CN109422680B - 一种n-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰基喹啉‑2‑酰胺及其衍生物的合成方法：以式Ⅰ所示的喹啉‑2‑甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于60～100℃反应1～12小时，所得反应液经后处理得到式Ⅱ所示的N‑乙酰基喹啉‑2‑酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌或70％的过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物。本发明所述的方法原料简单易得，催化剂价廉易得，毒性较低；反应条件较温和，节约能源消耗；产生废物少；此外，还具有产率高，原子经济型好，底物普适性强，操作简便等特点。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及一种N-乙酰基喹啉- 2-酰胺及其衍生物的合成方法。
(二)背景技术
喹啉类衍生物是重要的有机物中间体,在药物筛选、化学分析、染料工业等领域都有很广泛的应用。作为喹啉衍生物之一的喹啉酰胺类化合物在生命科学领域也发挥着重要的作用，具有较强生理活性和药理活性,如抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等性质。如N-(1-甲基-环己基)-3-喹啉酰胺(式I)对稻瘟病和葡萄孢菌有治疗作用；N-[[2-氟-3-(烯丙氧基)苯基]甲基]-6-喹啉酰胺 (式II)可作为一种广谱杀菌剂；N3-(3-氯-2,6-二乙基苯基)-N2-乙基-2,3- 喹啉酰胺(式III)也具有生物活性。除此之外，喹啉酰胺是合成天然产物、药物、高分子聚合物的重要前体。因此，研究开发喹啉酰胺的相关合成技术具有广阔应用前景。
目前，普遍采用的酰胺合成方法是：羧酸首先在活化试剂的作用下形成活泼中间体，如活泼酯、酰卤和酸酐等，然后该中间体再对胺进行酰化。但是此类方法在原子经济性上没有优势而且要使用一些有污染和毒性物质，不利于工业上的应用。今年来化学家们还发展了一些新型的合成酰胺的方法：1.用甲酰胺来提供一个以氮为中心的基团，用醛与甲酰胺反应目标酰胺类化合物。此方法为自由基过程，需要较高的温度且需要大大过量的叔丁基过氧化氢。2.利用等量的醇和酰胺在钌配合物的催化作用下直接生成了酰胺化合物。此方法需要用到贵金属钌，且需要使用的配体十分复杂。3.利用锰金属配合物和双氧水催化氧化苯乙炔和铵反应形成了酰胺，有超过80％的产率。此方法使用的双氧水太过危险。鉴于上述存在的问题，开发一种原料简单易得、反应时间短、操作简单、反应温和的合成路线来合成N-乙酰基喹啉-2-酰胺类化合物是十分有必要的。
(三)发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种制备N-乙酰基喹啉-2- 酰胺及其衍生物的方法，克服现有技术的缺点，以贱金属替代昂贵的贵金属、以简单易得的喹啉-2-甲醛代替羧酸、以乙腈作为胺源、并实现在较温和的条件下进行反应。
一种N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于60～100℃反应1～12小时，所得反应液经后处理得到式Ⅱ所示的 N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或70％wt的过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的混合溶剂为体积比为5～100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量之比为0.01～0.3：1～1.2：1，
式I或式Ⅱ中：
R为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I或CF3；
n代表取代基的个数，n为1～4。
进一步，所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量计为10～12ml/mmol。
进一步，优选所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2：1：1。
进一步，优选所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜。
进一步，优选所述的氧化剂为过硫酸钾。
进一步，优选所述的混合溶剂为体积比为100:1的乙腈和水的混合溶液。
再进一步，优选所述反应温度为90℃，反应时间为6小时。
再进一步，推荐所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式Ⅱ所示的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物。
更进一步，推荐本发明所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于90℃反应6小时，反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式Ⅱ所示的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜；所述的氧化剂为过硫酸铵；所述的混合溶剂为体积比为100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量计为10ml/mmol；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2：1：1。
本发明使用的原料喹啉-2-甲醛，本领域技术人员可以根据现有文献公开的方法自行制备，例如文献[Yang Yang et al,Chemistry-An Asian Journal, 2017,12,239-249]等。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明通过喹啉-2-甲醛在三氟甲磺酸铜/过硫酸钾催化体系作用下，以乙腈为胺源，水为氧源，制得N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物，原料简单易得，催化剂价廉易得，毒性较低；反应条件较温和，节约能源消耗；产生废物少；此外，还具有产率高，原子经济型好，底物普适性强，操作简便等特点。
(四)具体实施方法
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
本发明所采用的70％wt的过氧化叔丁醇水溶液由安耐吉试剂公司购买。
本发明使用的原料喹啉-2-甲醛的合成方法：
(1)将苯胺类化合物(5mmol)、乙烯基乙醚(15mmol)、二氯化钯(0.25 mmol)和Pd/C(100mg)加入圆底烧瓶中，加入25mL乙腈，加热至80℃，搅拌回流24h。反应结束后，通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为40:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱， TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到 2-甲基喹啉类化合物。
(2)将二氧化硒(4.5mmol,0.5g)、20mL的1,4-二氧六环和1.25mL 水加入圆底烧瓶中，加热使二氧化硒溶解，随后加入步骤(1)所得2-甲基喹啉类化合物，加热至105℃，回流5小时。TLC检测反应，反应结束后用硅藻土助滤，用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，加入大量水，用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到喹啉-2-甲醛。
