，Et₃N.

2．D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、水解反应得到甲砜霉素（CN101200441A，CN101812000A），工艺路线如下：

a) MeOH，KBH₄；b) CHCl₂CN，H₂SO₄ or HAc；c) H₂O，85 degree.

3．对甲硫基苯甲醛，通过酶催化的羟氰化反应高效选择性的产生羟基手性，再利用该手性诱导产生第二个手性中心，通过一系列上保护，还原，脱保护，上保护的反应，最终得到了最终的产品甲砜霉素（中国专利：200510028758.7），路线如下：

a) HCN/HNL；b) MIP，POCl₃；c) Dibal；d) BnNH2；e) NaBr，NaCN；f) HCl，H₂O，Ethanol；g) (im)₂CO，TEA；h) K₂CO₃，ethanol，then 1N HCl；i) NaBH₄；j) MCPBA；k) 2N NaOH；l) Pd/C，H₂；MeOH，CHCl₂COOEt，TEA。

前面两种方法都需要用到D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯，而目前工业上制备这种化合物的方法仍是沿用拆分的方法，即是对甲砜基苯甲醛、甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应、酒石酸拆分、得到外消旋的对甲砜基苯丝氨酸乙酯。这种生产工艺会在生产过程中产生大量的硫酸铜废水，使得废水的处理成本很高，并且手性拆分从原子经济上来说，浪费了50%的原料，生产操作上比较耗费时间。后一种方法用到了不对称合成的方法虽说能避免原材料的浪费，但是多次用到了剧毒试剂（HCN，NaCN，POCl₃等），而且还用到了比较贵重的还原试剂（Dibal试剂），所合成的路线比较长，不利于工业生产的放大，而且废液毒性非常大，后续费用太高。因此寻找更适用于工业化的生产路线也是有必要的。

发明内容

本发明的目的是解决上述报道中的两个问题：利用手性催化方法合成甲砜霉素的手性中心避免了使用D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯，另外一方面用价格便宜，毒性小的化学试剂，较短工艺路线的方法，有利于工业生产。

本发明提供的技术方案是：甲砜霉素的手性合成方法，包括以下步骤：（1）将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10 ℃之间滴加苯甲硫醚，0-50 ℃下反应得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）将3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10 ℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 ℃下反应得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）将2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 ℃反应得到1-R₁-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）将1- R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20-60个氢气大气压的条件下0-50 ℃反应，反应结束后重结晶得到 (R)-[(R)-1- R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，-10-20 ℃下反应得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇用三氟乙酸或者对甲基苯磺酸开环成羟基，0-50℃反应得到(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇；（7）(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇经脱保护、酰化反应得到甲砜霉素。其中R1为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。

上述步骤（7）脱保护、酰化将(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇溶解乙醇中加入硫酸或盐酸、5%的 Pd/C，常压氢化、0-30 ℃下反应1-6小时得到甲砜霉素胺，甲砜霉素胺与二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 ℃下、无水甲醇中反应2-10小时得到甲砜霉素。(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇与5%的Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇与二氯乙酸酯的摩尔比为1:3.0-6.0。

上述步骤（6）中用酸开环成羟基将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇溶于二氯甲烷/甲醇/水的混合溶剂中，二氯甲烷/甲醇/水混合溶剂得体积比为：1:1.0-5.0:0.1-1.0；加入三氟乙酸或者对甲基苯磺酸，(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与酸的摩尔比为：1:1.2-10；反应时间是1-12小时。

上述步骤（1）中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为：1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时；步骤（2）中3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时。

上述步骤（2）中溴的卤代烃溶液浓度为0.02-0.5 mol/l。

上述步骤（3）中2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与R₁-NH₂摩尔比为1:1.0-1.2，2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与三乙胺的摩尔比为2.0-2.4，有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；反应时间2-6小时。

上述步骤（4）中手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]由下法制得：将[RuCl₂(benzene)]₂ (2.5 g, 5 mmol)和(R)-xylBINAP (7.5 g, 10 mmol)加入到干燥脱氧后的DMF中，氩气保护下反应10-30分钟，冷却至室温后再加入（R，R）-1,2-二苯基乙二胺，室温下反应4-10小时得到trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]。

上述步骤（4）中1-R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]和叔丁醇钾的摩尔比为1:0.001-0.02:1.2-2.0，反应溶剂为异丙醇或叔丁醇，反应时间6-24小时；重结晶依次采用体积比为1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶剂和体积比为1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶剂。

