CN109422701A - 一种喹喔啉酮及其衍生物的合成方法 - Google Patents

一种喹喔啉酮及其衍生物的合成方法 Download PDF

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刘运奎
鲍汉扬
徐峥
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明公开了一种喹喔啉酮及其衍生物的合成方法：以式Ⅰ所示的喹喔啉‑2‑甲醛为起始物，溶于有机溶剂中，在氧气氛围下，在格式试剂作用下，于0～40℃反应6～18小时，所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的喹喔啉酮及其衍生物；所述的格式试剂为式Ⅱ所示的格式镁盐溶于四氢呋喃的混合溶液，所述的混合溶液的浓度为1～3mmol/mL；所述的式Ⅰ所示的喹喔啉‑2‑甲醛与所述的格式试剂中的格式镁盐的物质的量之比为1：1.20～2.5。本发明通过喹喔啉‑2‑甲醛通过格式镁盐的亲核进攻/碳碳键断裂过程制得喹喔啉酮及其衍生物，原料简单易得，反应条件较温和，节约能源消耗；此外，还具有产率高，底物普适性强，操作简便等特点。

Description

一种喹喔啉酮及其衍生物的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及一种喹喔啉酮及其衍生物的合成方法。
(二)背景技术
喹喔啉酮是许多具有生物活性化合物的药效团，以其为结构母核合成的衍生物具有多种生物活性，可作为抗肿瘤剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、N-甲基-D- 天(门)冬氨酸受体拮抗剂、抗(真)菌剂、抗凝血剂、降血糖剂等，具有重要的应用价值。研究开发苯并芴酮的相关合成技术具有广阔应用前景。
目前，国内外报道的有关喹喔啉酮的合成方法主要有以下几种方法：1.最普遍被采用，也实用的方法是利用邻苯二胺衍生物与α-酮酸衍生物或α-卤代酸衍生物发生缩合反应，但是这种方法的局限性在于通常只适合合成1-烷基或芳基取代的喹喔啉酮衍生物，当邻苯二胺衍生物上带有取代基时，该方法有多种异构体生成，另一方面合适的α-酮酸衍生物或α-卤代酸衍生物的合成并不简单( 式1.路径a,b)；2.通过邻氯硝基苯与α-氨基羧酸衍生物先发生取代反应，得到 N-取代邻硝基类化合物，再将硝基还原，最后分子内缩合得到喹喔啉酮，这种方法在一定程度上可以避免异构体的生成，但是步骤明显更繁琐，且原料更不易得(式1.路径c)；3.以N-(2-碘苯基)甲磺酰胺类化合物和N-芳基-2-卤代乙酰胺为原料，通过CuI催化，分子内环化，高立体选择性一步合成喹喔啉酮类化合物，该方法的原料同样不易得到(式1.路径d)。
鉴于上述存在的问题，开发一种原料简单易得、反应时间短、操作简单、反应温和的合成路线来合成喹喔啉类化合物是十分有必要的。
(三)发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种制备喹喔啉酮及其衍生物的方法，克服现有技术的缺点，以简单易得的喹喔啉-2-甲醛代替多组分原料、并实现在较温和的条件下进行反应。
一种喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于有机溶剂中，在氧气氛围下，在格式试剂作用下，于0～40℃反应6～18小时，所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的喹喔啉酮及其衍生物；所述的格式试剂为式Ⅱ所示的格式镁盐溶于四氢呋喃的混合溶液，所述的混合溶液的浓度为1～3mmol/mL；所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛与所述的格式试剂中的格式镁盐的物质的量之比为1：1.20～2.5(优选为1:2)；
式I或式Ⅲ中：
R1为H、CH3、Cl或Br；
R2为H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br或CF3；
n1或n2代表取代基的个数，n1为1～4，n2为1～5；
式Ⅱ或式Ⅲ中：
R3为CH3、CH2CH3、X为Br或Cl。
进一步，所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙醚中的一种或两种任意比例的混合。
进一步，所述的有机溶剂的加入量为所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为30ml/mmol。
进一步，优选所述的格式镁盐为甲基溴化镁。
进一步，优选所述的有机溶剂为乙醚。
再进一步，优选所述的反应温度为25℃，反应时间为12h。
再进一步，推荐所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200 目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到式Ⅲ所示的喹喔啉酮及其衍生物。
