CN104402690A - 法尼醛的制备方法及陪瑞维a酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种法尼醛的制备方法，包括：法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；所述催化剂为Cu或含铜化合物。本发明还提供了一种陪瑞维A酸的制备方法。本发明以金属铜或含铜化合物为催化剂催化法尼醇氧化成法尼醛，不仅催化效率较高、反应条件温和，而且制备的法尼醛纯度和收率较高，无需纯化可以直接用于后续反应进行陪瑞维A酸的制备。另外，本发明提供的法尼醛的制备方法绿色无污染，可实现工业化生产。实验结果表明，本发明提供的方法制备的法尼醛收率在85％以上，纯度在95％以上。实验结果表明，本发明提供的方法制备的陪瑞维A酸粗品的纯度可达98％以上，经过重结晶精制后纯度可达99％以上。

Description

法尼醛的制备方法及陪瑞维A酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种法尼醛的制备方法及陪瑞维A酸的制备方法。
背景技术
陪瑞维A酸，化学名称为(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸，又称培瑞维A酸，英文名称为Peretinoin，结构式如式I所示：
陪瑞维A酸是一种癌症治疗药物，目前主要用于肝癌的治疗。该化合物为不饱和羧酸类化合物，其结构主要含有羧基和碳碳双键两种官能团。因此双键的构建方法和羧基如何引入是制备陪瑞维A酸的关键问题。
目前，现有技术公开了以下三种陪瑞维A酸的合成路线：
合成路线一：
该路线以(3E,5E,9E)-6,10,14-三甲基-3,5,9,13-十五碳四烯-2-酮为原料，首先与丙二酸酯进行缩合，而后再经脱水、水解、脱羧、纯化等五步实现陪瑞维A酸的制备。
合成路线二：
该路线以(2E,6E)-1-溴代-3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯为起始原料，首先与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应制得含磷化合物，该化合物与相应的醛发生HWE反应得陪瑞维A酸酯，所得陪瑞维A酸酯经水解反应制得陪瑞维A酸酯。
合成路线三：
该路线以(2E,6E)--3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醛，即法尼醛为起始原料，与3-甲基-4-膦酰丁烯酸三乙酯经HWE反应，一步制得陪瑞维A酸酯，所得陪瑞维A酸酯经水解反应制得陪瑞维A酸。
上述三种合成路线中，第一种合成路线步骤较多；第二种合成路线步骤虽然较少，但是其原料溴代物稳定性差、易水解而且毒性较大，不易操作；第三种合成路线步骤少，且原料较为稳定，但是，第三种合成路线中原料法尼醛缺乏成熟的合成方法，导致制备的陪瑞维A酸酯需要经过柱层析的方法分离，不适于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种法尼醛的制备方法，本发明提供的方法制备的法尼醛具有较高的纯度和收率。
本发明的目的之二在于提供一种陪瑞维A酸的制备方法，本发明提供的方法操作步骤简单，无需柱层析等复杂的纯化步骤，制备的陪瑞维A酸产率和纯度均较高。
本发明提供了一种法尼醛的制备方法，包括：
法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；
所述催化剂为Cu或含铜化合物。
优选的，所述催化剂为Cu、氧化铜、二氯化铜或醋酸铜。
优选的，所述氧化剂为氧气或空气；
所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
优选的，所述催化剂的用量为法尼醇质量的1％～10％。
优选的，所述氧化反应的温度为回流温度，所述氧化反应的时间为2h～20h。
本发明还提供了一种陪瑞维A酸的制备方法，包括：
a)法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；所述催化剂为Cu或含铜化合物；
b)所述法尼醛经霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应后，得到陪瑞维A酸酯；
c)所述陪瑞维A酸酯经水解反应后，得到陪瑞维A酸。
优选的，所述步骤a)中，所述催化剂为Cu、氧化铜、二氯化铜或醋酸铜；
所述氧化剂为氧气或空气；