上述步骤（5）中(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾的摩尔比为1:1.2-2.0，甲醇/四氢呋喃混合溶剂的体积比为1:0.2-5；反应时间3-10小时。

本发明反应流程如下：

注：R₁包括苄基，二苯甲基，三苯甲基，对甲苯磺酰基。

本发明的优点是利用手性催化合成的方法来合成甲砜霉素中的手性中心，避免了现有工艺中带来的废水污染，大大降低了处理废水的成本和对环境的污染，同时避免了拆分工艺，增加了反应中原子的利用率，降低了成本，简化了工艺。

具体实施方式

R₁为苄基时，合成路线如下：

实施例1：

合成3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮：室温下在500 ml三口烧瓶中加入三氯化铝（35.7 g，268 mmol），二氯甲烷200 ml（无水氯化钙预干燥），体系接入干燥管，搅拌，向反应瓶倒入3-氯丙酰氯（37.2 g，293 mmol），冰浴冷却至0 ℃，滴加苯甲硫醚（27.7 g，223 mmol），2小时滴完（控制液温在-5-10 ℃之间），滴加完后将反应瓶移入油浴中升温至25 ℃反应1-3小时。将反应液倒入1000 ml烧杯中，冰浴下边搅拌边加入100 ml水，分液，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤一次，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液除去溶剂后用二氯甲烷重结晶，得到白色针状晶体34.9 g，HPLC检测含量99.6%。Mp 112–116 ℃。

实施例2：

合成化合物2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮：室温下在500 ml三口瓶中加入3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮（16.0 g，74.5 mmol），二氯甲烷100 ml（无水氯化钙预干燥），搅拌。在250 ml烧杯中加入4.0 ml溴（12.5 g，78 mmol）和二氯甲烷100 ml（无水氯化钙预干燥），搅拌混合均匀后倒入恒压滴液漏斗中，置于反应瓶上。冰水浴冷却反应瓶，当液温降至0 ℃时开始滴加溴的二氯甲烷溶液，保持液温在0 ℃左右，在1-2 h内滴完后0 ℃保温反应，TLC跟踪，滴加完后反应1小时。冰浴下加入碳酸氢钠饱和溶液，至水相为碱性，分液，有机相在搅拌下加入饱和硫代硫端纳溶液至有机相为无色透明溶液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，旋蒸除去溶剂至恒重，得到白色粉末状固体21.5 g，HPLC检测含量96.83%。

实施例3：

合成化合物1-苄基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：250 ml三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（5.0 g，17 mmol），二氯甲烷100 ml，搅拌溶解，室温下滴加苄胺（1.8 g，17 mmol）、三乙胺（3.6 g，36 mmol）和二氯甲烷50 ml的混合溶液，室温下反应3小时，加水淬灭，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体4.7 g，HPLC检测含量95.5%。

实施例4：

合成催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]：500 ml反应瓶中加入[RuCl₂(benzene)]₂ (2.5 g, 5 mmol) 和 (R)-xylBINAP (7.5 g, 10 mmol)，瓶中的空气用氩气置换3次，加入搅拌子后用干燥脱氧DMF（80 mL）溶解，氩气保护下加热至100 ℃搅拌反应10分钟，冷却至室温后再加入（R，R）-1,2-二苯基乙二胺（2.16 g，10 mmol），室温搅拌6小时。将溶剂DMF在25℃下减压浓缩至干，剩余物溶于二氯甲烷/乙醚（1/2，v/v）混合溶剂中，硅胶（5.0 g）垫层过滤，浓缩至干，剩余物用二氯甲烷-正己烷（1/5，v/v）重结晶，得黄褐色粉末状固体4.6 g。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32-8.36 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 6H), 7.05-7.26 (m, 12H), 6.66-6.82 (m, 10H), 6.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 12H), 1.78 (s, 12H)。

实施例5：

合成化合物(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-苄基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（8.5 g，30 mmol），异丙醇（300 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，48 ml，48 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.3 g，0.28 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至50 ℃反应16 h硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得8.3 g 目标产物，HPLC检测：97%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为84.5%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体4.5 g，ee值：98.7%，de值：99.4%。Mp 221-224 ℃; [a]²⁰ _D = 50.36(c=0.42，CH₃OH)。

