CN113511986B - 一种芳基乙腈类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2，2‑二氟烯烃和氨水在无催化剂、无添加剂体系下的连续的亲核加成和β‑氟消除反应方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入2,2‑二氟烯烃类化合物、氨水和溶剂，在一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，得到产物芳基乙腈类衍生物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及无催化剂和碱体系下芳基乙腈类衍生物的制备方法。
背景技术
芳基乙腈类化合物在有机合成中是一种重要的合成前体，可以方便的转化为多种有机官能团，例如，醛、酸、酯、胺、酰胺和杂环化合物等。此外，此类结构也广泛地存在于天然产物生物碱和药物分子结构中。例如,抗病毒药物remdesivir(J.Med.Chem.2017,60,1648-1661.)和MDM2拮抗物RG7388(Cell Death Discov,2015,1.Doi:10.1038/cddiscovery.2015.26)分子结构中均存在芳基乙腈结构(式I)。因此，芳基乙腈类化合物的合成受到了有机合成工作者的广泛关注。纵观传统的合成途经，主要分为两大类：①氰基金属盐[MCN(M＝Cu,K,Na,Zn…)]和苄基卤化物间的亲核取代反应。②过渡金属催化下的芳基卤代物或芳基硼酸和含有氰基单元的有机试剂如α-甲硅烷基乙氰间的交叉偶联反应。然而上述方法均存在着难以克服的不足，如氰基金属盐具有较高的毒性，危险性较大。金属催化的偶联反应大多需要严格的无水无氧条件，操作繁琐。这无疑阻碍了反应的进一步推广应用，提高了大规模工业生产的难度。
式I.含有芳基乙氰结构单元的药物和生物碱
当前，如何利用廉价易得的试剂，发展绿色无毒，操作简单的方法，从而高转化率地获得芳基乙腈类化合物是一项极具挑战性又亟待解决的问题。基于以上研究背景及结合绿色化学生产要求，发明人对于2，2-二氟烯烃衍生物和氨水间的氰基化反应进行了深入的研究。在本发明中，我们提出了一种通过2，2-二氟烯烃衍生物和氨水间的连续亲核加成和β-氟消除过程最终生成相应的芳基乙腈类衍生物。该方法无需使用催化剂和碱，反应条件温和绿色且可放大至克级规模。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、低成本的芳基乙腈类化合物的合成方法，该方法无需借助任何催化剂和碱，便可以高选择性和较高产率制备获得目标产物。此外，该反应操作过程简单，无需无水无氧的繁琐操作，同时避免了使用贵重金属催化剂，便于工业化应用生产；此方法还可以轻易的扩大至克级，为此类化合物的大规模合成应用提供了可能。
本发明提供的氰基化反应方法，该方法以2，2-二氟烯烃与氨水为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向Schlenk反应瓶中加入式(I)、(II)或(III)所示的2，2-二氟烯烃类化合物、式(IV)所示的氨水和溶剂，将反应瓶置于一定温度、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到芳基乙腈类化合物(V)、(VI)或(VII)。
所述的2，2-二氟烯烃衍生物的结构如式(I)、(II)和(III)所示：
所述的氨水结构如式(IV)所示：
NH3·H2O
(IV)
所述的芳基乙腈类化合物结构如式(V)、(VI)和(VII)所示：
反应式如下：
反应经历了2，2-二氟烯烃衍生物和氨水的连续亲核加成和β-氟消除过程，最终得到相应的芳基乙腈类衍生物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的芳基乙腈类衍生物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为卤素、C1～C6烷基、C5-C14芳基、C2-C11酰基。
作为优选，R2为氢、C1～C6烷基。
作为优选，R3为氢、C1～C6烷基、C5-C14芳基。
作为优选，R4为氢、C1～C6烷基。
作为优选，R5为取代的吲哚、噻吩、萘、C1-C11烷基。
上述各R1-R5取代基中的具有所述碳原子数目的芳基、烷基和酰基任选地被取代基取代，所述的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C5-C14芳基、卤素取代的C1-C6烷基、-NO2、-CN、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-OC(O＝)-；
作为优选，以摩尔量计，2，2-二氟烯烃衍生物：氨水＝1.0:1.0～1.0:20。作为进一步的优选，以摩尔量计，2，2-二氟烯烃衍生物：氨水＝1.0:10.0。
作为优选，所述的反应的时间为12～48小时，反应时间过长过短都会影响反应的产率，优选为24小时。
作为优选，所述的一定温度为40-100℃，优选为60℃。
在本发明的反应中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等其中的任意一种或几种的混合物，作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