实施例1
将0.3mmol喹啉-2-甲醛(47.1mg)、0.3mmol过硫酸钾(81.1mg)和 0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入 3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率87％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz, 1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.65(m,1H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.0,147.6,146.2,138.0,130.7,129.9, 129.7,128.9,127.7,118.6,25.3；ESI:m/z(％)＝215.07(100)[M++1].
实施例2
将0.3mmol喹啉-2-甲醛(47.1mg)、0.3mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基-1, 4-苯醌(61.8mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率45％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz, 1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.65(m,1H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.0,147.6,146.2,138.0,130.7,129.9, 129.7,128.9,127.7,118.6,25.3；ESI:m/z(％)＝215.07(100)[M++1].
实施例3
将0.3mmol喹啉-2-甲醛(47.1mg)、0.3mmol过硫酸铵(68.5mg)和 0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入 3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率78％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz, 1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.65(m,1H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.0,147.6,146.2,138.0,130.7,129.9, 129.7,128.9,127.7,118.6,25.3；ESI:m/z(％)＝215.07(100)[M++1].
实施例4
将0.3mmol喹啉-2-甲醛(47.1mg)、0.6mmol过氧化叔丁醇(70％水溶液)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率51％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz, 1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.65(m,1H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.0,147.6,146.2,138.0,130.7,129.9, 129.7,128.9,127.7,118.6,25.3；ESI:m/z(％)＝215.07(100)[M++1].
实施例5
将0.3mmol喹啉-2-甲醛(47.1mg)、0.3mmol过硫酸钾(81.1mg)和 0.06mmol氯化铜(6mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率39％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz, 1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.65(m,1H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.0,147.6,146.2,138.0,130.7,129.9, 129.7,128.9,127.7,118.6,25.3；ESI:m/z(％)＝215.07(100)[M++1].
实施例6
将0.3mmol喹啉-2-甲醛(47.1mg)、0.3mmol过硫酸钾(81.1mg)和 0.06mmol醋酸铜(12mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率18％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz, 1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.65(m,1H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.0,147.6,146.2,138.0,130.7,129.9, 129.7,128.9,127.7,118.6,25.3；ESI:m/z(％)＝215.07(100)[M++1].
实施例7
将0.3mmol 6-碘喹啉-2-甲醛(84.9mg)、0.3mmol过硫酸钾(81.1mg) 和0.003mmol三氟甲磺酸铜(1.1mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率40％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.62(s,1H),8.24–8.32(m,2H), 8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.87(d, J＝9.0Hz,1H),2.68(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,162.8, 148.2,145.2,139.6,136.9,136.6,131.3,131.2,119.6,95.4,25.4；ESI: m/z(％)＝340.81(100)[M++1].
实施例8
将0.3mmol 6-碘喹啉-2-甲醛(84.9mg)、0.3mmol过硫酸钾(81.1mg) 和0.03mmol三氟甲磺酸铜(10.8mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率63％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.62(s,1H),8.24–8.32(m,2H), 8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.87(d, J＝9.0Hz,1H),2.68(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,162.8, 148.2,145.2,139.6,136.9,136.6,131.3,131.2,119.6,95.4,25.4；ESI: m/z(％)＝340.81(100)[M++1].