更进一步，本发明所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于乙醚中，在氧气氛围下，在格式试剂作用下，于25℃反应12小时，反应结束后，向所得反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1 的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到式Ⅲ所示的喹喔啉酮及其衍生物；所述的格式试剂为甲基溴化镁溶于四氢呋喃的混合溶液，所述的混合溶液的浓度为1～3mmol/mL；所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛与所述的格式试剂中的格式镁盐的物质的量之比为1：2；所述的乙醚的加入量为式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为30ml/mmol。
本发明使用的原料喹喔啉-2-甲醛，本领域技术人员可以根据现有文献公开的方法自行制备，例如文献[Jarikote,Dilip V.et al,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2011,19,826-835]等。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明通过喹喔啉-2-甲醛通过格式镁盐的亲核进攻/碳碳键断裂过程制得喹喔啉酮及其衍生物，原料简单易得，反应条件较温和，节约能源消耗；此外，还具有产率高，底物普适性强，操作简便等特点。
(四)具体实施方法
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
本发明使用的原料喹喔啉-2-甲醛的合成方法：
(1)将苯乙酮类化合物(20mmol)与100mL乙醚加入250mL的圆底烧瓶中，冰浴下滴加液溴(22mmol,1.07mL)，滴加完毕后溶液呈现红棕色，撤去冰浴，室温下搅拌1小时，红棕色逐渐褪去，反应结束后用NaS2O3溶液洗去多余的液溴，用乙醚萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏移除溶剂，所得粗产物α-溴代苯丙酮类化合物不需进一步纯化，可直接用于下一步。
(2)将步骤(1)所得α-溴代苯丙酮类化合物(20mmol)，HClO4-SiO4(2.6 g)和100mL乙腈加入250mL的圆底烧瓶中，在磁力搅拌下，将相应的邻苯二胺溶解在20mL乙腈中，滴加到圆底烧瓶中，室温下搅拌，用TLC检测，至反应完全(通常需要2-3天)，过滤，用二氯甲烷洗涤滤渣，向滤液中加入100-200 目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物 2-甲基喹喔啉纯品。
(3)将二氧化硒(18mmol,2g)、80mL的1,4-二氧六环和5mL水加入圆底烧瓶中，加热使二氧化硒溶解，随后加入步骤(2)所得2-甲基喹喔啉，加热至105℃，回流5小时。TLC检测反应，反应结束后用硅藻土助滤，用二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液，加入大量水，用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200 目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为30:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物喹喔啉-2-甲醛纯品。
实施例1
将0.3mmol 3-(4-溴苯基)-喹喔啉-2-甲醛(93.6mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为3.0 mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC 跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率64％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.95(dd,J1＝8.0 Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.63–7.59(m,2H),7.40(t,J＝7,1H),7.35(d,J＝8.5,1H), 3.78(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.6,152.7,134.9,133.4,133.0,131.3, 131.2,130.6,130.5,125.1,123.9,113.6,29.3.
实施例2
将0.3mmol 3-(4-溴苯基)-喹喔啉-2-甲醛(93.6mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入3ml四氢呋喃做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为3.0mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率50％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.95(dd,J1＝8.0 Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.63–7.59(m,2H),7.40(t,J＝7,1H),7.35(d,J＝8.5,1H), 3.78(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.6,152.7,134.9,133.4,133.0,131.3, 131.2,130.6,130.5,125.1,123.9,113.6,29.3.