所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
所述催化剂的用量为法尼醇质量的1wt％～10wt％；
所述氧化反应的温度为回流温度，所述氧化反应的时间为2h～20h。
优选的，步骤a)得到的反应产物无需精制直接用于步骤b)；
步骤b)得到的反应产物无需精制直接用于步骤c)。
优选的，步骤c)包括：
c1)所述陪瑞维A酸酯经水解反应后，得到陪瑞维A酸粗品；
c2)所述陪瑞维A酸粗品经重结晶，得到陪瑞维A酸。
优选的，所述步骤c2)中，重结晶溶剂为甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶剂。
本发明提供的一种法尼醛的制备方法，包括以下步骤：法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；所述催化剂为Cu或含铜化合物。本发明以金属铜或含铜化合物为催化剂催化法尼醇氧化成法尼醛，不仅催化效率较高、反应条件温和，而且制备的法尼醛纯度和收率较高，无需纯化可以直接用于后续反应进行陪瑞维A酸的制备。另外，本发明提供的法尼醛的制备方法绿色无污染，可实现工业化生产。实验结果表明，本发明提供的方法制备的法尼醛收率在85％以上，纯度在95％以上。
进一步的，本发明制备得到高纯度法尼醛后，将其经过霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应(HWE反应)，得到高纯度陪瑞维A酸酯；该陪瑞维A酸酯无需经过柱层析等复杂的纯化过程即可直接进行水解反应制备纯度较高的陪瑞维A酸。实验结果表明，本发明提供的方法制备的陪瑞维A酸粗品的纯度可达98％以上，经过重结晶精制后纯度可达99％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的产物的HPLC图谱；
图3为本发明实施例4制备得到的产物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例4制备得到的产物的核磁共振碳谱图；
图5为本发明实施例4制备得到的产品的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种法尼醛的制备方法，包括：
法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；
所述催化剂为Cu或含铜化合物。
本发明以法尼醇为原料，以金属铜或含铜化合物为催化剂进行法尼醛的制备，不仅催化效率较高、反应条件温和，而且制备的法尼醛纯度和收率较高，无需纯化可以直接用于后续反应进行陪瑞维A酸的制备。
法尼醇，中文名称为3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇，结构式如式II所示：
本发明对所述法尼醇的来源没有特殊限制，市场上购买的产品即可。
本发明以金属铜或含铜化合物作为催化剂催化法尼醇氧化，所述含铜化合物包括但不限于氧化铜、二氯化铜、醋酸铜等；所述催化剂优选为金属铜或氧化铜。在本发明中，所述催化剂的用量优选为法尼醇质量的1％～10％，更优选为2％～8％。
在本发明中，所述氧化剂优选为氧气或空气。
本发明以有机溶剂作为反应介质，所述有机溶剂包括但不限于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选为乙腈。
本发明将法尼醇和催化剂加入到有机溶剂中，通入氧化剂后进行氧化反应，使法尼醇氧化为法尼醛，即(2E,6E)--3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醛。在本发明中，所述氧化反应的温度优选为回流温度，所述氧化反应的时间优选为2h～20h，更优选为4h～15h。
反应完毕后，将得到的反应产物过滤，将得到的滤饼进行洗涤、压缩后即可得到法尼醛。作为优选，本发明采用乙腈对滤饼进行洗涤，得到有机相后，将其减压浓缩，即可得到法尼醛。本发明无需对得到的法尼醛进行进一步精制，即可用于下一步制备陪瑞维A酸。
得到法尼醛后，对其进行核磁共振分析和HPLC分析，结果表明，其具有法尼醛的结构。
本发明还提供了一种陪瑞维A酸的制备方法，包括：
a)法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；所述催化剂为Cu或含铜化合物；
b)所述法尼醛经霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应后，得到陪瑞维A酸酯；