在本发明的反应中，所述的溶剂用量为1-3mL，优选为2mL。
上述制备方法中，所述的2，2-二氟烯烃衍生物可以很方便的通过相应的商品化的醛和二氟氯乙酸钠合成，方程式如下：
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该反应克服现有技术的不足，提供一种绿色高效、低成本的芳基乙腈类化合物的合成方法，从而避免了有毒氰基化试剂和昂贵的过渡金属盐的使用。此外，该反应无需借助任何催化剂和碱，操作过程简单，无需无水无氧的繁琐操作，在空气氛围下便可以高选择性和较高产率制备获得目标产物。此方法还可以轻易的扩大至克级，为此类化合物的工业化合成应用提供了可能。
附图说明
图1为实施例2得到的产物的核磁共振氢谱；
图2为实施例2得到的产物的核磁共振碳谱；
图3为实施例10得到的产物的核磁共振氢谱；
图4为实施例10得到的产物的核磁共振碳谱；
图5为实施例14得到的产物的核磁共振氢谱；
图6为实施例14得到的产物的核磁共振碳谱；
图7为实施例16得到的产物的核磁共振氢谱；
图8为实施例16得到的产物的核磁共振碳谱；
图9为实施例17的化学反应式。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。
实施例1-8为反应条件优化实验。
实施例1
向Schlenk瓶中加入式1所示的2，2-二氟烯烃衍生物I-1(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物V-1(35.0mg,50％的产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.81(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,134.9,130.4,130.1,128.0,117.2,52.3,23.7.
实施例2
溶剂用乙腈(2mL)代替四氢呋喃，其余条件同实施例1，得到目标产物V-1的收率为81％。
实施例3
溶剂用甲醇(2mL)代替乙腈，其余条件同实施例1，得到目标产物V-1的收率为35％。
实施例4
向体系中加入Cs2CO3(0.4mmol)作添加剂，其余条件同实施例1，得到目标产物V-1的收率为71％。
实施例5
向体系中加入DBU(0.4mmol)作添加剂，其余条件同实施例1，得到目标产物V-1的收率为46％。
实施例6
将反应温度降为室温，其余条件同实施例1，得到目标产物V-1的收率为33％。
实施例7
将反应温度降为40℃，其余条件同实施例1，得到目标产物V-1的收率为67％。
实施例8
将氨水的用量降低为5当量，其余条件同实施例1，得到目标产物V-1的收率为76％。
由上述实施例1-8可以看出，最佳的反应条件为实施例2的反应条件，即溶剂为乙腈(2mL)，然后将反应器在空气气氛、反应温度为60℃。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的2，2-二氟烯烃衍生物为原料以发展绿色高效的芳基苯乙腈合成方法。
实施例9
向Schlenk瓶中加入式2所示的2，2-二氟烯烃衍生物I-2(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物V-2(67.9mg,88％的产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.55(m,1H),7.50–7.39(m,5H),7.33–7.30(m,3H),3.63(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.8,139.9,130.4,128.93,128.91,128.7,128.22,128.20,127.8,127.7,118.3,22.0.
实施例10
向Schlenk瓶中加入式3所示的2，2-二氟烯烃衍生物I-3(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到浅黄色油状产物V-3(61.5mg,91％的产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),3.70(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.9(C-F,JC-F＝251.6Hz),135.1(C-F,JC-F＝10.2Hz),130.5(C-F,JC-F＝4.1Hz),125.0(C-F,JC-F＝3.7Hz),116.40,116.38(C-F,JC-F＝24.2Hz),116.3(C-F,JC-F＝15.5Hz),17.1(C-F,JC-F＝4.5Hz).
实施例11
向Schlenk瓶中加入式4所示的2，2-二氟烯烃衍生物I-4(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物V-4(41.8mg,67％的产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.37(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,3H),3.76(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ131.1,130.0,127.7,127.5,117.6,23.4.