实施例3
将0.3mmol 3-(4-溴苯基)-喹喔啉-2-甲醛(93.6mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为3. 0mol/L甲基氯化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时 TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率57％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.95(dd,J1＝8.0 Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.63–7.59(m,2H),7.40(t,J＝7,1H),7.35(d,J＝8.5,1H), 3.78(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.6,152.7,134.9,133.4,133.0,131.3, 131.2,130.6,130.5,125.1,123.9,113.6,29.3.
实施例4
将0.3mmol 3-(4-甲氧基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(79.2mg)加入到Schlenk 反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.36mmol的浓度为3.0mol/L乙基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12 小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-20 0目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝20:1作为洗脱剂)。该物质为淡黄色固体，产率48％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.95(dd,J1＝8.5 Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.56–7.53(m,1H),7.37–7.35(m,2H),7.01(d,J＝9.0Hz, 2H),3.89(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ161.5, 154.3,153.2,133.5,132.1,131.4,130.4,129.7,128.8,123.5,123.5,113.3,55.4,37.5, 12.4.
实施例5
将0.3mmol 3-(4-甲氧基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(79.2mg)加入到Schlenk 反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.45mmol的浓度为3.0mol/L乙基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12 小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-20 0目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率52％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.95(dd,J1＝8.5 Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.56–7.53(m,1H),7.37–7.35(m,2H),7.01(d,J＝9.0Hz, 2H),3.89(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ161.5, 154.3,153.2,133.5,132.1,131.4,130.4,129.7,128.8,123.5,123.5,113.3,55.4,37.5, 12.4.
实施例6
将0.3mmol 3-(4-甲氧基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(79.2mg)加入到Schlenk 反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.75mmol的浓度为3.0mol/L乙基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12 小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-20 0目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率25％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.95(dd,J1＝8.5 Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.56–7.53(m,1H),7.37–7.35(m,2H),7.01(d,J＝9.0Hz, 2H),3.89(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ161.5, 154.3,153.2,133.5,132.1,131.4,130.4,129.7,128.8,123.5,123.5,113.3,55.4,37.5, 12.4.
实施例7
将0.3mmol 3-(4-乙基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(78.6mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为3. 0mol/L乙基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于0℃下磁力搅拌12小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时 TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率30％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.97(dd,J1＝8.0 Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.38–7.35(m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz, 1H),4.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H),1.29 (t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.3,154.1,146.9,133.6,133.5, 132.3,130.6,130.0,129.7,127.6,123.5,113.4,37.6,28.9,15.5,12.4.
实施例8
将0.3mmol 3-(4-乙基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(78.6mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为3. 0mol/L乙基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于15℃下磁力搅拌12小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率48％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.97(dd,J1＝8.0 Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.38–7.35(m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz, 1H),4.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H),1.29 (t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.3,154.1,146.9,133.6,133.5, 132.3,130.6,130.0,129.7,127.6,123.5,113.4,37.6,28.9,15.5,12.4.
实施例9
将0.3mmol 3-(4-乙基基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(78.6mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为 3.0mol/L乙基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于40℃下磁力搅拌12小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率18％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.97(dd,J1＝8.0 Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.38–7.35(m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz, 1H),4.41(q,J＝7.5Hz,2H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H),1.29 (t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.3,154.1,146.9,133.6,133.5, 132.3,130.6,130.0,129.7,127.6,123.5,113.4,37.6,28.9,15.5,12.4.
实施例10
将0.3mmol 3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(70.2mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为3.0mol/ L苄基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌6小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1 的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率39％。
表征数据1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41–8.39(m,2H),7.99(dd,J1＝8.0Hz, J2＝1.5Hz,1H),7.53–7.52(m,3H),7.48–7.45(m,1H),7.37–7.29(m,7H),5.60 (s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.8,154.2,136.0,135.4,133.3,132.7, 130.6,130.4,130.3,129.6,128.9,128.1,127.7,127.0,123.8,114.3,46.1.