c)所述陪瑞维A酸酯经水解反应后，得到陪瑞维A酸。
首先按照上文所述方法制备法尼醛，本发明在此不再赘述。
得到法尼醛后，无需对法尼醛进行精制即可用于陪瑞维A酸酯的制备。在本发明中，所述法尼醛经霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应(HWE反应)后，即可得到陪瑞维A酸酯。
具体而言，法尼醛、3-甲基-4-膦酰丁烯酸三乙酯和氢氧化钠发生HWE反应，得到陪瑞维A酸酯，即(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸乙酯，其一个典型的制备过程如下：
将3-甲基-4-膦酰丁烯酸三乙酯溶于甲苯中，滴加氢氧化钠反应后再加入法尼醛进行反应，即可得到陪瑞维A酸酯。
反应完毕后，将得到的反应液分液、洗涤、干燥、减压浓缩后即可得到陪瑞维A酸酯，无需精制直接用于后续反应。
陪瑞维A酸酯经水解后，即可得到陪瑞维A酸，即(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基-2,4,6,10,14-十六碳五烯酸，其一个典型的水解过程如下：
将氢氧化钾溶于异丙醇中后加入陪瑞维A酸酯，回流反应后，将得到的反应液分液，洗涤、干燥、减压浓缩后得到陪瑞维A酸粗品。
得到陪瑞维A酸粗品后，将其进行重结晶，即可得到纯度高达99％的陪瑞维A酸。在本发明中，重结晶所用的溶剂优选为甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶剂。
本发明以法尼醇为原料，经金属铜或含铜化合物催化氧化成法尼醛后进行HWE反应，再水解后得到陪瑞维A酸，其反应过程如下：
得到陪瑞维A酸后，对其进行核磁共振分析和HPLC分析，结果表明，其具有陪瑞维A酸的结构。
本发明制备得到高纯度法尼醛后，将其经过霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应(HWE反应)，得到高纯度陪瑞维A酸酯；该陪瑞维A酸酯无需经过柱层析等复杂的纯化过程即可直接进行水解反应制备纯度较高的陪瑞维A酸。实验结果表明，本发明提供的方法制备的陪瑞维A酸粗品的纯度可达98％以上，经过重结晶精制后纯度可达99％以上。
以下结合实施例对本发明提供的法尼醛的制备方法及陪瑞维A酸的制备方法进行详细说明。
实施例1
将法尼醇(72.27g，0.32mol)置于500mL圆底烧瓶中，向体系中加入280.0mL乙腈和金属铜(2.08g，32.5mmol)，通入氧气，加热体系至回流，维持回流4小时，将得到的反应产物过滤，滤饼以100mL乙腈洗涤，合并有机向，减压浓缩得淡黄色油状物68.32g。
对所述淡黄色油状物进行核磁共振氢谱分析，结果参见图1，图1为本发明实施例1制备得到的产物的核磁共振氢谱图。
对所述淡黄色油状物进行HPLC分析，结果参见图2和表1，图2为本发明实施例1制备得到的产物的HPLC图谱，表1为本发明实施例1制备的产物的HPLC谱图数据。
表1本发明实施例1制备的产物的HPLC峰数据
由图1、图2和表1可知，本发明制备得到了法尼醛，其产率为95％，纯度为97.0％。
实施例2
将法尼醇(72.27g，0.32mol)置于500mL圆底烧瓶中，向体系中加入280.0mL乙腈和氧化铜(5.20g，65.0mmol)，通入氧气，加热体系至回流，维持回流7小时，将得到的反应产物过滤，滤饼以100mL乙腈洗涤，合并有机向，减压浓缩得淡黄色油状物62.32g。
对所述淡黄色油状物进行核磁共振氢谱分析和HPLC分析，结果表明，本发明得到了法尼醛，其产率为86％，纯度为96.8％。
实施例3
将法尼醇(72.27g，0.32mol)置于500mL圆底烧瓶中，向体系中加入280.0mL四氢呋喃和金属铜(2.08g，32.5mmol)，通入氧气，加热体系至80℃，搅拌回流12小时，将得到的反应产物过滤，滤饼以100mL四氢呋喃洗涤，合并有机向，减压浓缩得淡黄色油状物64.31g。
对所述淡黄色油状物进行核磁共振氢谱分析和HPLC分析，结果表明，本发明得到了法尼醛，其产率为91％，纯度为95.7％。
实施例4
将3-甲基-4-膦酰丁烯酸三乙酯(78.72g，0.30)加入带有温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，向体系中加入300mL甲苯，体系降温至-10℃，滴加50％的氢氧化钠溶液(200mL)，然后升至室温反应2h。将体系降至-10℃向体系中滴加实施例1制备的法尼醛(50.00g)的甲苯(50mL)溶液。室温搅拌1h。将得到的反应液分液，有机相分别以饱和氯化铵溶液(200mL×2)的和饱和食盐水(200mL)洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物陪瑞维A酸酯74.29g，无需精制直接用于后续反应。