实施例12
向Schlenk瓶中加入式5所示的2，2-二氟烯烃衍生物I-5(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到白色固体产物V-5(107.0mg,90％的产率)。
m.p.105–106℃(CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),4.61(d,J＝1.9Hz,1H),3.82(s,2H),1.94–1.87(m,1H),1.81–1.74(m,2H),1.66(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),1.56–1.47(m,1H),1.25–1.19(m,2H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),0.83(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,134.8,130.7,130.4,128.1,117.3,87.1,48.7,48.5,41.5,39.9,29.8,27.0,26.0,23.8,20.4,19.6.HRMS(ESI-TOF):m/zcalculatedfor C19H23NO2Na+[M+Na]+:320.1621,found:320.1623.
实施例13
向Schlenk瓶中加入式6所示的2，2-二氟烯烃衍生物I-6(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到白色固体产物V-6(95.3mg,74％的产率)。
m.p.153–154℃(CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.33–7.27(m,3H),7.13(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),5.08(dt,J＝7.6,5.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.78(s,3H),3.33–3.20(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,166.1,135.9,133.83,133.77,129.4,128.8,128.3,128.0,127.4,17.3,53.7,52.6,37.9,23.6.HRMS(ESI-TOF):m/z calculated for C19H18N2O3Na+[M+Na]+:345.1210,found:345.1218.
实施例14
向Schlenk瓶中加入式7所示的2，2-二氟烯烃衍生物II-1(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物VI-1(41.7mg,73％的产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.47(m,5H),6.75(dt,J＝15.8,1.9Hz,1H),6.07(dt,J＝15.8,5.7Hz,1H),3.30(dd,J＝5.7,1.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ135.8,134.7,128.8,128.4,126.6,117.4,116.8,20.9.
实施例15
向Schlenk瓶中加入式8所示的2，2-二氟烯烃衍生物III-1(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到无色油状产物VII-1(100.4mg,81％的产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),3.76(d,J＝1.3Hz,2H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.4,135.1,134.9,130.1,128.8,126.9,125.6,124.5,123.7,118.9,116.9,113.9,111.5,21.6,14.4.
实施例16
向Schlenk瓶中加入式8所示的2，2-二氟烯烃衍生物III-2(0.4mmol)和氨水IV(4.0mmol)溶于乙腈(2mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到黄色油状产物VII-2(80.3mg,70％的产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.3Hz,1H),3.89(d,J＝1.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.5,130.0,123.3,116.3,109.9,18.7.
实施例17克级规模放大实验
向Schlenk瓶中加入图9所示的2，2-二氟烯烃衍生物I-3(9.5mmol)和氨水IV(95.0mmol)溶于乙腈(50mL)溶剂中。在60℃空气气氛下搅拌24h，反应结束后，向反应体系中加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到浅黄色油状产物V-3(1.52g,91％的产率)。
由上述克级规模放大实验的顺利实施可知，该反应易于放大量合成。有望为工业化合成芳基乙腈类衍生物提供技术支撑。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (5)
1.一种芳基乙腈类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将2，2-二氟烯烃衍生物和氨水一起溶于有机溶剂中，在密闭环境中，在加热条件下，经过连续的亲核加成和β-氟消除过程得到相应的芳基乙腈类衍生物；
所述的2，2-二氟烯烃衍生物的结构如式（I），（II）或（III）所示：
；所述的氨水结构如式（IV）所示：/>；所述的芳基乙腈类衍生物的结构如式（V）、（VI）或（VII）所示：/>；在通式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）和（VII）中：
R1为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、苯基或乙酰基；
R2为H、甲基或乙基；
R3为氢、甲基、乙基或苯基；
R4为氢、甲基或者乙基；
R5为取代或者未取代的吲哚、取代或者未取代的噻吩；
所述的吲哚或噻吩上的取代基选自C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤素；
反应温度为40-100 ℃；
所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的任意一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的芳基乙腈类衍生物的制备方法，其特征在于，氨水的用量为1-20当量。
3.根据权利要求1所述的芳基乙腈类衍生物的制备方法，其特征在于，反应的时间为12~48小时。
4.根据权利要求1所述的芳基乙腈类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理操作，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物（V）、（VI）或（VII）。
5.根据权利要求1所述的芳基乙腈类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳基乙腈类衍生物为式（V-2）、（VI-1）、（VII-2）所示化合物中的一种：
。
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