实施例6：

合成化合物(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（15.0 g，52.6 mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂100 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（32.5 g，73.6 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入100 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体16.0 g。HPLC检测含量98.7%。Mp 197-199 ℃; [a]²⁰ _D = 55.4(c= 0.50，CH₃OH)。

实施例7：

合成(1R, 2R)-2-(苄基氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇: 250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-苄基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(10.0 g, 33.6 mmol), 加50ml二氯甲烷,50ml甲醇，5ml水做溶剂，25℃下滴加10g三氟乙酸，滴完后室温搅拌反应2小时，加饱和碳酸钠水溶液调PH=9，加50ml水，用二氯甲烷100 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体9.6 g，HPLC检测含量99.0%。Mp 146–148 ℃; [a]²⁰ _D = -47.4(c =1.5, EtOH)。

实施例8：

合成化合物甲砜霉素：100 ml反应瓶中加入(1R, 2R)-2-(苄基氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇（11.0 g，32.5mmol）、30 ml乙醇、0.25 ml浓硫酸、5%的 Pd/C（0.60 g，5%质量比），常压通入氢气，20 ℃反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，滤液除去溶剂后加入10 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（21.7 g，163.0mmol）、三乙胺（9.04 g，65.2 mmol），30 ℃反应6小时。除去溶剂得到粗品11.4 g，乙醇重结晶得到产品甲砜霉素9.5 g，白色固体。Mp 164.2–165.6 ℃; [a] ²⁰ _D= -22.1(c =5, DMF) ; FTIR (KBr): 3498, 3459, 3278,3106,2918,1703, 1682, 1565, 1412, 1285, 1147, 1074, 976, 809, 769, 753,687,542 cm-1; 1H NMR(300 MHz, CD₃OD): δ 3.07 (s, 3H), 3.60(dd,J₁=10.8Hz,J₂=6.0Hz,1H), 3.84(dd,J₁=10.8Hz,J₂=7.2Hz,1H),4.08-4.14(m,1H),5.16(d,J=3.3Hz), 6.25(s,1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H),; 13C NMR (300 MHz, CD₃OD): δ43.3, 57.1, 60.7, 66.1, 70.2, 126.8, 127.2, 140.0, 148.9, 165.2；ESIMS: m/z (M+Na⁺) 378.0。

R₁为二苯甲基时，合成路线如下：

实施例9：

合成化合物1-二苯甲基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：250 ml三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（5.0 g，17 mmol），二氯甲烷100 ml，搅拌溶解，室温下滴加二苯甲胺（3.1 g，17 mmol）、三乙胺（3.6 g，36 mmol）和二氯甲烷50 ml的混合溶液，室温下反应3小时，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体5.2g，HPLC检测含量96.4%。

实施例10：

合成化合物(R)-[(R)-1-二苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-二苯甲基基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（7.2 g，20 mmol），异丙醇（200 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，32 ml，32 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.2 g，0.18 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至40 ℃反应16 h，HPLC检测反应完全，硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得7.2 g 目标产物，HPLC检测：97%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为82.3%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体3.8 g，ee值：98.7%，de值：99.4%。Mp 253-255 ℃; [a]²⁰ _D = 36.8(c =0.50，CH₃OH)。

实施例11：

合成化合物(R)-[(R)-1-二苯甲基基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-二苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（18.5 g，50mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂130 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（32.1 g，70 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入100 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体16.5 g。HPLC检测含量97.6%。Mp 214-216 ℃; [a]²⁰ _D=42.1(c=0.50，CH₃OH)。

实施例12：

合成(1R, 2R)-2-(二苯甲基氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇: 500 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-二苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(11.8 g, 30 mmol), 加50ml二氯甲烷,50ml甲醇，5ml水做溶剂，25℃下滴加10g三氟乙酸，滴完后室温搅拌反应2小时，加饱和碳酸钠水溶液调PH=9，加50ml水，用二氯甲烷100 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体9.6 g。HPLC检测含量98.3%。Mp 165–168 ℃; [a]²⁰ _D = -52.4(c =1.1, EtOH)。

实施例13：

合成化合物甲砜霉素：500 ml反应瓶中加入(1R, 2R)-2-(二苯甲基氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇（9.3 g，20.0 mmol）、100 ml乙醇、0.25 ml浓盐酸、5%的 Pd/C（0.60 g，5%质量比），常压通入氢气，20 ℃反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，滤液除去溶剂后加入10 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（15.7 g，100 mmol）、三乙胺（4.04 g，40.0 mmol），30 ℃反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂得到粗品6.7g，乙醇重结晶得到产品甲砜霉素5.8 g，白色固体。Mp 164.5–165.9 ℃; [a] ²⁰ _D= -22.5(c =5, DMF)。