实施例9
将0.3mmol 6-碘喹啉-2-甲醛(84.9mg)、0.3mmol过硫酸钾(81.1mg) 和0.09mmol三氟甲磺酸铜(32.6mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率60％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.62(s,1H),8.24–8.32(m,2H), 8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.87(d, J＝9.0Hz,1H),2.68(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,162.8, 148.2,145.2,139.6,136.9,136.6,131.3,131.2,119.6,95.4,25.4；ESI: m/z(％)＝340.81(100)[M++1].
实施例10
将0.3mmol 6-甲基喹啉-2-甲醛(51.3mg)、0.36mmol过硫酸钾(97.3 mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率65％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.70(s,1H),8.24(s,2H),8.00 (d,J＝8.5Hz,1H),7.64–7.62(m,2H),2.66(s,3H),2.57(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.1,146.7,144.8,139.4,137.2,133.1, 129.9,129.5,126.5,118.7,25.3,21.8；ESI:m/z(％)＝229.29(100)[M++1].
实施例11
将0.3mmol 6-甲基喹啉-2-甲醛(51.3mg)、0.30mmol过硫酸钾(81.1 mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和0.6mL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率55％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.70(s,1H),8.24(s,2H),8.00 (d,J＝8.5Hz,1H),7.64–7.62(m,2H),2.66(s,3H),2.57(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.1,146.7,144.8,139.4,137.2,133.1, 129.9,129.5,126.5,118.7,25.3,21.8；ESI:m/z(％)＝229.29(100)[M++1].
实施例12
将0.3mmol 6-甲基喹啉-2-甲醛(51.3mg)、0.30mmol过硫酸钾(81.1 mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和0.003mL水作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率46％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.95(s,1H),9.37(s,1H),8.59 –8.58(m,2H),8.21–8.18(m,1H),7.81–7.78(m,2H),7.76(dd, J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),2.72(s,3H),2.65(s,3H)；13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ172.3,164.3,145.7,140.9,138.8,133.2,132.0,130.7, 129.6,128.9,127.5,126.2,124.4,122.0(2C),25.5,22.0；ESI:m/z(％) ＝279.10(100)[M++1].
实施例13
将0.3mmol 5,7-二甲基喹啉-2-甲醛(55.5mg)、0.30mmol过硫酸钾(8 1.1mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率6 8％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.74(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz, 1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.34(s,1H),2.69(s,3H), 2.67(s,3H),2.55(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.3,147.0, 146.9,140.9,134.32,134.28,131.8,127.4,126.9,117.6,25.4,21.8, 18.5；
实施例14
将0.3mmol 5,7-二甲基喹啉-2-甲醛(55.5mg)、0.30mmol过硫酸钾(8 1.1mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌1小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率33％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.74(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz, 1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.34(s,1H),2.69(s,3H), 2.67(s,3H),2.55(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.3,147.0, 146.9,140.9,134.32,134.28,131.8,127.4,126.9,117.6,25.4,21.8, 18.5；
实施例15
将0.3mmol 5,7-二甲基喹啉-2-甲醛(55.5mg)、0.30mmol过硫酸钾(8 1.1mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌12小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率6 4％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.74(s,1H),8.45(d,J＝8.5Hz, 1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.34(s,1H),2.69(s,3H), 2.67(s,3H),2.55(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,163.3,147.0, 146.9,140.9,134.32,134.28,131.8,127.4,126.9,117.6,25.4,21.8, 18.5；
实施例16
将0.3mmol 6-氟喹啉-2-甲醛(52.5mg)、0.30mmol过硫酸钾(81.1m g)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率82％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.61(s,1H),8.31(s,2H),8.16 –8.13(m,1H),7.61–7.57(m,1H),7.52(dd,J1＝8.5Hz,J2＝3.0Hz, 1H),2.87(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,162.8(d,J＝5.0 Hz),160.8,147.2(d,J＝3.75Hz),143.3,137.4(d,J＝5.0Hz),132.6(d, J＝10.0Hz),130.7(d,J＝10.0Hz),121.3(d,J＝26.25Hz),119.5,110.9(d, J＝21.25Hz),25.3.