将氢氧化钾(30.00g)加入带有温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，向体系中加入300mL异丙醇，氮气保护，体系升温至100℃，待氢氧化钾完全溶解后向体系中加入上述淡黄色油状物陪瑞维A酸酯(74.00g)，维持体系回流1h。向体系中300mL冷水和300mL的正己烷。将得到的反应液分液，水相以10％稀盐酸调节pH值至6～7，正己烷(300mL×2)萃取；有机相分别以饱和氯化铵溶液(200mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物陪瑞维A酸粗品68.32g，纯度为98.5％。
将淡黄色油状物陪瑞维A酸粗品68.00g加入带有温度计和回流冷凝管的三口烧瓶中，向体系中加入680mL甲醇，升温至回流(55～60℃)，搅拌20min。陪瑞维A酸粗品完全溶解后将体系避光于-20℃搅拌析晶24h。过滤，固体避光下45℃真空干燥，得黄色或淡黄色结晶性粉末34.28g。
对所述结晶性粉末进行核磁共振谱图分析，结果参见图3和图4，图3为本发明实施例4制备得到的产物的核磁共振氢谱图，图4为本发明实施例4制备得到的产物的核磁共振碳谱图。
对所述结晶性粉末进行HPLC分析，结果参见图5和表2，图5为本发明实施例4制备得到的产品的HPLC谱图，表2为本发明实施例4制备得到的产品的HPLC谱图数据。
表2本发明实施例4制备得到的产品的HPLC谱图数据
由图3、图4、图5和表2可知，本发明制备得到了陪瑞维A酸，其总产率为35％，纯度为99.82％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种法尼醛的制备方法，包括：
法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；
所述催化剂为Cu或含铜化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Cu、氧化铜、二氯化铜或醋酸铜。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氧气或空气；
所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为法尼醇质量的1％～10％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为回流温度，所述氧化反应的时间为2h～20h。
6.一种陪瑞维A酸的制备方法，包括：
a)法尼醇在催化剂和氧化剂的作用下在有机溶剂中发生氧化反应，得到法尼醛；所述催化剂为Cu或含铜化合物；
b)所述法尼醛经霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应后，得到陪瑞维A酸酯；
c)所述陪瑞维A酸酯经水解反应后，得到陪瑞维A酸。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述催化剂为Cu、氧化铜、二氯化铜或醋酸铜；
所述氧化剂为氧气或空气；
所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
所述催化剂的用量为法尼醇质量的1wt％～10wt％；
所述氧化反应的温度为回流温度，所述氧化反应的时间为2h～20h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a)得到的反应产物无需精制直接用于步骤b)；
步骤b)得到的反应产物无需精制直接用于步骤c)。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤c)包括：
c1)所述陪瑞维A酸酯经水解反应后，得到陪瑞维A酸粗品；
c2)所述陪瑞维A酸粗品经重结晶，得到陪瑞维A酸。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c2)中，重结晶溶剂为甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶剂。
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