R₁为三苯甲基时，合成路线如下：

实施例14：

合成化合物1-三苯甲基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：1L三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（29.4 g，100 mmol），二氯甲烷500 ml，搅拌溶解，室温下滴加三苯甲胺（25.9 g，100 mmol）、三乙胺（21.2 g，210mmol）和二氯甲烷100 ml的混合溶液，室温下反应3小时，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体38.6g，HPLC检测含量97.5%。

实施例15：

合成化合物(R)-[(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-三苯甲基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（8.7 g，20 mmol），异丙醇（200 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，32 ml，32 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.2 g，0.18 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至30 ℃反应16 h，HPLC检测反应完全，硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得8.0 g 目标产物，HPLC检测：97%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为86.7%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体3.8 g，ee值：98.2%，de值：99.1%。Mp 278-281 ℃; [a]²⁰ _D = 28.8(c= 0.50，CH₃OH)。

实施例16：

合成化合物(R)-[(R)-1-三苯甲基基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（21.9g，50mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂160 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（32.1 g，70 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入200 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体18.8 g。HPLC检测含量98.4%。Mp 232-235 ℃; [a]²⁰ _D = 36.3(c=0.50，CH₃OH)。

实施例17：

合成(1R, 2R)-2-(三苯甲基氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇: 1L三口瓶中加入(R)-[(R)-1-三苯甲基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(18.8 g, 40 mmol), 加入100ml甲醇，100ml二氯甲烷，30ml水溶解原料，然后加入对甲基苯磺酸（10.3g,60mmol），室温搅拌6小时。加入水100 ml，二氯甲烷150 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体16.5 g。HPLC检测含量98.3%。Mp 203–205 ℃; [a]²⁰ _D = -51.8(c =1.10, EtOH)。

实施例18：

合成化合物甲砜霉素：500 ml反应瓶中加入(1R, 2R)-2-(三苯甲基氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇（12.1g，24.7mmol）、200 ml乙醇、0.5 ml浓盐酸、5%的 Pd/C（1.0 g，5%质量比），常压通入氢气，20 ℃反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，滤液除去溶剂后加入10 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（19.4 g，123.5 mmol）、三乙胺（5.0g，49.4 mmol），30 ℃反应6小时。除去溶剂得到粗品7.3g，乙醇重结晶得到产品甲砜霉素6.2 g，白色固体。Mp 163.8–164.9 ℃; [a] ²⁰ _D= -21.8(c =5, DMF)。

R₁为对甲苯磺酰基时，合成路线如下：

实施例19：

合成化合物1-对甲苯磺酰基-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶：1L三口瓶中加入2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮（58.8 g，200 mmol），二氯甲烷700 ml，搅拌溶解，室温下滴加对甲基苯磺酰胺（34.2 g，200 mmol）、三乙胺（42.4g，420mmol）和二氯甲烷100 ml的混合溶液，50℃下反应3小时，有机相用水洗三次，无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂，得到浅黄色固体63.6g，HPLC检测含量98.2%。

实施例20：

合成化合物(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇: 1000 ml高压反应釜中依次加入1-对甲苯磺酰基-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶（6.9 g，20 mmol），异丙醇（200 ml），叔丁醇钾/叔丁醇溶液（1 mol/l，32 ml，32 mmol）及催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]（0.2 g，0.18 mmol），反应釜中空气用氢气置换2-3次后在50个大气压氢气下，加热至50 ℃反应16 h，硅藻土垫层过滤，浓缩后剩余物得6.3 g 目标产物，HPLC检测：97.4%，乙酸乙酯/石油醚（1/10， v/v）重结晶后ee值为87.2%。再用乙酸乙酯/正己烷（1/5，v/v）重结晶后得白色固体3.2 g，ee值：99.1%，de值：99.3%。Mp 265-267 ℃; [a]²⁰ _D = 32.2(c =0.50，CH₃OH)。

实施例21：

合成化合物(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇：250 ml三口瓶中加入(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇（14.0g，40mmol），甲醇/四氢呋喃的混和溶剂150 ml（甲醇/四氢呋喃 = 1/1,v/v），搅拌溶解，冰水混合浴冷却至0 ℃，加入氧化剂Oxone（23.8 g，52 mmol），保持0 ℃下搅拌反应5小时。将反应液倒入500 ml烧杯中，加入200 ml水稀释后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，静置30分钟，过滤，水洗，干燥得白色固体12.6 g。HPLC检测含量98.6%。Mp 212-214 ℃; [a]²⁰ _D = 38.4(c=0.50，CH₃OH)。