实施例17
将0.3mmol 6-甲氧基喹啉-2-甲醛(56.1mg)、0.30mmol过硫酸钾(81. 1mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率69％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.60(s,1H),8.19–8.15(m,2H), 7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(dd,J1＝9.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.07 (d,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),2.64(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3): δ172.1,163.1,159.6,145.1,142.2,136.3,131.23,131.20,123.9,119.1, 104.7,55.6,25.3.
实施例18
将0.3mmol 6-溴喹啉-2-甲醛(70.8mg)、0.30mmol过硫酸钾(81.1m g)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率83％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.59(s,1H),8.30(d,J＝8.5Hz, 1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.85(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),2.66(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,162.7,148.0,144.7,137.1,134.3,131.4, 130.7,129.8,123.4,119.6,25.4.
实施例19
将0.3mmol 8-溴喹啉-2-甲醛(70.8mg)、0.30mmol过硫酸钾(81.1m g)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率40％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.72(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz, 1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.5Hz,1H), 7.91(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),2.68(s, 3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ171.8,162.7,148.3,143.4,138.9,134.3, 131.1,129.4,127.5,125.6,119.7,25.4.
实施例20
将0.3mmol 7-甲基-8-三氟甲基喹啉-2-甲醛(71.7mg)、0.30mmol过硫酸钾(81.1mg)和0.06mmol三氟甲磺酸铜(21.7mg)加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈和30μL水作溶剂。接着，于90℃下磁力搅拌 6小时，向所得反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程收集含有目标产物的洗脱液，合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为白色固体，产率57％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.47(s,1H),8.41(s,2H),7.88 –7.83(m,2H),3.00(d,J＝2.0Hz,3H),2.69(s,3H)；13C NMR(125MHz, CDCl3):δ171.9,162.7,147.8,145.0,138.7,138.5(d,J＝1.25Hz),130.9, 130.4(q,J＝28.75Hz),125.9,124.9(q,J＝5.0Hz),124.1(q,J＝273.75 Hz),120.3,25.4,13.6(d,J＝1.25Hz)。
Claims (10)
1.一种N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于60～100℃反应1～12小时，所得反应液经后处理得到式Ⅱ所示的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜；所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或70％wt的过氧化叔丁醇水溶液中的一种或一种以上的混合物；所述的混合溶剂为体积比为5～100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量之比为0.01～0.3：1～1.2：1，
式I或式Ⅱ中：
R为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br或CF3；
n代表取代基的个数，n为1～4。
2.如权利要求1所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量计为10～12ml/mmol。
3.如权利要求1所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2：1：1。
4.如权利要求1所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜。
5.如权利要求1所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的氧化剂为过硫酸钾。
6.如权利要求1所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的混合溶剂为体积比为100:1的乙腈和水的混合溶液。
7.如权利要求1所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为90℃，反应时间为6小时。
8.如权利要求1所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：n为1或2。
9.如权利要求1～8之一所述的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液，蒸除溶剂得到所述的式Ⅱ所示的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物。
10.一种N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛为起始物，溶于混合溶剂中，在铜催化剂和氧化剂作用下，于90℃反应6小时，反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为15:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，TLC跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液，蒸除溶剂得到所述的式Ⅱ所示的N-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物；所述的铜催化剂为三氟甲磺酸铜；所述的氧化剂为过硫酸铵；所述的混合溶剂为体积比为100:1的乙腈和水的混合溶液；所述的混合溶剂的加入量以所述的式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量计为10ml/mmol；所述的催化剂与所述的氧化剂、式Ⅰ所示的喹啉-2-甲醛的物质的量之比为0.2：1：1。
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| AgNO2-mediated direct nitration of the quinoxaline tertiary benzylic C–H bond and direct conversion of 2-methyl quinoxalines into related nitriles;Degui Wu等;《Chemical Communication》;20140725;第50卷;全文 * |
| Highly Efficient Copper-Catalyzed Amidation of Aldehydes by C-H Activation;Long Wang等;《Chemistry A European Journal》;20081121;第14卷;全文 * |
| Multifold Bond Cleavage and Formation between MeOH and Quinoxalines (or Benzothiazoles): Synthesis of Carbaldehyde Dimethyl Acetals;Yunkui Liu等;《The Journal of Organic Chemistry》;20130107;第78卷;全文 * |
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