实施例11
将0.3mmol 3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(70.2mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为3.0mol/ L苄基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌18小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20: 1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率54％。
表征数据1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.41–8.39(m,2H),7.99(dd,J1＝8.0Hz, J2＝1.5Hz,1H),7.53–7.52(m,3H),7.48–7.45(m,1H),7.37–7.29(m,7H),5.60 (s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.8,154.2,136.0,135.4,133.3,132.7, 130.6,130.4,130.3,129.6,128.9,128.1,127.7,127.0,123.8,114.3,46.1.
实施例12
将0.3mmol 3-苯基-喹喔啉-2-甲醛(70.2mg)加入到Schlenk反应管中，充换 O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol的浓度为1.0mol/L烯丙基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1 的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为白色固体，产率37％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36–8.34(m,2H),7.98(dd,J1＝8.0Hz, J2＝1.5Hz,1H),7.57–7.54(m,1H),7.51–7.50(m,3H),7.40–7.36(m,1H),7.33 (dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),6.04–5.97(m,1H),5.33–5.23(m,2H),5.01– 4.99(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.3,154.1,136.0,133.3,132.6, 130.7,130.6,130.2,130.4,129.6,128.1,123.7,118.2,114.0,44.7.
实施例13
将0.3mmol 6,7-二甲基-3-(4-甲基苯基)-喹喔啉-2-甲醛(82.8mg)加入到Schlenk反应管中，充换O2三次，加入9ml乙醚做溶剂，用注射器加入0.6mmol 的浓度为3.0mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃的溶液。接着，于室温下磁力搅拌12 小时，加饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200 目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到产物纯品。该物质为淡黄色固体，产率53％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(s,1H),7.29 (d,J＝8.0Hz,2H),7.10(s,1H),3.75(s,3H),2.44(s,3H),2.43(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ154.9,152.9,140.2,140.0,133.7,132.6,131.7, 131.4,130.4,129.4,128.8,114.1,29.2,21.5,20.6,19.2。

Claims (10)

1.一种喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于有机溶剂中，在氧气氛围下，在格式试剂作用下，于0～40℃反应6～18小时，所得反应液经后处理得到式Ⅲ所示的喹喔啉酮及其衍生物；所述的格式试剂为式Ⅱ所示的格式镁盐溶于四氢呋喃的混合溶液，所述的混合溶液的浓度为1～3mmol/mL；所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛与所述的格式试剂中的格式镁盐的物质的量之比为1：1.20～2.5；
式I或式Ⅲ中：
R1为H、CH3、Cl或Br；
R2为H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br或CF3；
n1或n2代表取代基的个数，n1为1～4，n2为1～5；
式Ⅱ或式Ⅲ中：
R3为CH3、CH2CH3、X为Br或Cl。
2.如权利要求1所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙醚中的一种或两种任意比例的混合。
3.如权利要求1所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂的加入量为所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为30ml/mmol。
4.如权利要求1所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的格式镁盐为甲基溴化镁。
5.如权利要求1所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛与所述的格式试剂中的格式镁盐的物质的量之比为1:2。
6.如权利要求2所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醚。
7.如权利要求1所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为25℃，反应时间为12h。
8.如权利要求1所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的n1为1或2，n2为1。
9.如权利要求1～8之一所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到式Ⅲ所示的喹喔啉酮及其衍生物。
10.如权利要求1所述的喹喔啉酮及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的方法具体按如下步骤进行：
以式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛为起始物，溶于乙醚中，在氧气氛围下，在格式试剂作用下，于25℃反应12小时，反应结束后，向所得反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后用二氯甲烷萃取，合并有机层并加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液同时TLC跟踪洗脱进程，将得到的含有目标产物的洗脱液蒸除溶剂得到式Ⅲ所示的喹喔啉酮及其衍生物；所述的格式试剂为甲基溴化镁溶于四氢呋喃的混合溶液，所述的混合溶液的浓度为1～3mmol/mL；所述的式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛与所述的格式试剂中的格式镁盐的物质的量之比为1：2；所述的乙醚的加入量为式Ⅰ所示的喹喔啉-2-甲醛的物质的量计为30ml/mmol。
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