实施例22：

合成(1R, 2R)-2-(对甲苯磺酰基氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇: 1L三口瓶中加入(R)-[(R)-1-对甲苯磺酰基氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇(7.6 g, 20 mmol), 加50ml二氯甲烷，50ml甲醇，10ml水做溶剂，25℃下滴加10g三氟乙酸，滴完后室温搅拌反应2小时，加饱和碳酸钠水溶液调PH=9，加50ml水，用二氯甲烷100 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体9.6 g。除去溶剂后加入水60 ml，二氯甲烷150 ml，分液，有机相水洗两次后无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷得到白色固体6.3g。HPLC检测含量98.1%。Mp 225–228 ℃; [a]²⁰ _D = -46.8(c= 1.10, EtOH)。

实施例23：

合成化合物甲砜霉素：500 ml反应瓶中室温下加入50 ml无水乙醇、金属钠块（1.9g，75.8mmol），待钠块消失后，室温下滴加(1R, 2R)-2-(对甲苯磺酰基氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇（15.2g，37.9mmol）溶于50ml乙醇溶液，滴完后升温至50℃反应3小时，加100ml水淬灭后，过滤，固体烘干后加入30 ml无水甲醇、二氯乙酸乙酯（29.5 g，189.5mmol）、三乙胺（7.6g，75.8 mmol），30 ℃反应6小时，TLC检测反应完全。除去溶剂得到粗品11.2g，乙醇重结晶得到产品甲砜霉素9.1 g，白色固体。Mp 163.5–164.7 ℃; [a] ²⁰ _D= -21.5(c =5, DMF)。

Claims

1.甲砜霉素的手性合成方法，其特征在于：（1）将三氯化铝、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在-5-10 ℃之间滴加苯甲硫醚，0-50 ℃下反应得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）将3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在-5-10 ℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 ℃下反应得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）将2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 ℃反应得到1-R₁-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）将1- R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20-60个氢气大气压的条件下0-50 ℃反应，反应结束后重结晶得到 (R)-[(R)-1- R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，-10-20 ℃下反应得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇用三氟乙酸或者对甲基苯磺酸开环成羟基，0-50 ℃反应得到(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇；（7）(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇经脱保护、酰化反应得到甲砜霉素；其中R₁为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（7）脱保护、酰化是将(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇溶解乙醇中加入硫酸或盐酸、5%的 Pd/C，常压氢化、0-30 ℃下反应1-6小时得到甲砜霉素胺，甲砜霉素胺与二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 ℃下、无水甲醇中反应2-10小时得到甲砜霉素。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（6）中用酸开环成羟基是将(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇溶于二氯甲烷/甲醇/水的混合溶剂中，二氯甲烷/甲醇/水混合溶剂的体积比为：1:1.0-5.0:0.1-1.0；加入三氟乙酸或者对甲基苯磺酸，(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇与酸的摩尔比为：1:1.2-10；反应时间是1-12小时。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中3-氯丙酰氯、三氯化铝、苯甲硫醚的摩尔比为：1:1.0-1.6:1.0-1.5，反应时间1-4小时；步骤（2）中3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮与溴的摩尔比为1:1.0-1.3，反应时间0.5-5小时；步骤（3）中2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与R₁-NH₂摩尔比为1:1.0-1.2，2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮与三乙胺的摩尔比为1:2.0-2.4，反应时间2-6小时。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中溴的二氯甲烷或氯仿溶液浓度为0.02-0.5 mol/l。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（4）中1-R₁ -2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]和叔丁醇钾的摩尔比为1:0.001-0.02:1.2-2.0，反应时间6-24小时；重结晶依次采用体积比为1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶剂和体积比为1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶剂。

7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤（5）中(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾的摩尔比为1:1.2-2.0，甲醇/四氢呋喃混合溶剂的体积比为1:0.2-5；反应时间3-10小时。

8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤（7）中(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇与5%的Pd/C的质量比为1:0.02-0.1，(1R, 2R)-2-(R₁-氨基) -1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇与二氯乙酸甲酯或乙酯的摩尔比为1:3.0-6.0。